Caelyx

Caelyx - przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Preparatu Caelyx nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe lub ogólne alfa-interferonem.

Caelyx - działania niepożądane

Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych dotyczących raka piersi lub raka jajnika (50 mg/m ² pc. co 4 tygodnie) był rumień dłoni i podeszew stóp (ang. PalmarPlantar Erythrodysesthesia - PPE). Całkowita ilość przypadków PPE wynosiła 44,0% - 46,1%.

Przypadki te miały głównie łagodny przebieg. W 17% - 19,5% przypadków przebieg był ciężki (stopień III). Ilość przypadków, w których dochodziło do zagrożenia życia (stopień IV) była < 1%.

PPE rzadko powodowało stałe zaprzestanie podawania leku (3,7% - 7,0%). PPE charakteryzuje się bolesnymi wykwitami skórnymi w postaci czerwonych plamek. U pacjentów, u których obserwowano ten objaw, występował on zwykle po dwóch lub trzech cyklach leczenia. Polepszenie stanu występuje zwykle po 1 lub 2 tygodniach, a w pewnych przypadkach może upłynąć do 4 lub więcej tygodni do całkowitego zaniku objawów. W profilaktyce i leczeniu PPE stosuje się pirydoksynę w dawce 50 -150 mg/dobę i kortykosteroidy. Jednakże metod tych nie oceniano w badaniach III fazy. Innym postępowaniem stosowanym w profilaktyce i leczeniu PPE, które może być stosowane przez 4 do 7 dni po podaniu preparatu Caelyx, jest utrzymywanie dłoni i stóp w zimnie przez ich ekspozycję na zimną wodę (okłady, kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego nagrzewania i gorącej wody oraz unikanie ucisku (nie wolno nosić ściśle dopasowanych skarpet, rękawiczek lub obuwia). Wydaje się, że PPE jest związane ze schematem dawkowania i może być ograniczone dzięki wydłużeniu przerwy między dawkami o 1-2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Należy jednakże pamiętać, że reakcja ta u niektórych pacjentów może być ciężka i ograniczająca aktywność oraz może wymagać przerwania leczenia. Zapalenie jamy ustnej lub zapalenie błony śluzowej i nudności były również często obserwowane u pacjentów z rakiem piersi lub jajnika, podczas gdy u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (20 mg/m ² pc. co 2 tygodnie) zaburzenia czynności szpiku (głównie leukopenia) były najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (patrz mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS). Wykazano, że rumień dłoni i podeszew stóp (PPE) wystąpił u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych preparatem Caelyx w skojarzeniu z bortezomibem. Trzeci stopień toksyczności stwierdzono u 5% pacjentów. Nie stwierdzono wystąpienia stopnia 4. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (związanych z leczeniem) w czasie leczenia skojarzonego preparatem Caelyx z bortezomibem należały nudności (40%), biegunka (35%), neutropenia (33%), małopłytkowość (29%), wymioty (28%), zmęczenie (27%) oraz zaparcia (22%).

Pacjentki z rakiem piersi: W badaniu klinicznym III fazy (I97-328) 509 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów, leczono preparatem Caelyx (n=254) w dawce 50 mg/m ² pc. co 4 tygodnie lub doksorubicyną (n=255) w dawce 60 mg/m ² pc. co 3 tygodnie. Następujące często występujące działania niepożądane obserwowano w większej ilości po podaniu doksorubinyny niż preparatu Caelyx: nudności (53% wobec 37%; stopień III/IV 5% wobec mniej niż 3%), wymioty (31% wobec 19%; stopień III/IV 4 wobec mniej niż 1%), jakikolwiek typ łysienia (66% wobec 20%), nasilone łysienie (54% wobec 7%) i neutropenia (10% wobec 4%; stopieńIII/IV 8% wobec 2%).

Zapalenie błony śluzowej (23% wobec 13%; stopień III/IV 4% wobec 2%) i zapalenie jamy ustnej (22% wobec 15%; stopień III/IV 5% wobec 2%) występowały częściej po podaniu preparatu Caelyx niż po doksorubicynie. Średni okres trwania najczęściej występującego działania niepożądanego w stopniu ciężkim (stopień III/IV) wynosił dla obu grup 30 dni lub mniej. W tabeli 5. przedstawiono pełną listę działań niepożądanych obserwowanych u pacjentek leczonych preparatem Caelyx.

Częstość występowania zagrażających życiu działań hematologicznych (stopień IV) była < 1,0%, a posocznicę stwierdzono u 1% pacjentek. Podawanie czynnika wzrostu lub przetaczanie krwi było konieczne odpowiednio u 5,1% i 5,5% pacjentek (patrz punkt 4.2).

Częstość klinicznie istotnych odchyleń parametrów laboratoryjnych (stopień III lub IV) w tej grupie była mała i dotyczyła podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej, oraz aktywności AspAT i AlAT u odpowiednio 2,4%, 1,6% i < 1% pacjentek. Nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy.

*   rumień dłoni i podeszew stóp (zespół działań niepożądanych dotyczących rąk i stóp)

Pacjentki z rakiem jajnika: W badaniach klinicznych preparatem Caelyx w dawce 50 mg/m ² pc.

leczono 512 pacjentek z rakiem jajnika (podgrupa wśród 876 pacjentów z guzami litymi). W tabeli 6. przedstawiono listę działań niepożądanych obserwowanych u pacjentek leczonych preparatem Caelyx.

*   rumień dłoni i podeszew stóp (zespół działań niepożądanych dotyczących rąk i stóp)

Zaburzenie czynności szpiku występowało zazwyczaj w stopniu niewielkim lub średnim i reagującym na leczenie. Posocznicę związaną z leukopenią obserwowano rzadko (< 1%). Zastosowanie czynnika wzrostu było konieczne rzadko (< 5%), natomiast przetoczenie krwi było konieczne u około 15% pacjentek (patrz punkt 4.2).

W podgrupie 410 pacjentek z rakiem jajnika klinicznie znaczące odchylenia parametrów laboratoryjnych odnotowane w badaniach klinicznych preparatu Caelyx dotyczyły stężenia całkowitej bilirubiny (zwykle u pacjentek z przerzutami do wątroby) (5%) i stężenia kreatyniny w surowicy (5%). Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano rzadziej (< 1%).

Pacjenci z guzami litymi: w większej grupie 929 pacjentów z guzami litymi (włączając podgrupę z rakiem piersi i rakiem jajnika), otrzymujących głównie dawkę 50 mg/m ² pc. co 4 tygodnie, profil bezpieczeństwa i częstość występowania działań niepożądanych są porównywalne do obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi i rakiem jajnika leczonych w badaniach podstawowych.

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim: W badaniu klinicznym III fazy, spośród 646 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden rzut leczenia, 318 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone składające się z preparatu Caelyx w dawce 30 mg/m ² w postaci 1- godzinnego wlewu podanego w 4. dniu cyklu po podaniu bortezomibu stosowanego w dawce 1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8. oraz 11. co 3 tygodnie, lub bortezomib stosowany w monoterapii. W tabeli 7. wyszczególniono działania niepożądane, które wystąpiły u ≥5% pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone preparatem Caelyx z bortezomibem.

Neutropenia, małopłytkowość oraz niedokrwistość należały do najczęściej występujących przypadków toksyczności hematologicznej stwierdzanych w czasie leczenia preparatem Caelyx w skojarzeniu z bortezomibem jak również w czasie monoterapii bortezomibem. Częstość występowania neutropenii 3. i 4. stopnia była większa w grupie pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną niż w grupie otrzymującej monoterapię (odpowiednio, 28% oraz 14%). Częstość występowania małopłytkowości 3. i 4. stopnia była większa w grupie pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną niż w grupie otrzymującej monoterapię (odpowiednio, 22% oraz 14%). Częstość występowania niedokrwistości była podobna w obydwu grupach (odpowiednio, 7% oraz 5%).

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obserwowano częściej w grupie pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone (16%) niż w przypadku monoterapii bortezomibem (3%), większość przypadków stwierdzono w stopniu ≤ 2. Stopień 3. stwierdzono u 2% w grupie pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone. Nie stwierdzono wystąpienia stopnia 4. zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.

Występowanie nudności i wymiotów obserwowano częściej w grupie pacjentów, otrzymujących leczenie skojarzone (odpowiednio 40% i 28%) niż monoterapię (odpowiednio 32% i 15%), a większość zaburzeń miała 1. lub 2. stopień nasilenia objawów.

Przerwanie leczenia jednym lub dwoma preparatami z powodu działań niepożądanych było konieczne u 38% pacjentów. Do częstych działań niepożądanych, które prowadziły do zaprzestania leczenia bortezomibem i preparatem Caelyx należały PPE, neuralgia, neuropatia obwodowa, czuciowa neuropatia obwodowa, małopłytkowość, obniżenie frakcji wyrzutowej mięśnia sercowego oraz zmęczenie.

* Rumień dłoni i podeszew stóp (Zespół ręka-stopa).

** Stopień 3. / 4. ciężkości objawów niepożądanych jest opisany na podstawie objawów niepożądanych wszystkich stopni z całkowitą częstością występowania ≥ 5% (patrz objawy niepożądane wyszczególnione w pierwszej kolumnie)

Pacjenci z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Badania kliniczne z udziałem pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, leczonych dawką 20 mg/m ² preparatu Caelyx wskazują, że zaburzenie czynności szpiku było najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem preparatem Caelyx, występującym bardzo często (w przybliżeniu u połowy pacjentów).

Leukopenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym po podaniu preparatu Caelyx w tej populacji; obserwowano też neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Działania te mogą wystąpić we wczesnym etapie leczenia. Toksyczne działania hematologiczne mogą wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie preparatem Caelyx, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC) jest < 1000/mm ³ i(lub) liczba płytek jest < 50 000/mm ³ . Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest < 1000/mm ³ , w kolejnych cyklach można podawać G-CSF (lub GM-CSF). U pacjentek z

rakiem jajnika toksyczne objawy hematologiczne są mniej ciężkie niż w grupie pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz powyżej, akapit dotyczący pacjentek z rakiem jajnika).

W badaniach klinicznych preparatu Caelyx działania niepożądane ze strony układu oddechowego występowały często. Mogą być one związane z oportunistycznymi zakażeniami w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych preparatem Caelyx i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii , zakażenia Mycobacterium avium .

U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS obserwowano następujące działania niepożądane. Częstości występowania określono wg. CIOMS III (Bardzo często (> 1/10); Często (> 1/100, < 1/10); Niezbyt często (> 1/1,000, < 1/100)).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Często: kandydoza jamy ustnej

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Bardzo często: neutropenia, niedokrwistość, leukopenia

Często: małopłytkowość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często : anoreksja

Zaburzenia psychiczne:

Niezbyt często : splątanie

Zaburzenia układu nerwowego: Często : zawroty głowy

Niezbyt często: zaburzenia czucia

Zaburzenia oka:

Często: zapalenie siatkówki

Zaburzenia naczyniowe:

Często: rozszerzenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często : nudności

Często: biegunka, zapalenie żołądka, wymioty, owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie języka, zaparcie, nudności i wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: łysienie, wysypka

Niezbyt często: rumień dłoni i podeszew stóp (PPE)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Często: osłabienie, gorączka, ostre reakcje związane z wlewem

Badania diagnostyczne:

Często: zmniejszenie masy ciała

Innymi mniej często (< 5%) obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje nadwrażliwości obejmujące reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu do lecznictwa rzadko obserwowano występowanie wysypki pęcherzowej w tej populacji.

Klinicznie istotne odchylenia parametrów laboratoryjnych występowały często (≥5%). Były nimi zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności AspAT i stężenia bilirubiny.

Uważa się, że są one spowodowane chorobą podstawową, a nie leczeniem preparatem Caelyx. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby płytek występowało mniej często (< 5%). Posocznicę wynikającą z leukopenii obserwowano rzadko (< 1%). Niektóre z tych odchyleń mogą być związane z istniejącym zakażeniem HIV, a nie preparatem Caelyx.

Wszystkie grupy pacjentów: U 100 spośród 929 pacjentów (10,8%) z guzami litymi opisano zgodnie z systemem Costart reakcje związane z wlewem w czasie leczenia preparatem Caelyx: reakcje nadwrażliwości, reakcje rzekomoanafilaktyczne, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pokrzywkę, ból pleców, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączkę, nadciśnienie, częstoskurcz, niestrawność, nudności, zawroty głowy, zaburzenia oddychania, zapalenie gardła, wysypkę, świąd, potliwość, reakcje w miejscu wstrzyknięcia i interakcje z innymi lekami. Zaprzestanie leczenia było konieczne rzadko, u 2% pacjentów. Podobną ilość przypadków reakcji związanych z wlewem (12,4%) i przypadków zaprzestania leczenia (1,5%) obserwowano u pacjentek z rakiem piersi. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących preparat Caelyx w leczeniu skojarzonym z bortezomibem, częstość występowania reakcji w miejscu podania infuzji wynosiła 3%. U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS reakcje związane z wlewem charakteryzowały się uderzeniami krwi do głowy, skróconym oddechem, obrzękiem twarzy, bólem głowy, dreszczami, bólem pleców, uciskiem w klatce piersiowej i gardle, i(lub) niedociśnieniem. Spodziewana częstość ich występowania może wynosić od 5% do 10%. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano drgawki. U wszystkich pacjentów reakcje związane z wlewem występowały głównie podczas pierwszego wlewu. Chwilowe wstrzymanie wlewu zwykle likwiduje te objawy bez konieczności dalszego ich leczenia. U prawie wszystkich pacjentów leczenie preparatem Caelyx może być wznowione po ustąpieniu objawów bez ich nawrotów. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia preparatem Caelyx (patrz punkt 4.2).

U pacjentów leczonych preparatem Caelyx zgłaszano występowanie zaburzeń czynności szpiku prowadzących do niedokrwistości, małopłytkowości, leukopenii i rzadko gorączki w przebiegu neutropenii.

Zapalenie jamy ustnej obserwowano u pacjentów otrzymujących ciągły wlew konwencjonalnej postaci chlorowodorku doksorubicyny. Także podczas leczenia preparatem Caelyx występowało ono często. Nie przeszkadzało to w ukończeniu leczenia i zwykle nie wymagało dostosowania dawkowania, o ile zapalenie jamy ustnej nie utrudniało przyjmowania posiłków. W takim przypadku przerwa między dawkami może być wydłużona o 1 - 2 tygodnie, lub możliwe jest zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki > 450 mg/m ² pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS otrzymujących skumulowane dawki preparatu Caelyx większe niż 460 mg/m ² pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka preparatu Caelyx u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m ² pc. co 2 - 3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (> 400 mg/m ² pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia preparatem Caelyx przez 40 do 60 tygodni.

Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin od 509 mg/m ² pc. do 1680 mg/m ² pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.

W podstawowym badaniu III fazy wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych preparatem Caelyx w dawce 50 mg/m ² pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m ² pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i(lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących preparat Caelyx, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF.

U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m ² pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do

1532 mg/m ² pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród 418 pacjentów otrzymujących preparat Caelyx w dawce 50 mg/m ² pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą arteriografii metodą wielobramkową (MUGA scan), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny > 400 mg/m ² pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%) obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20%. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m ² pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.

Pomimo że miejscowe zmiany martwicze powstałe w wyniku wynaczynienia obserwowano bardzo rzadko, preparat Caelyx jest uważany za środek drażniący. Badania na zwierzętach wskazują, że podanie chlorowodorku doksorubicyny w formie liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń wynikających z wynaczynienia. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów wynaczynienia (np. piekący ból, rumień) należy natychmiast przerwać wlew i podać resztę leku do innej żyły. W celu złagodzenia reakcji miejscowych pomocny może być okład z lodu położony w miejscu wynaczynienia na około 30 minut. Preparatu Caelyx nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną.

Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało rzadko w czasie leczenia preparatem Caelyx.

Po wprowadzeniu do lecznictwa bardzo rzadko obserwowano ciężkie choroby skóry w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Caelyx rzadko obserwowano przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej żył, w tym, zakrzepowego zapalenia żył, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Jednak ponieważ pacjenci chorzy na raka są bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, nie można określić związku przyczynowego.