Temozolomide Actavis

Temozolomide Actavis - dawkowanie

Produkt leczniczy Temozolomide Actavis powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Można zastosować leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym

Produkt leczniczy Temozolomide Actavis podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (faza leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (faza monoterapii).

Faza leczenia skojarzonego

Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale raz w tygodniu należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki lub zaprzestanie podawania w oparciu o kryteria toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej. Leczenie temozolomidem można

kontynuować przez 42 dni (do 49 dni) fazy leczenia skojarzonego, jeśli spełnione są wszystkie wymienione warunki:

- całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi > =1,5 x 10⁹/l

- liczba płytek krwi wynosi > =100 x 10⁹/l

- toksyczność pozahematologiczna zgodnie z CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) < = Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badanie krwi (morfologia). W fazie leczenia skojarzonego czasowe przerwanie lub całkowite zaprzestanie podawania temozolomidu powinno być dokonywane zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1.

^a Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > =1,5 x 10⁹/l; liczba płytek krwi > =100 x 10⁹/l; toksyczność pozahematologiczna zgodnie z CTC < = Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Faza monoterapii

Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego temozolomidem z radioterapią, rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, podczas której podaje się do 6 cykli TMZ. W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m² pc., jeśli toksyczność pozahematologiczna zgodnie z CTC w czasie 1. cyklu była < = Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > =1,5 x 10⁹/l i liczba płytek krwi > =100 x 10⁹/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy jej zwiększać w kolejnych cyklach. Dawka, raz zwiększona do 200 mg/m² pc. na dobę, jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. Podczas monoterapii zmniej szanie dawki lub zaprzestanie podawania produktu należy prowadzić zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

Podczas leczenia należy wykonać pełne badanie krwi (morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę temozolomidu należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

^a poziomy dawki temozolomidu są wymienione w Tabeli 2. ^b należy zaprzestać podawania temozolomidu jeśli:

• poziom dawki -1 (100 mg/m² pc.) nadal powoduje nieakceptowalną toksyczność

• po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności

i wymiotów).

Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom, którzy nie byli wcześniej poddawani chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m² pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (łącznie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii dawka początkowa wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m² pc. raz na dobę przez 5 dni, o ile nie wystąpi toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

U dzieci w wieku 3 lat lub starszych, temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. Doświadczenie ze stosowania leku u tych dzieci jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego jest porównywalna. Brak danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu, konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania jest mało prawdopodobna. Jednakże, należy zachować ostrożność podczas stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże, u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Temozolomide Actavis w postaci kapsułek twardych należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody, nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.

Jeśli po podaniu wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki produktu tego samego dnia.

Temozolomide Actavis - środki ostrożności

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego, 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. pneumocystis pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu uzyskania limfopenii < = stopniowi 1.

Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących temozolomid, w szczególności pacjentów leczonych steroidami, w kierunku rozwoju PCP, niezależnie od stosowanego schematu leczenia. Zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem u pacjentów przyjmujących temozolomid, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych temozolomidem zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby, zakończonej zgonem (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczne uszkodzenie wątroby wywołane temozolomidem może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po podaniu temozolomidu.

Pacjenci z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym

Profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne jest zalecane przed podaniem pierwszej dawki temozolomidu w fazie leczenia skojarzonego i jest bardzo wskazane w fazie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których podczas poprzednich cykli leczenia występowały ciężkie wymioty (Stopień 3. lub 4.) mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

U pacjentów leczonych temozolomidem może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym długotrwała pancytopenia, która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasami ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje jednoczesne podawanie produktów leczniczych wiązanych z występowaniem niedokrwistości aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz sulfametoksazolu/ trimetoprymu. Przed podaniem leku, wartości poniższych parametrów laboratoryjnych muszą spełniać następujące kryteria: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > =1,5 x 10⁹/l i liczba płytek krwi > =100 x 10⁹/l. Należy wykonać pełną morfologię krwi w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, a następnie oznaczać ją co tydzień, do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi > 1,5 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi > 100 x 10⁹/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do < 1,0 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi będzie < 50 x 10⁹/l, w następnym cyklu dawki należy zmniejszyć

o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m² pc', 150 mg/m² pc.,

i 200 mg/m² pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m² pc.

Dzieci i młodzież

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania u dzieci starszych i młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku (> 70 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania temozolomidu u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, aby nie starali się o dziecko podczas leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz że powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną

nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie

powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Temozolomide Actavis - przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1 250 mg/m² pc. (całkowita dawka w cyklu podana w czasie 5 dni). Toksyczność hematologiczna ograniczała wielkość dawki i obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę wynoszącą 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, przyjęta w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę przez dłużej niż 5 dni (do 64 dni). U tych pacjentów obserwowano mielosupresję z zakażeniami lub bez zakażeń, w niektórych przypadkach była ona ciężka i długotrwała i prowadziła do zgonu. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie wspomagające.

przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W czasie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 pacjentom spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią i 62 pacjentom spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. Hazard Ratio - HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (przedział ufności 95% dla HR=1,33 -1,91) z log-rank p < 0,0001 na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem. Oszacowano, że prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% vs 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem. Skojarzenie radioterapii z podawaniem temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym powoduje statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii (Rys. 1).

(Rysunek dostepny w oryginalnym CHPL'u)

Rys. 1. Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia (dla populacji intent-to-treat)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której to podgrupie ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie obserwowano nieakceptowalnego zagrożenia w tej grupie pacjentów.

Wznowa lub progresja glejaka złośliwego

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego [KPS] > 70), z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których temozolomid podawano doustnie. Jedno z tych badań było badaniem nieporównawczym z udziałem 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię). W drugim randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniu w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem) porównywano skuteczność temozolomidu i prokarbazyny. W obu badaniach podstawowym kryterium (pierwszorzędowym punktem końcowym) był wolny od progresji czas przeżycia (ang. Progression-free survival - PFS), który określono na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6. miesiącach wynosił 19%, mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia 5,4 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%.

W badaniu randomizowanym z aktywną kontrolą po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla

temozolomidu niż prokarbazyny (odpowiednio 21% i 8%, chi-kwadrat p=0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (log-rank p=0,0063). Mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 7,34 i 5,66 miesiąca dla temozolomidu i prokarbazyny (log-rank p=0,33). Po 6. miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi-kwadrat p=0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystny efekt, gdy KPS wynosił > =80.

Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log-rank p=< 0,01 do 0,03).

Wznowa gwiaździaka anaplastycznego

W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu fazy II, oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, przeżycie wolne od progresji po 6. miesiącach obserwowano u 46% pacjentów. Mediana PFS (wolnego od progresji czasu przeżycia) wynosiła 5,4 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie oceny ogólnych wyników, stopień odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem), n=162 wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów nastąpiła stabilizacja choroby. Wolny od objawów 6-miesięczny czas przeżycia, dla całej badanej populacji wynosił 44% z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co jest wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od progresji. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji, wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych temozolomid podawano doustnie przez 5 dni, co 28 dni dzieciom (w wieku 3-18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu, lub nawracającym gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości. Tolerancja leczenia temozolomidem była podobna jak u dorosłych.