Caelyx - dawkowanie
Preparat Caelyx należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty
onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków
cytotoksycznych.
Preparat Caelyx wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne.
Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami
farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny.
Rak piersi lub rak jajnika:
Preparat Caelyx podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m
2 pc. co 4 tygodnie do czasu progresji choroby, tak
długo jak pacjent toleruje leczenie.
Szpiczak mnogi: Preparat Caelyx podawany jest
dożylnie w dawce 30 mg/m 2 w 4. dniu 3tygodniowego cyklu
leczenia bortezomibem w postaci 1.-godzinnego wlewu podanego
niezwłocznie po wlewie bortezomibu. Schemat leczenia bortezomibem
obejmuje podanie dawki 1,3 mg/m² w 1., 4., 8. oraz 11. dniu w
3-tygodniowych cyklach leczenia. Leczenie powinno być kontynuowane
dopóki utrzymuje się odpowiedź na leczenie, tak długo jak pacjent
toleruje leczenie. Dzień leczenia skojarzonego (4. dzień cyklu)
może być odroczony do 48 godzin, jeżeli wystąpią powody medyczne.
Jednak przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami bortezomibu nie może być
mniejsza niż 72 godziny.
Dawki < 90 mg: preparat Caelyx rozcieńczyć w 250 ml 5% (50
mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.
Dawki ≥90 mg: preparat Caelyx rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml)
roztworu glukozy do wlewów.
W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew,
pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1
mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy
preparatu Caelyx mogą być podawane w ciągu 60 minut.
U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy
następująco zmodyfikować sposób jego podawania: w ciągu pierwszych
15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli
wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można
zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal
tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby
całkowity czas wlewu wynosił 90 minut.
Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS:
Preparat Caelyx podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m
2 pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych
niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia
toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się
prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w
miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź na terapeutyczną.
Dawkę preparatu Caelyx rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml)
roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30
minut.
Wszystkie grupy pacjentów:
Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub
podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie
należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację
(leki przeciwhistaminowe i(lub) krótko działające kortykosteroidy)
i ponowić wlew z mniejszą szybkością.
Nie wolno podawać preparatu Caelyx w postaci bolusu lub nie
rozcieńczonego roztworu. Zaleca się, aby zestaw do wlewu preparatu
Caelyx był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym
wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego
rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i
wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać
wbudowanych filtrów infuzyjnych. Preparatu Caelyx nie wolno podawać
drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6).
W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak rumień dłoni
i podeszew stóp (ang. palmarplantar erythrodysesthesia - PPE),
zapalenie jamy ustnej lub toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy,
dawka może być zmniejszona lub podana później. Wytyczne dotyczące
modyfikacji dawkowania preparatu Caelyx w związku z działaniami
niepożądanymi podano w tabelach poniżej. Stopnie toksyczności
przedstawione w tabelach oparte zostały na kryteriach toksyczności
Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria, NCI-CTC).
Tabele dotyczące PPE (Tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (Tabela
2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w
badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika
(modyfikacja zalecanego 4-tygodniowego cyklu leczenia). Jeśli
wymienione objawy toksyczności wystąpią u pacjentów z mięsakiem
Kaposiego w przebiegu AIDS, zalecany 2-3-tygodniowy cykl leczenia
może być zmodyfikowany w podobny sposób.
Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy
(Tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany
tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i
raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem
Kaposiego w przebiegu AIDS jest podany w punkcie 4.8.
Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania preparatu
Caelyx
Tabela 1. RUMIEŃ DŁONI I PODESZEW STÓP (PPE)
|
|
Tydzień po poprzedniej dawce preparatu Caelyx
|
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie
|
Tydzień 4.
|
Tydzień 5.
|
Tydzień 6.
|
Stopień 1.
(łagodny rumień, obrzęk lub łuszczenie się nie
ograniczające codziennej aktywności)
|
Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła
poprzednio toksyczność
skórna stopnia III lub IV;
jeśli wystąpiła - należy
odczekać dodatkowy
tydzień
|
Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiła
poprzednio toksyczność
skórna stopnia III lub IV;
jeśli wystąpiła - należy
odczekać dodatkowy
tydzień
|
Zmniejszyć dawkę o
25%; powrócić do
4 - tygodniowej przerwy
|
Stopień 2.
(rumień, łuszczenie się lub obrzęk utrudniający, lecz nie
uniemożliwiający
normalnej aktywności
fizycznej; małe pęcherze
lub owrzodzenia o średnicy mniejszej niż 2 cm)
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Zmniejszyć dawkę o
25%; powrócić do
4 - tygodniowej przerwy
|
Stopień 3.
(tworzenie się pęcherzy, owrzodzeń lub obrzęków
utrudniających chodzenie lub normalną codzienną
aktywność; niemożliwe noszenie normalnej odzieży)
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Zaprzestać podawania leku
|
Stopień 4.
(rozległe lub miejscowe procesy powodujące
powikłania związane z zakażeniami lub
wymagające pozostania w łóżku bądź hospitalizacji)
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Zaprzestać podawania leku
|
Tabela 2. ZAPALENIE JAMY USTNEJ
|
|
Tydzień po poprzedniej dawce preparatu Caelyx
|
Stopień toksyczności w aktualnej ocenie
|
4.
|
5.
|
6.
|
Stopień 1.
(bezbolesne owrzodzenie, rumień lub niewielka bolesność)
|
Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło
poprzednio zapalenie jamy ustnej
stopnia III lub IV; jeśli wystąpiło - należy
odczekać dodatkowy
tydzień
|
Taka sama dawka, jeśli u pacjenta nie wystąpiło
poprzednio zapalenie jamy ustnej
stopnia III lub IV; jeśli wystąpiło - należy
odczekać dodatkowy
tydzień
|
Zmniejszyć dawkę o
25%; powrócić do 4 - tygodniowej przerwy lub
na
podstawie oceny
lekarza zaprzestać podawania leku
|
Stopień 2.
(bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, ale z możliwością
jedzenia)
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Zmniejszyć dawkę o
25%; powrócić do 4 - tygodniowej przerwy lub
na
podstawie oceny
lekarza zaprzestać podawania leku
|
Stopień 3.
(bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie bez możliwości
jedzenia)
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Zaprzestać podawania leku
|
Stopień 4. (wymaga żywienia parenteralnego lub
dojelitowego)
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Należy odczekać dodatkowy tydzień
|
Zaprzestać podawania leku
|
Tabela 3. TOKSYCZNY WPŁYW NA UKŁAD KRWIOTWÓRCZY (BEZWZGLĘDNA
LICZBA
NEUTROFILI (ang. Absolute Neutrophil Count - ANC) lub PŁYTKI)
– POSTĘPOWANIE DOTYCZĄCE PACJENTEK Z RAKIEM PIERSI LUB RAKIEM
JAJNIKA
|
STOPIEŃ
|
ANC
|
PŁYTKI
|
MODYFIKACJA
|
Stopień 1.
|
1500 - 1900
|
75 000 - 150 000
|
Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki.
|
Stopień 2.
|
1000 - < 1500
|
50 000 - < 75 000
|
Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i płytek ≥75 000; podać
ponownie bez zmniejszenia dawki.
|
Stopień 3.
|
500 - < 1000
|
25 000 - < 50 000
|
Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i płytek ≥75 000; podać
ponownie bez zmniejszenia dawki.
|
Stopień 4.
|
< 500
|
< 25 000
|
Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i płytek ≥75 000;
zmniejszyć dawkę o 25% lub kontynuować leczenie pełną dawką podając
czynnik wzrostu.
|
W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych preparatem
Caelyx w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub
zapalenie błony śluzowej, dawka preparatu Caelyx powinna być
zmodyfikowana zgodnie z opisami w Tabeli 1. lub 2. Tabela 4.
przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu
klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących
Caelyx i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe
informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki
zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego bortezomibu.
Tabela 4. MODYFIKACJA DAWKI PREPARATU CAELYX W TRAKCIE
LECZENIA SKOJARZONEGO Z BORTEZOMIBEM – PACJENCI ZE SZPICZAKIEM
MNOGIM
|
Stan Pacjenta
|
Caelyx
|
Bortezomib
|
Gorączka ≥38 ○ C oraz ANC < 1 000/mm
3
|
Nie podawać należnej dawki preparatu, jeśli objawy wystąpiły
przed 4. dniem cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu,
kolejną dawkę należy zmniejszyć o 25%.
|
Zmniejszyć kolejną dawkę o 25%.
|
W którymkolwiek dniu podania preparatu po 1. dniu każdego cyklu:
liczba płytek < 25 000/mm 3 ; hemoglobina
< 8 g/dl;
ANC < 500/mm 3
|
Nie podawać należnej dawki preparatu, jeśli objawy wystąpiły
przed 4. dniem cyklu leczenia. Jeśli objawy wystąpiły po 4. dniu,
należy zmniejszyć dawkę o 25% w kolejnych cyklach w przypadku, gdy
dawka bortezomibu jest zmniejszona z powodu toksycznego wpływu na
układ krwiotwórczy*.
|
Nie podawać należnej dawki. Jeśli w cyklu leczenia doszło do
odstąpienia od podania 2 lub więcej dawek preparatu, w kolejnych
cyklach zmniejszyć dawkę o 25%.
|
Wystąpienie 3. lub 4. stopnia
toksyczności pozahematologicznej
|
Nie podawać dawki preparatu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu
do stopnia < 2 i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich
kolejnych dawek.
|
Nie podawać dawki preparatu tak długo, aż nastąpi poprawa stanu
do stopnia < 2 i zmniejszyć dawkowanie o 25% dla wszystkich
kolejnych dawek.
|
Ból neuropatyczny lub neuropatia obwodowa
|
Bez modyfikacji dawki.
|
Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego bortezomibu.
|
*w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania
bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu
Leczniczego bortezomibu
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby:
Farmakokinetyka preparatu Caelyx zbadana w nielicznej grupie
pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni
się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem
bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych,
dawkowanie preparatu Caelyx u pacjentów z zaburzoną czynnością
wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie
doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących
piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie
bilirubiny mieści się w granicach 1,2 - 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę
należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest > 3,0
mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent
toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub
aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu
może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli
zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy
zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą
dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej
wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do
pełnej wartości w następnych cyklach. Preparat Caelyx można podawać
pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem
stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do 4-krotnego
przekroczenia górnej granicy wartości prawidłowych. Przed
rozpoczęciem leczenia preparatem Caelyx należy dokonać oceny
czynności wątroby stosując standardowe kliniczne testy
laboratoryjne, takie jak oznaczenie aktywności AlAT i AspAT,
aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek: Ponieważ
doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią
modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących
faramokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu
kreatyniny 30 - 156 ml/min) wskazują, że klirens preparatu Caelyx
nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych
dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.
Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po
splenektomii: Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca
się stosowania preparatu Caelyx u pacjentów po splenektomii.
Dzieci: Doświadczenie dotyczące stosowania u
dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania
preparatu Caelyx u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci w podeszłym wieku: Analiza populacyjna
wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie
(21 - 75 lat) na farmakokinetykę preparatu Caelyx.
Caelyx - środki ostrożności
Kardiotoksyczność: Zaleca się, aby wszyscy
pacjenci otrzymujący preparat Caelyx byli rutynowo poddawani
częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich
jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne
zaburzenia rytmu nie uważa się za bezwzględne wskazanie do
przerwania leczenia preparatem Caelyx. Jednakże obniżenie zespołu
QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.
Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie
najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia
sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.
Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG metodami oceny
i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar
frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej arteriografia
metodą wielobramkową (ang. Multiple Gated Arteriography, MUGA).
Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia
preparatem Caelyx i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena
czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym
dodatkowym podaniem preparatu Caelyx, które przekracza skumulowaną
dawkę 450 mg antracyklin/m 2 pc. w ciągu życia.
Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas
leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności:
zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja
endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe
uszkodzenie serca związane z leczeniem preparatem Caelyx, należy
dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania
leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia
sercowego.
U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia preparat
Caelyx można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści
przewyższają ryzyko dla pacjenta.
Należy zachować ostrożność stosując preparat Caelyx u pacjentów
z niewydolnością serca.
Każdorazowo w przypadku podejrzewania kardiomiopatii, tj. kiedy
frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do
wartości sprzed leczenia i(lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest
mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. < 45%), zaleca
się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy
jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania
leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia
sercowego.
Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może
wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także
wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia.
Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne
antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi
uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami
kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony,
lub np. 5-fluorouracyl. Kardiotoksyczność może wystąpić także po
podaniu skumulowanej dawki antracyklin mniejszej niż 450 mg/m
2 pc. u pacjentów poddanych wcześniej napromienianiu
śródpiersia lub otrzymujących równocześnie cyklofosfamid.
Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu
dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50
mg/m 2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20
mg/m 2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu
AIDS (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności szpiku: Wielu pacjentów
leczonych preparatem Caelyx ma zaburzoną podstawową czynność szpiku
z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV,
liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej metody lecznicze, lub
nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u
pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m 2
pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub
umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń
z neutropenią lub posocznicą. Ponadto, w kontrolowanym badaniu
klinicznym preparatu Caelyx wobec topotekanu, częstość występowania
posocznicy związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek
z rakiem jajnika leczonych preparatem Caelyx niż w grupie
otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzenia czynności
szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących preparat Caelyx z
powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym I rzutu. W
przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika,
zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym
ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w
przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość
zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia preparatem Caelyx
należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być
wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki preparatu
Caelyx.
Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do
nadkażeń i krwawień.
W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem
Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna i winkrystyna
zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia
preparatem Caelyx. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej
większej częstości i podejmować odpowiednie działania.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych
uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z
doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i
mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący
doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.
Ze względu na różnice w profilu farmakokinetycznym i schemacie
dawkowania, preparatu Caelyx nie należy stosować zamiennie z innymi
postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny.
Reakcje związane z wlewem: W kilka minut po
rozpoczęciu wlewu preparatu Caelyx mogą wystąpić poważne i czasami
zagrażające życiu reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne
z objawami takimi jak: skurcz oskrzeli, uderzenia krwi do głowy,
pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie,
tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy,
dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i(lub)
nadciśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z
wlewem, obserwowano także drgawki (patrz punkt 4.8). Czasowe
wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez
konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do
leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy,
adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy
muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości
pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można
wznowić podawanie preparatu Caelyx. Reakcje związane z wlewem
rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu
zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem,
pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1
mg/minutę (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z cukrzycą: Należy pamiętać, że każda
fiolka preparatu Caelyx zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5%
(50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów.
Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki
lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.
Caelyx - przedawkowanie
Ostre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia
toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii
i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z
ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację,
podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz
objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.
Caelyx - przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na
którąkolwiek substancję pomocniczą.
Preparatu Caelyx nie należy stosować w leczeniu pacjentów
z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS, u których może być
skuteczne leczenie miejscowe lub ogólne
alfa-interferonem.
Caelyx - działania niepożądane
Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach
klinicznych dotyczących raka piersi lub raka jajnika (50 mg/m
2 pc. co 4 tygodnie) był rumień dłoni i podeszew stóp
(ang. PalmarPlantar Erythrodysesthesia - PPE). Całkowita ilość
przypadków PPE wynosiła 44,0% - 46,1%.
Przypadki te miały głównie łagodny przebieg. W 17% - 19,5%
przypadków przebieg był ciężki (stopień III). Ilość przypadków, w
których dochodziło do zagrożenia życia (stopień IV) była <
1%.
PPE rzadko powodowało stałe zaprzestanie podawania leku (3,7% -
7,0%). PPE charakteryzuje się bolesnymi wykwitami skórnymi w
postaci czerwonych plamek. U pacjentów, u których obserwowano ten
objaw, występował on zwykle po dwóch lub trzech cyklach leczenia.
Polepszenie stanu występuje zwykle po 1 lub 2 tygodniach, a w
pewnych przypadkach może upłynąć do 4 lub więcej tygodni do
całkowitego zaniku objawów. W profilaktyce i leczeniu PPE stosuje
się pirydoksynę w dawce 50 -150 mg/dobę i kortykosteroidy. Jednakże
metod tych nie oceniano w badaniach III fazy. Innym postępowaniem
stosowanym w profilaktyce i leczeniu PPE, które może być stosowane
przez 4 do 7 dni po podaniu preparatu Caelyx, jest utrzymywanie
dłoni i stóp w zimnie przez ich ekspozycję na zimną wodę (okłady,
kąpiele lub pływanie), unikanie nadmiernego nagrzewania i gorącej
wody oraz unikanie ucisku (nie wolno nosić ściśle dopasowanych
skarpet, rękawiczek lub obuwia). Wydaje się, że PPE jest związane
ze schematem dawkowania i może być ograniczone dzięki wydłużeniu
przerwy między dawkami o 1-2 tygodnie (patrz punkt 4.2). Należy
jednakże pamiętać, że reakcja ta u niektórych pacjentów może być
ciężka i ograniczająca aktywność oraz może wymagać przerwania
leczenia. Zapalenie jamy ustnej lub zapalenie błony śluzowej i
nudności były również często obserwowane u pacjentów z rakiem
piersi lub jajnika, podczas gdy u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w
przebiegu AIDS (20 mg/m 2 pc. co 2 tygodnie) zaburzenia
czynności szpiku (głównie leukopenia) były najczęściej
obserwowanymi działaniami niepożądanymi (patrz mięsak Kaposiego w
przebiegu AIDS). Wykazano, że rumień dłoni i podeszew stóp (PPE)
wystąpił u 16% pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych preparatem
Caelyx w skojarzeniu z bortezomibem. Trzeci stopień toksyczności
stwierdzono u 5% pacjentów. Nie stwierdzono wystąpienia stopnia 4.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (związanych z
leczeniem) w czasie leczenia skojarzonego preparatem Caelyx z
bortezomibem należały nudności (40%), biegunka (35%), neutropenia
(33%), małopłytkowość (29%), wymioty (28%), zmęczenie (27%) oraz
zaparcia (22%).
Pacjentki z rakiem piersi: W badaniu klinicznym
III fazy (I97-328) 509 pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi,
które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów,
leczono preparatem Caelyx (n=254) w dawce 50 mg/m 2 pc.
co 4 tygodnie lub doksorubicyną (n=255) w dawce 60 mg/m
2 pc. co 3 tygodnie. Następujące często występujące
działania niepożądane obserwowano w większej ilości po podaniu
doksorubinyny niż preparatu Caelyx: nudności (53% wobec 37%;
stopień III/IV 5% wobec mniej niż 3%), wymioty (31% wobec 19%;
stopień III/IV 4 wobec mniej niż 1%), jakikolwiek typ łysienia (66%
wobec 20%), nasilone łysienie (54% wobec 7%) i neutropenia (10%
wobec 4%; stopieńIII/IV 8% wobec 2%).
Zapalenie błony śluzowej (23% wobec 13%; stopień III/IV 4% wobec
2%) i zapalenie jamy ustnej (22% wobec 15%; stopień III/IV 5% wobec
2%) występowały częściej po podaniu preparatu Caelyx niż po
doksorubicynie. Średni okres trwania najczęściej występującego
działania niepożądanego w stopniu ciężkim (stopień III/IV) wynosił
dla obu grup 30 dni lub mniej. W tabeli 5. przedstawiono pełną
listę działań niepożądanych obserwowanych u pacjentek leczonych
preparatem Caelyx.
Częstość występowania zagrażających życiu działań
hematologicznych (stopień IV) była < 1,0%, a posocznicę
stwierdzono u 1% pacjentek. Podawanie czynnika wzrostu lub
przetaczanie krwi było konieczne odpowiednio u 5,1% i 5,5%
pacjentek (patrz punkt 4.2).
Częstość klinicznie istotnych odchyleń parametrów
laboratoryjnych (stopień III lub IV) w tej grupie była mała i
dotyczyła podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej, oraz
aktywności AspAT i AlAT u odpowiednio 2,4%, 1,6% i < 1%
pacjentek. Nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia
stężenia kreatyniny w surowicy.
Tabela 5. Związane z leczeniem działania niepożądane
obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących raka piersi (50
mg/m 2 pc. co 4 tygodnie) (pacjentki leczone preparatem
Caelyx), według stopnia ciężkości, w systemie klasyfikacji układów
i narządów oraz zalecanych terminów
MedDRA
Bardzo Często ( ≥ 1/10); Często ( ≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt
często ( ≥ 1/1000, < 1/100)
CIOMS III
Objawy niepożądane wg układów
|
Rak piersi
Wszystkie stopnie n=254
( ≥ 5%
|
Rak piersi
Stopień III/IV n=254
( ≥ 5%
|
Rak piersi n=404
(1-5%
wcześniej nie zgłaszane w badaniach klinicznych
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
| |
Często
Niezbyt często
|
Zapalenie gardła
|
Zapalenie gardła
|
Zapalenie mieszków włosowych, zakażenia grzybicze, opryszczka
warg (pochodzenia nieherpetycznego), zakażenia górnych dróg
oddechowych
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
| |
Często
Niezbyt często
|
Leukopenia, niedokrwistość, neutropenia,
małopłytkowość
|
Leukopenia,
niedokrwistość
Neutropenia
|
Małopłytkowość
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
|
| |
Bardzo często
Często
|
Anoreksja
|
Anoreksja
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
| |
Często
Niezbyt często
|
Zaburzenia czucia
Senność
|
Zaburzenia czucia
|
Neuropatia obwodowa
|
Zaburzenia oka
|
|
| |
Często
|
|
|
Łzawienie, niewyraźne widzenie
|
Zaburzenia serca
|
|
| |
Często
|
|
|
Arytmia komorowa
|
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
|
|
| |
Często
|
|
|
Krwawienie z nosa
|
Zaburzenia żołądka i
jelit
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Nudności, zapalenie jamy ustnej, wymioty
Ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, owrzodzenie jamy
ustnej
|
Ból brzucha, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej
Owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, wymioty
|
Ból w obrębie jamy ustnej
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
PPE*, łysienie, wysypka
Suchość skóry, odbarwienie skóry, zmiany pigmentacji,
rumień, wysypka
|
PPE*
Wysypka
Zmiany pigmentacji, rumień
|
Wykwity pęcherzowe, zapalenie skóry, wysypka rumieniowa, choroby
paznokci, łuskowata skóra
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
|
| |
Często
|
|
|
Kurcze nóg, ból kości, ból kostno-mięśniowy
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
|
| |
Często
|
|
|
Ból piersi
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Osłabienie, zmęczenie, bliżej nieokreślone zapalenie błony
śluzowej
Słabość, gorączka, ból
|
Osłabienie, bliżej nieokreślone zapalenie błony śluzowej
Zmęczenie, słabość, ból
|
Obrzęki, obrzęki nóg
|
* rumień dłoni i podeszew stóp
(zespół działań niepożądanych dotyczących rąk i stóp)
Pacjentki z rakiem jajnika:
W badaniach klinicznych preparatem Caelyx w dawce 50 mg/m
2 pc.
leczono 512 pacjentek z rakiem jajnika
(podgrupa wśród 876 pacjentów z guzami litymi). W tabeli 6.
przedstawiono listę działań niepożądanych obserwowanych u pacjentek
leczonych preparatem Caelyx.
Tabela 6. Związane z leczeniem działania niepożądane
obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących raka jajnika (50
mg/m 2 pc. co 4 tygodnie) (pacjentki leczone preparatem
Caelyx), według stopnia ciężkości, w systemie klasyfikacji układów
i narządów oraz zalecanych terminów
MedDRA
Bardzo często ( ≥ 1/10); Często ( ≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt
często ( ≥ 1/1000, < 1/100)
CIOMS III
|
Objawy niepożądane wg układów
|
Rak jajnika
Wszystkie stopnie n=512
( ≥ 5%)
|
Rak jajnika
Stopień III/IV n=512
( ≥ 5%)
|
Rak jajnika n=512
(1-5%)
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
| |
Często
Niezbyt często
|
Zapalenie gardła
|
Zapalenie gardła
|
Zakażenia, kandydoza jamy ustnej, półpasiec, zakażenia układu
moczowego
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
| |
Bardzo często
Często
|
Leukopenia, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość
|
Neutropenia
Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość
|
Niedokrwistość niedobarwliwa
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
|
| |
Często
|
|
|
Reakcje alergiczne
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Anoreksja
|
Anoreksja
|
Odwodnienie, wyniszczenie
|
Zaburzenia psychiczne
|
|
| |
Często
|
|
|
Niepokój, depresja, bezsenność
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
| |
Często
Niezbyt często
|
Zaburzenia czucia, senność
|
Zaburzenia czucia, senność
|
Ból głowy, zawroty głowy, neuropatia, wzmożone napięcie
|
Zaburzenia oka
|
|
| |
Często
|
|
|
Zapalenie spojówek
|
Zaburzenia serca
|
|
| |
Często
|
|
|
Zaburzenia sercowonaczyniowe
|
Zaburzenia naczyniowe
|
|
| |
Często
|
|
|
Rozszerzenie naczyń
|
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
|
|
| |
Często
|
|
|
Duszność, narastający kaszel
|
Zaburzenia żołądka
i jelit
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Zaparcia, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, wymioty
Ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie jamy ustnej
|
Nudności, zapalenie jamy ustnej, wymioty, biegunka
Zaparcia, niestrawność, owrzodzenie ust
|
Owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie przełyku, nudności i wymioty,
zapalenie żołądka, utrudnienie połykania, suchość jamy ustnej,
wzdęcia, zapalenie dziąseł, zaburzenia smaku
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
|
| |
Bardzo często
Często
|
PPE*, łysienie, wysypka
Suchość skóry, odbarwienie skóry
|
PPE*
Łysienie, wysypka
|
Wysypka
pęcherzykowa, świąd, złuszczające zapalenie
skóry, zmiany skórne, wysypka grudkowoplamkowa, potliwość,
trądzik, owrzodzenie skóry
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
|
| |
Często
|
|
|
Ból pleców, ból mięśni
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
| |
Często
|
|
|
Bolesne oddawanie moczu
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
|
| |
Często
|
|
|
Zapalenie pochwy
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Osłabienie, zaburzenia błony śluzowej
Gorączka, ból
|
Osłabienie, zaburzenia
błony śluzowej, ból
Gorączka
|
Dreszcze, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, obrzęki
obwodowe
|
Badania diagnostyczne
|
|
| |
Często
|
|
|
Zmniejszenie masy ciała
|
* rumień
dłoni i podeszew stóp (zespół działań niepożądanych dotyczących rąk
i stóp)
Zaburzenie czynności szpiku występowało
zazwyczaj w stopniu niewielkim lub średnim i reagującym na
leczenie. Posocznicę związaną z leukopenią obserwowano rzadko (<
1%). Zastosowanie czynnika wzrostu było konieczne rzadko (< 5%),
natomiast przetoczenie krwi było konieczne u około 15% pacjentek
(patrz punkt 4.2).
W podgrupie 410 pacjentek z rakiem jajnika
klinicznie znaczące odchylenia parametrów laboratoryjnych
odnotowane w badaniach klinicznych preparatu Caelyx dotyczyły
stężenia całkowitej bilirubiny (zwykle u pacjentek z przerzutami do
wątroby) (5%) i stężenia kreatyniny w surowicy (5%). Zwiększenie
aktywności AspAT zgłaszano rzadziej (< 1%).
Pacjenci z guzami litymi: w większej
grupie 929 pacjentów z guzami litymi (włączając podgrupę z rakiem
piersi i rakiem jajnika), otrzymujących głównie dawkę 50 mg/m
2 pc. co 4 tygodnie, profil bezpieczeństwa i częstość
występowania działań niepożądanych są porównywalne do obserwowanych
u pacjentów z rakiem piersi i rakiem jajnika leczonych w badaniach
podstawowych.
Pacjenci ze szpiczakiem mnogim: W
badaniu klinicznym III fazy, spośród 646 pacjentów ze szpiczakiem
mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden rzut leczenia,
318 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone składające się z
preparatu Caelyx w dawce 30 mg/m 2 w postaci 1-
godzinnego wlewu podanego w 4. dniu cyklu po podaniu bortezomibu
stosowanego w dawce 1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8. oraz 11. co 3
tygodnie, lub bortezomib stosowany w monoterapii. W tabeli 7.
wyszczególniono działania niepożądane, które wystąpiły u ≥5%
pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone preparatem
Caelyx z bortezomibem.
Neutropenia, małopłytkowość oraz
niedokrwistość należały do najczęściej występujących przypadków
toksyczności hematologicznej stwierdzanych w czasie leczenia
preparatem Caelyx w skojarzeniu z bortezomibem jak również w czasie
monoterapii bortezomibem. Częstość występowania neutropenii 3. i 4.
stopnia była większa w grupie pacjentów otrzymujących terapię
skojarzoną niż w grupie otrzymującej monoterapię (odpowiednio, 28%
oraz 14%). Częstość występowania małopłytkowości 3. i 4. stopnia
była większa w grupie pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną
niż w grupie otrzymującej monoterapię (odpowiednio, 22% oraz 14%).
Częstość występowania niedokrwistości była podobna w obydwu grupach
(odpowiednio, 7% oraz 5%).
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
obserwowano częściej w grupie pacjentów, u których stosowano
leczenie skojarzone (16%) niż w przypadku monoterapii bortezomibem
(3%), większość przypadków stwierdzono w stopniu ≤ 2. Stopień 3.
stwierdzono u 2% w grupie pacjentów, u których stosowano leczenie
skojarzone. Nie stwierdzono wystąpienia stopnia 4. zapalenia błony
śluzowej jamy ustnej.
Występowanie nudności i wymiotów
obserwowano częściej w grupie pacjentów, otrzymujących leczenie
skojarzone (odpowiednio 40% i 28%) niż monoterapię (odpowiednio 32%
i 15%), a większość zaburzeń miała 1. lub 2. stopień nasilenia
objawów.
Przerwanie leczenia jednym lub dwoma
preparatami z powodu działań niepożądanych było konieczne u 38%
pacjentów. Do częstych działań niepożądanych, które prowadziły do
zaprzestania leczenia bortezomibem i preparatem Caelyx należały
PPE, neuralgia, neuropatia obwodowa, czuciowa neuropatia obwodowa,
małopłytkowość, obniżenie frakcji wyrzutowej mięśnia sercowego oraz
zmęczenie.
Tabela 7. Działania niepożądane związane z leczeniem
szpiczaka mnogiego obserwowane w badaniu klinicznym (preparat
Caelyx podawany w dawce 30 mg/m 2 w skojarzeniu z
bortezomibem w cyklu 3-tygodniowym),
według stopnia nasilenia, w systemie klasyfikacji układów i
narządów oraz zalecanych terminów
MedDRA
Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100, < 1/10); Niezbyt
często (≥1/1000, < 1/100)
CIOMS III
|
Objawy niepożądane wg układów
|
Wszystkie stopnie n=318
( ≥ %)
|
Stopnie III/IV** n=318
( ≥ 5% )
|
Wszystkie stopnie n=318
(1-5%)
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
| |
Często
|
Opryszczka, półpasiec
|
Półpasiec
|
Zapalenie płuc, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg
oddechowych, grzybica drożdżakowa jamy ustnej
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
| |
Bardzo często
Często
|
Niedokrwistość, neutropenia,
małopłytkowość
Leukopenia
|
Neutropenia,
małopłytkowość
Niedokrwistość, leukopenia
|
Gorączka neutropeniczna, limfopenia
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Anoreksja
Obniżenie łaknienia
|
Anoreksja
Obniżenie łaknienia
|
Odwodnienie, hipokaliemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia,
hiponatremia, hipokalcemia
|
Zaburzenia psychiczne
|
|
| |
Często
|
Bezsenność
|
|
Lęk
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Czuciowa neuropatia obwodowa, neuralgia, ból
głowy
Neuropatia obwodowa, neuropatia, parestezje, polineuropatia,
zawroty
głowy, zaburzenia smaku
|
Neuralgia, neuropatia
obwodowa,
neuropatia
Ból głowy, czuciowa
neuropatia
obwodowa,
parestezje, zawroty głowy
|
Letarg, osłabienie czucia, omdlenie, zaburzenia czucia
|
Zaburzenia oka
|
|
| |
Często
|
|
|
Zapalenie spojówek
|
Zaburzenia
|
|
| |
naczyniowe Często
|
|
|
Niedociśnienie tętnicze, ortostatyczne niedociśnienie tętnicze,
zaczerwienienie skóry, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył
|
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
|
|
| |
Często
Niezbyt często
|
Duszność
|
Duszność
|
Kaszel, krwawienie z
nosa, duszność wysiłkowa
|
Zaburzenia żołądka
i jelit
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej
Ból brzucha, niestrawność
|
Nudności, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej
Zaparcia, ból brzucha, niestrawność
|
Ból w górnym odcinku przewodu pokarmowego, owrzodzenie jamy
ustnej, suchość w ustach, zaburzenia połykania, aftowe zapalenie
jamy
ustnej
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
PPE*, wysypka
Suchość skóry
|
PPE*
Wysypka
|
Świąd, pokrzywka grudkowa alergiczne zapalenie skóry, rumień,
nadmierna pigmentacja skóry, punkcikowate wybroczyny, łysienie,
wysypka polekowa
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
|
| |
Często
|
Bóle kończyn
|
|
Bóle stawów, bóle mięśniowe, skurcze mięśni, osłabienie siły
mięśniowej, bóle kostnomięśniowe, bóle kostnomięśniowe klatki
piersiowej
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
|
| |
Często
|
|
|
Rumień moszny
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
| |
Bardzo często
Często
Niezbyt często
|
Astenia, zmęczenie, gorączka
|
Astenia,
zmęczenie
Gorączka
|
Obrzęk obwodowy, dreszcze, objawy para grypowe, złe
samopoczucie, hipertermia
|
Badania diagnostyczne
|
|
| |
Często
|
Obniżenie masy ciała
|
|
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej,
zmniejszenie frakcji wyrzutowej mięśnia sercowego, zwiększenie
stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności aminotransferazy
alaninowej
|
* Rumień dłoni i podeszew stóp (Zespół
ręka-stopa).
** Stopień 3. / 4. ciężkości objawów
niepożądanych jest opisany na podstawie objawów niepożądanych
wszystkich stopni z całkowitą częstością występowania ≥ 5% (patrz
objawy niepożądane wyszczególnione w pierwszej kolumnie)
Pacjenci z mięsakiem Kaposi’ego w
przebiegu AIDS: Badania kliniczne z udziałem pacjentów z
mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, leczonych dawką 20 mg/m
2 preparatu Caelyx wskazują, że zaburzenie czynności
szpiku było najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym
związanym z leczeniem preparatem Caelyx, występującym bardzo często
(w przybliżeniu u połowy pacjentów).
Leukopenia jest najczęstszym działaniem
niepożądanym obserwowanym po podaniu preparatu Caelyx w tej
populacji; obserwowano też neutropenię, niedokrwistość i
małopłytkowość. Działania te mogą wystąpić we wczesnym etapie
leczenia. Toksyczne działania hematologiczne mogą wymagać
zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania
kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie preparatem
Caelyx, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC) jest
< 1000/mm 3 i(lub) liczba płytek jest < 50 000/mm
3 . Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy
ANC jest < 1000/mm 3 , w kolejnych cyklach można
podawać G-CSF (lub GM-CSF). U pacjentek z
rakiem jajnika toksyczne objawy
hematologiczne są mniej ciężkie niż w grupie pacjentów z mięsakiem
Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz powyżej, akapit dotyczący
pacjentek z rakiem jajnika).
W badaniach klinicznych preparatu Caelyx
działania niepożądane ze strony układu oddechowego występowały
często. Mogą być one związane z oportunistycznymi zakażeniami w
populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są
obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych preparatem
Caelyx i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV
niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach
klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były kandydoza,
cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane
Pneumocystis carinii , zakażenia Mycobacterium avium
.
U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w
przebiegu AIDS obserwowano następujące działania niepożądane.
Częstości występowania określono wg. CIOMS III (Bardzo często (>
1/10); Często (> 1/100, < 1/10); Niezbyt często (>
1/1,000, < 1/100)).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często: kandydoza jamy ustnej
Zaburzenia krwi i układu
chłonnego:
Bardzo często: neutropenia,
niedokrwistość, leukopenia
Często: małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania: Często : anoreksja
Zaburzenia psychiczne:
Niezbyt często :
splątanie
Zaburzenia układu nerwowego: Często
: zawroty głowy
Niezbyt często: zaburzenia
czucia
Zaburzenia oka:
Często: zapalenie siatkówki
Zaburzenia naczyniowe:
Często: rozszerzenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia:
Często: duszność
Zaburzenia żołądka i
jelit:
Bardzo często : nudności
Często: biegunka, zapalenie żołądka,
wymioty, owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie języka,
zaparcie, nudności i wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej:
Często: łysienie, wysypka
Niezbyt często: rumień dłoni i podeszew
stóp (PPE)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania:
Często: osłabienie, gorączka, ostre
reakcje związane z wlewem
Badania diagnostyczne:
Często: zmniejszenie masy ciała
Innymi mniej często (< 5%)
obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje nadwrażliwości
obejmujące reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu do lecznictwa
rzadko obserwowano występowanie wysypki pęcherzowej w tej
populacji.
Klinicznie istotne odchylenia parametrów
laboratoryjnych występowały często (≥5%). Były nimi zwiększenie
aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności AspAT i
stężenia bilirubiny.
Uważa się, że są one spowodowane chorobą
podstawową, a nie leczeniem preparatem Caelyx. Zmniejszenie
stężenia hemoglobiny i liczby płytek występowało mniej często (<
5%). Posocznicę wynikającą z leukopenii obserwowano rzadko (<
1%). Niektóre z tych odchyleń mogą być związane z istniejącym
zakażeniem HIV, a nie preparatem Caelyx.
Wszystkie grupy pacjentów: U
100 spośród 929 pacjentów (10,8%) z guzami litymi opisano zgodnie z
systemem Costart reakcje związane z wlewem w czasie leczenia
preparatem Caelyx: reakcje nadwrażliwości, reakcje
rzekomoanafilaktyczne, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy,
niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pokrzywkę, ból pleców, ból w
klatce piersiowej, dreszcze, gorączkę, nadciśnienie, częstoskurcz,
niestrawność, nudności, zawroty głowy, zaburzenia oddychania,
zapalenie gardła, wysypkę, świąd, potliwość, reakcje w miejscu
wstrzyknięcia i interakcje z innymi lekami. Zaprzestanie leczenia
było konieczne rzadko, u 2% pacjentów. Podobną ilość przypadków
reakcji związanych z wlewem (12,4%) i przypadków zaprzestania
leczenia (1,5%) obserwowano u pacjentek z rakiem piersi. U
pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących preparat Caelyx w
leczeniu skojarzonym z bortezomibem, częstość występowania reakcji
w miejscu podania infuzji wynosiła 3%. U pacjentów z mięsakiem
Kaposiego w przebiegu AIDS reakcje związane z wlewem
charakteryzowały się uderzeniami krwi do głowy, skróconym oddechem,
obrzękiem twarzy, bólem głowy, dreszczami, bólem pleców, uciskiem w
klatce piersiowej i gardle, i(lub) niedociśnieniem. Spodziewana
częstość ich występowania może wynosić od 5% do 10%. Bardzo rzadko,
w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano drgawki. U
wszystkich pacjentów reakcje związane z wlewem występowały głównie
podczas pierwszego wlewu. Chwilowe wstrzymanie wlewu zwykle
likwiduje te objawy bez konieczności dalszego ich leczenia. U
prawie wszystkich pacjentów leczenie preparatem Caelyx może być
wznowione po ustąpieniu objawów bez ich nawrotów. Reakcje związane
z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia preparatem
Caelyx (patrz punkt 4.2).
U pacjentów leczonych preparatem Caelyx
zgłaszano występowanie zaburzeń czynności szpiku prowadzących do
niedokrwistości, małopłytkowości, leukopenii i rzadko gorączki w
przebiegu neutropenii.
Zapalenie jamy ustnej obserwowano u
pacjentów otrzymujących ciągły wlew konwencjonalnej postaci
chlorowodorku doksorubicyny. Także podczas leczenia preparatem
Caelyx występowało ono często. Nie przeszkadzało to w ukończeniu
leczenia i zwykle nie wymagało dostosowania dawkowania, o ile
zapalenie jamy ustnej nie utrudniało przyjmowania posiłków. W takim
przypadku przerwa między dawkami może być wydłużona o 1 - 2
tygodnie, lub możliwe jest zmniejszenie dawki (patrz punkt
4.2).
Zwiększenie częstości występowania
zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia
doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki > 450 mg/m
2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u
pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia
sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10
pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS otrzymujących
skumulowane dawki preparatu Caelyx większe niż 460 mg/m
2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny
kardiomiopatii. Zalecana dawka preparatu Caelyx u pacjentów z
mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m 2
pc. co 2 - 3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której
kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (>
400 mg/m 2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach
leczenia preparatem Caelyx przez 40 do 60 tygodni.
Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów
z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin od 509 mg/m
2 pc. do 1680 mg/m 2 pc. Według skali
Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co
odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.
W podstawowym badaniu III fazy wobec
doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych
pacjentów (10 leczonych preparatem Caelyx w dawce 50 mg/m
2 pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w
dawce 60 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane
w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia
i(lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako
zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej
lewej komory (ang. LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w
granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej jeśli
była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących preparat
Caelyx, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał
objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF). Natomiast u 10
spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili
kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy
CHF.
U pacjentów z guzami litymi, włączając
podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych
dawką 50 mg/m 2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką
antracyklin w ciągu życia do
1532 mg/m 2 pc., częstość
klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród
418 pacjentów otrzymujących preparat Caelyx w dawce 50 mg/m
2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość
frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden
kontrolny pomiar za pomocą arteriografii metodą wielobramkową (MUGA
scan), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >
400 mg/m 2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci
doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem
kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%)
obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF,
zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie
wartości wyjściowej o co najmniej 20%. Ponadto 1 pacjent (który
otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m 2 pc.) przerwał
badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności
serca.
Podobnie jak w przypadku innych leków
przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych
leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne ostre
białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent
otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą
hematologiczną.
Pomimo że miejscowe zmiany martwicze
powstałe w wyniku wynaczynienia obserwowano bardzo rzadko, preparat
Caelyx jest uważany za środek drażniący. Badania na zwierzętach
wskazują, że podanie chlorowodorku doksorubicyny w formie
liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń wynikających z
wynaczynienia. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów
wynaczynienia (np. piekący ból, rumień) należy natychmiast przerwać
wlew i podać resztę leku do innej żyły. W celu złagodzenia reakcji
miejscowych pomocny może być okład z lodu położony w miejscu
wynaczynienia na około 30 minut. Preparatu Caelyx nie wolno podawać
drogą domięśniową lub podskórną.
Ponowne wystąpienie zmian skórnych
spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało rzadko w czasie
leczenia preparatem Caelyx.
Po wprowadzeniu do lecznictwa bardzo
rzadko obserwowano ciężkie choroby skóry w tym rumień
wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę
naskórka.
U pacjentów leczonych produktem leczniczym
Caelyx rzadko obserwowano przypadki choroby zakrzepowo-zatorowej
żył, w tym, zakrzepowego zapalenia żył, zakrzepicy żylnej i zatoru
płucnego. Jednak ponieważ pacjenci chorzy na raka są bardziej
narażeni na ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, nie
można określić związku przyczynowego.
Komentarze