Doxorubicin Actavis

Doxorubicin Actavis - dawkowanie

Doxorubicin Actavis należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty z doświadczeniem w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także ostrożnie i często monitorowani podczas leczenia (patrz punkt 4.4).

Z powodu ryzyka kardiomiopatii, która często prowadzi do zgonu, przed każdym podaniem należy ocenić ryzyko i korzyści dla danego pacjenta.

Doksorubicyna jest przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego lub dopęcherzowego.

Podawanie dożylne:

Doksorubicynę można podawać dożylnie w postaci bolusa trwającego kilka minut lub krótkiego wlewu trwającego do godziny lub w postaci ciągłego wlewu trwającego do 24 godzin (patrz także punkt 6.3). W monoterapii dawkę można podzielić i podawać przez 2-3 kolejne dni. Roztwór należy podawać za pośrednictwem cewnika w postaci swobodnie trwającego wlewu dożylnego, przez który przepływa roztwór do wstrzykiwań chlorku sodowego 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór do wstrzykiwań dekstrozy 50 mg/ml (5%) w ciągu od 2 do 15 minut. Metoda ta minimalizuje ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia leku wokół żyły, które prowadzą do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, reakcji pęcherzowych oraz martwicy tkanki. Bezpośrednie wstrzyknięcie leku do żyły nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może nastąpić nawet pomimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji (patrz także punkt 6.6).

Dawkowanie doksorubicyny jest ustalane na podstawie schematu dawkowania, ogólnego stanu pacjenta i uprzedniego leczenia pacjenta. Schemat dawkowania doksorubicyny różni się w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) i stosownie do specyficznego trybu leczenia

(jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi lub jako część wielokierunkowego leczenia obejmującego kombinację chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego).

Monoterapia

Dawkowanie jest zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecane dawkowanie wynosi 60 do 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie.

Leczenie skojarzone

W przypadku stosowania chlorowodorku doksorubicyny w skojarzeniu z innymi cytostatykami z

nakładającą się toksycznością, takich jak wysokie dawki podawanego dożylnie cyklofosfamidu lub pochodne związki antracyklinowe, takie jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny powinno być zmniejszone do 30 do 60 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie.

U pacjentów, którzy nie otrzymują pełnej dawki leku (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywna dawka wynosi 15 do 20 mg/m² pc. na tydzień.

W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, aby całkowita dawka skumulowana doksorubicyny (włączając pochodne leki, takie jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450 do 550 mg/m² powierzchni ciała. Maksymalna całkowita dawka nie powinna przekroczyć 400 mg/m² powierzchni ciała, a czynność serca powinna być monitorowana, jeśli dotyczy to pacjentów ze współistniejącą chorobą serca, otrzymujących naświetlanie śródpiersia i (lub) serca, pacjentów wcześniej leczonych lekami alkilującymi lub jednocześnie leczonych potencjalnie kardiotoksycznymi środkami oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z nadciśnieniem tętniczym od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku osłabionej czynności wątroby, dawkowanie powinno zostać zmniejszone zgodnie z poniższą tabelą:

Stężenie bilirubiny w surowicy Zalecana dawka

20-50 µmol/l ½ normalnej dawki

> 50-85 µmol/l ¼ normalnej dawki

Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 85 µmol/l) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

W przypadkach niewydolności nerek z GFR mniejszym niż 10 ml/min, należy podać 75% wyliczonej dawki.

Dzieci

Ze względu na znaczące ryzyko działania kardiotoksycznego wywołanego przez doksorubicynę u dzieci, należy zastosować ustalone maksymalne dawki skumulowane uzależnione od wieku pacjenta. U dzieci (w wieku poniżej 12 lat) jako maksymalną dawkę skumulowaną przyjmuje się zazwyczaj 300 mg/m² pc., podczas gdy u młodzieży (w wieku powyżej 12 lat) maksymalna dawka skumulowana to 450 mg/m² pc. Nie ustalono dotychczas maksymalnych dawek skumulowanych dla niemowląt, ale należy zakładać jeszcze mniejszą tolerancję.

Dawkowanie u dzieci powinno być zmniejszone, ze względu na zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, szczególnie późnej kardiotksyczności. Należy spodziewać się toksycznego oddziaływania na szpik kostny, z nadirem w 10 do 14 dni po rozpoczęciu leczenia.

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4).

Podanie do pęcherza moczowego:

Doksorubicyna może być podawana we wlewce do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego lub w profilaktyce nawrotu po resekcji przezcewkowej (ang. TUR - transurethral resection). Zalecana dawka doksorubicyny przez podanie do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30 do 50 mg w 25 do 50 ml soli fizjologicznej na jedną wlewkę. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Roztwór powinien pozostawać w pęcherzu przez 1 do 2 godzin. W tym czasie pacjent powinien zmieniać pozycje ciała obracając się o 90° co 15 minut. Aby uniknąć niepożądanego rozcieńczania roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby nie spożywał jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed wlewką (powinno to zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może zostać powtórzona w odstępach od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy jest zastosowana terapeutycznie, czy profilaktycznie.

Uwaga:

Dawkowanie doksorubicyny w postaci liposomalnej oraz doksorubicyny (konwencjonalnej) różni się. Tych dwóch postaci farmaceutycznych nie można stosować zamiennie.

Doxorubicin Actavis - środki ostrożności

Doksorubicynę należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu terapii chemioterapeutykami.

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną, pacjenci powinni powrócić do zdrowia po ostrych zatruciach spowodowanych uprzednim leczeniem cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia i uogólnione zakażenia).

Przed rozpoczęciem leczenia Doxorubicin Actavis, zalecane jest przeprowadzenie następujących badań (jak często badania są wykonywane, będzie to zależało od ogólnego stanu pacjenta, zastosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych leków):

− zdjęcie rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie elektrokardiograficzne (EKG),

− regularne monitorowanie czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory - ang. left ventricular ejaculation fraction, LVEF - przez np. EKG, badanie echokardiograficzne i badanie angiografii izotopowej wielobramkowej),

− codzienna ocena jamy ustnej i gardła pod kątem występowania zmian w błonie śluzowej,

− badania krwi: hematokryt, płytki krwi, liczba białych krwinek w rozmazie, AlAT, AspAT, LDH, bilirubina, kwas moczowy.

Kontrola podczas leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby przy zastosowaniu standardowych badań takich jak oznaczanie AspAT, AlAT, ALP i bilirubiny, jak również czynności nerek.

Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory serca

Analiza LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca powinna być przeprowadzona w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrola ta powinna być wykonana przed rozpoczęciem leczenia i po podaniu każdej dawki skumulowanej około 100 mg/m² pc.

Czynność serca

Ryzykiem związanym z leczeniem antracyklinami jest kardiotoksyczność, która może występować w postaci zdarzeń wczesnych (tj. kardiotoksyczność ostra) lub późnych (tj. kardiotoksyczność późna).

Działania niepożądane wczesne (tj. kardiotoksyczność ostra): Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany segmentu ST-T. Donoszono także o częstoskurczach, w tym przedwczesnych pobudzeniach komorowych i częstoskurczach komorowych, bradykardii, jak również o bloku przedsionkowo-komorowym i blokach odnóg pęczka Hisa. Te objawy wskazują głównie na przemijającą ostrą toksyczność. Spłaszczenie i poszerzenie poza normalne limity zespołu QRS, może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną przez chlorowodorek doksorubicyny. Z reguły u pacjentów z prawidłową wartością LVEF (=50%) i 10% zmniejszenie całkowitej wartości lub zmniejszenie poniżej 50% progu wskazuje na zaburzenia serca i w takiej sytuacji należy starannie rozważyć leczenie chlorowodorkiem doksorubicyny.

Działania niepożądane późne (tj. kardiotoksyczność późna): Kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie w przebiegu terapii doksorubicyną lub w ciągu 2 do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale donoszono także o jeszcze późniejszych zdarzeniach, kilka miesięcy do roku po zakończeniu leczenia. Późna kardiomiopatia ujawnia się przez zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) i (lub) objawy subiektywne i obiektywne zastoinowej niewydolności serca, takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny (opadowy), kardiomegalia (powiększenie serca) i hepatomegalia (powiększenie wątroby), oliguria (skąpomocz), wodobrzusze, wysięk do opłucnej i rytm cwałowy serca. Donoszono o podostrych działaniach niepożądanych, takich jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowaną przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne ograniczające wielkość skumulowanej dawki tego leku.

Czynność serca powinna być oceniona przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i musi być monitorowana podczas terapii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca.

Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie LVEF podczas cyklu leczenia z natychmiastowym przerwaniem leczenia doksorubicyną przy pierwszych objawach zaburzenia czynności. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię izotopową wielobramkową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO).

Podstawowa ocena zmian kardiologicznych z zastosowaniem badań EKG i albo MUGA, albo ECHO jest szczególnie zalecana u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Należy powtarzać oznaczenie LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.

Szacuje się, że prawdopodobieństwo zastoinowej niewydolności serca wynosi 1 do 2% dla skumulowanej dawki 300 mg/m² pc. i powoli wzrasta w miarę zbliżania się do skumulowanej dawki całkowitej 450 do 550 mg/m² pc. Następnie ryzyko zastoinowej niewydolności serca znacznie wzrasta, dlatego nie zaleca się podawania skumulowanej dawki całkowitej większej niż 550 mg/m² pc.Jeśli pacjent ma dodatkowe czynniki ryzyka (choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, wcześniejsza lub skojarzona radioterapia okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia oraz skojarzone stosowanie produktów leczniczych o działaniu inotropowym ujemnym, w tym cyklofosfamidu i 5-fluorouracylu) kardiotoksyczność może również występować przy mniejszych skumulowanych dawkach doksorubicyny i należy uważnie kontrolować czynność serca.

Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addycyjna.

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest układ wątrobowo-żółciowy. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy powinno być poddane ocenie przed i podczas leczenia doksorubicyną. Pacjenci ze zwiększonym stężeniem bilirubiny mogą mieć wolniejszy klirens leku ze zwiększeniem ogólnej toksyczności. U takich pacjentów zalecane są mniejsze dawki leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować doksorubicyny (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia żołądka i jelit

Zalecana jest profilaktyka przeciwwymiotna.

Doksorubicyny nie należy stosować w przypadku obecności stanu zapalnego, owrzodzenia lub biegunki.

Toksyczność hematologiczna

Doksorubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8). Jeśli istnieje poważna mielosupresja, nie należy stosować doksorubicyny; następnie konieczne jest zmniejszenie dawki lub opóźnienie podania.

Należy zwrócić uwagę na to, że poważne zakażenia i (lub) epizody krwawienia mogą być szybko i skutecznie leczone. Istniejące zakażenia powinny być leczone przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną. Profile hematologiczne powinny być oceniane przed i w trakcie każdego cyklu leczenia doksorubicyną, włącznie z liczbą białych krwinek w rozmazie (ang. white blood cell - WBC). Zależna od dawki przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności hematologicznej doksorubicyny i najczęściej występującego ostrego działania toksycznego ograniczającego wielkość dawki tego leku. Leukopenia i neutropenia osiągają nadir pomiędzy 10 a 14 dniem po podaniu leku; liczba białych krwinek i (lub) neutrofili powraca do wartości prawidłowych, w większości przypadków do dnia 21. Należy rozważyć zmniejszenie dawki doksorubicyny lub wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi podaniami, jeśli wyniki badań krwi nie są prawidłowe. Mogą także wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Klinicznymi konsekwencjami ciężkiej mielosupresji są: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwotok, hipoksja tkanki lub zgon.

Wtórna białaczka

Doksorubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku zwiększonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu leku cytostatycznego (zespół lizy guza) (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Działanie rakotwórcze, mutagenne i wpływ na płodność

W badaniach in vitro i in vivo doksorubicyna była genotoksyczna i wykazywała działanie mutagenne (patrz punkt 4.6 i 5.3).

Podanie dopęcherzowe

Podanie dopęcherzowe doksorubicyny może wywoływać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (np. dyzuria, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, pieczenie podczas oddawania moczu, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego).

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku problemów z cewnikowaniem (np. niedrożność cewki moczowej wywołana przez naciekanie guza w pęcherzu).

Wlewy dopęcherzowe są przeciwwskazane w przypadku nowotworów penetrujących ścianę pęcherza moczowego (stopień zaawansowania większy niż T1).

Nie należy podawać leku dopęcherzowo w przypadku nowotworów penetrujących ścianę pęcherza moczowego, zakażenia dróg moczowych lub stanów zapalnych pęcherza moczowego.

Radioterapia

Specjalna ostrożność wymagana jest u pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani radioterapii, radioterapia jest u nich stosowana równocześnie lub u których planowane jest leczenie radioterapią. Tacy pacjenci są w grupie szczególnego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości napromienionej skóry (tzw. „dawka zapamiętana”) w razie stosowania produktu Doxorubicin Actavis. Po zastosowaniu takiego połączenia donoszono o wystąpieniu ciężkiej, niekiedy prowadzącej do zgonu hepatotoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsza radioterapia śródpiersia zwiększa kardiotoksyczne działanie doksorubicyny. Zwłaszcza w tym przypadku nie wolno stosować dawki skumulowanej większej niż 400 mg/m² pc.

Leczenie przeciwnowotworowe

Doksorubicyna może nasilać toksyczne działania terapii przeciwnowotworowych. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w trakcie stosowania doksorubicyny zgłaszano powikłania takie jak: zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną (w niektórych przypadkach prowadzącą do zgonu) (patrz punkt 4.8).

Szczepionki

Szczepionki nie są zalecane (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia chlorowodorkiem doksorubicyny należy unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi przeciwko polio.

Inne

U pacjentów otyłych (tj. > 130% idealnej masy ciała) ogólnoustrojowy klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2).

Pacjentów należy poinformować, że wydalany mocz może być zabarwiony na czerwono, zwłaszcza w pierwszej próbce po podaniu leku, ale nie jest to powodem do niepokoju.

Kłucie i pieczenie w miejscu podania może oznaczać niewielki stopień wynaczynienia. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie lub wynaczynienie wystąpi, należy przerwać wstrzykiwanie leku i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Chłodzenie przez 24 godziny tego miejsca może zmniejszyć dyskomfort. Pacjentów należy uważnie obserwować przez kilka tygodni. Może być konieczna interwencja chirurgiczna (patrz punkt 4.8).

Produkt Doxorubicin Actavis zawiera 3,54 mg (< 1 mmol) sodu na 1 ml koncentratu. Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Doxorubicin Actavis - przedawkowanie

Ostre przedawkowanie może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (zwłaszcza leukopenii i trombocytopenii), zazwyczaj w następnych 10-14 dniach po przedawkowaniu, toksycznego działania na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostrych zaburzeń czynności serca, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje podanie dożylne antybiotyków, przetoczenie granulocytów i trombocytów oraz objawowe leczenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i serca. Należy rozważyć umieszczenie pacjenta w jałowym pomieszczeniu i zastosowanie hemopoetycznych czynników wzrostu.

Pojedyncze dawki 250 mg i 500 mg doksorubicyny okazały się śmiertelne.

Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowaną dawką większą niż 550 mg/m² pc.,zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, które należy leczyć standardowymi metodami. Późna niewydolność serca może wystąpić w ciągu 6 miesięcy po przedawkowaniu.

Hemodializa jest prawdopodobnie nieskuteczna w leczeniu przedawkowania doksorubicyny, ponieważ doksorubicyna ma bardzo dużą objętość dystrybucji, a tylko 5% dawki leku wydalane jest przez nerki.