Temozolomide Teva - dawkowanie
Temozolomide Teva powinien być przepisywany jedynie przez
lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów
mózgu.
Leczenie przeciwwymiotne może być zastosowane (patrz punkt
4.4).
Dawkowanie
Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem
wielopostaciowym
Temozolomide Teva podaje się w skojarzeniu z celowaną
radioterapią (okres leczenia skojarzonego) a następnie podaje się
do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres
monoterapii).
Okres leczenia skojarzonego
TMZ podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc. na
dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy
podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc
pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i
pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub
zaprzestaje się podawania TMZ. Skojarzone leczenie TMZ można
kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie
wymienione warunki:
- całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych
> = 1,5 x 109/l
- liczba płytek > = 100 x
109/l
- toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common
Toxicity Criteria - CTC) < = Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia,
nudności i wymiotów).
W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać badania
krwi (morfologia). Należy czasowo przerwać lub całkowicie
zaprzestać podawania TMZ w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z
kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej
podanymi w Tabeli 1.
Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania TMZ w
czasie skojarzonego
leczenia radioterapią i TMZ
|
Toksyczność
|
TMZ przerwanie3
|
TMZ zaprzestanie
|
Całkowita liczba granulocytów oboj
ętnochłonnych
|
> = 0,5 i < 1,5 x 109/l
|
< 0,5 x 109/l
|
Liczba płytek
|
> = 10 i < 100 x 109/l
|
< 10 x 109/l
|
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem
łysienia, nudności i wymiotów)
|
Stopień 2.
|
Stopień 3. lub 4.
|
a: Leczenie skojarzone TMZ można kontynuować, gdy
wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba
granulocytów obojętnochłonnych > = 1,5 x 109/l,
liczba płytek > = 100 x 109/l, toksyczność
pozahematologiczna wg CTC < = Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia,
nudności i wymiotów).
Okres monoterapii
Cztery tygodnie po zakończeniu leczenia skojarzonego TMZ i
radioterapią, rozpoczyna się monoterapię TMZ, stosując do 6 cykli.
W 1. cyklu monoterapii podaje się dawkę 150 mg/m2 pc.
raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w
podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200
mg/m2 pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1.
cyklu była < = Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i
wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych > =
1,5 x 109/l i liczba płytek > = 100 x
109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy
zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m2 pc.
na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach
każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W
okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać
podawania preparatu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach
2. i 3.
W czasie leczenia należy wykonywać badania krwi
(morfologia) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki
TMZ). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania preparatu,
kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.
Tabela 2. Poziomy dawek TMZ w czasie
monoterapii
|
Poziom dawki
|
Dawka TMZ (mg/m2 pc./dobę)
|
Uwagi
|
-1
|
100
|
Zmniejszenie z powodu wcześniejszej
toksyczności
|
0
|
150
|
Dawka w czasie 1. cyklu
|
1
|
200
|
Dawka w czasie 2.-6. cyklu, jeśli brak
toksyczności
|
Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia TMZ
w czasie monoterapii
|
Toksyczność
|
Zmniejszenie dawki TMZ o 1 poziom3
|
Zaprzestanie podawania TMZ
|
Całkowita liczba granulocytów oboj
ętnochłonnych
|
< 1,0 x 109/l
|
patrz b
|
Liczba płytek
|
< 50 x 109/l
|
patrz b
|
Toksyczność pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem
łysienia, nudności i wymiotów)
|
Stopień 3
|
Stopień 4b
|
a: poziom dawki TMZ wymieniony w Tabeli 2.
b: należy przerwać podawanie TMZ, jeśli:
• poziom dawki -1 (100 mg/m2 pc.) w dalszym ciągu
powoduje dużą toksyczność
• po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3.
Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia,
nudności i wymiotów).
Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze
z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub
progresję
Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym
wcześniej chemioterapii TMZ podaje się lek doustnie w dawce 200
mg/m2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje
23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów
poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150
mg/m2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200
mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje
toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).
Populacje szczególne
Dzieci i młodzież
U dzieci w wieku 3 lat lub starszych TMZ stosuje się
wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U
tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4 i punkt
5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych
danych.
Pacjenci z niewydolnością wątroby i
nerek
Farmakokinetyka TMZ była porównywalna u pacjentów z
prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak
danych dotyczących stosowania TMZ u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z
niewydolnością nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne
właściwości TMZ mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia
dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i
zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania.
Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania TMZ u
tych pacjentów.
Pacjenci w podeszłym wieku
Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w
wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens TMZ.
Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może
występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz
punkt 4.4).
Sposób podawania
Preparat Temozolomide Teva kapsułki twarde należy podawać
na czczo.
Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody.
Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać.
Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać
drugiej dawki leku w tym samym dniu.
Temozolomide Teva - środki ostrożności
Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis
jirovecii
W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego
schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali TMZ
w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na
wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis
jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii
pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków
zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich
pacjentów otrzymujących TMZ w skojarzeniu z radioterapią w
42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni) bez względu
na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia profilaktykę stosuje
się do czasu, kiedy limfopenia jest < = Stopniowi 1.
Częstość występowania PCP może być większa, gdy TMZ
stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednakże, należy
dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów czy nie rozwija się u
nich PCP. Dotyczy to w szczególności pacjentów leczonych
równocześnie steroidami. U pacjentów stosujących TMZ zgłaszano
przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w
szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi
steroidami.
Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano
uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe
wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem
leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i
ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia
niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów
przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby
należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy
czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu
leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości
czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka
kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do
wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym
czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem.
Nowotwory złośliwe
Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu
mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę
szpikową (patrz punkt 4.8).
Leczenie przeciwwymiotne
Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem
TMZ. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed lub po
podaniu TMZ.
Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem
wielopostaciowym
Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w
leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem pierwszej dawki TMZ.
Bardzo wskazane jest, aby były podane w czasie
monoterapii.
Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę
lub progresję
Pacjenci, u których występowały podczas poprzednich cykli
leczenia ciężkie wymioty (Stopień 3 lub 4) mogą wymagać leczenia
przeciwwymiotnego.
Parametry laboratoryjne
U pacjentów leczonych temozolamidem może wystąpić
zahamowanie czynności szpiku, w tym z długotrwałą pancytopenią,
która może prowadzić do niedokrwistości aplastycznej, czasem ze
skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach ocenę komplikuje
jednoczesne podawanie leków, stosowanych w terapii niedokrwistości
aplastycznej, w tym karbamazepiny, fenytoiny oraz
sulfametoksazolu/trimetoprymu.
Przed podaniem leku wartości następujących parametrów
laboratoryjnych muszą wynosić: całkowita liczba granulocytów
obojętnochłonnych > = 1,5 x 109/l a liczba płytek
> = 100 x 109/l. W 22 dniu (21 dni po podaniu
pierwszej dawki leku) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, należy
oznaczyć całkowitą liczbę krwinek, a następnie oznaczać co tydzień,
do czasu, gdy całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych
osiągnie wartość > 1,5 x 109/l, a liczba płytek >
100 x 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu
chemioterapii całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych
zmniejszy się < 1,0 x 109/l lub liczba płytek będzie
< 50 x 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy
zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania
obejmują 100 mg/m2 pc., 150 mg/m2 pc. i 200 mg/m2 pc. Najmniejszą
zalecaną dawką jest 100 mg/m2 pc.
Dzieci i młodzież
Nie ma doświadczeń klinicznych w stosowaniu TMZ u dzieci
poniżej 3 lat. Dane dotyczące stosowania leku u dzieci starszych i
młodzieży są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.2 i 5.1).
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (> 70
lat)
U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia
neutropenii i trombocytopenii wydaje się być zwiększone w
porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić
szczególną uwagę podczas stosowania TMZ u pacjentów w podeszłym
wieku.
Stosowanie u mężczyzn
Należy poinformować mężczyzn leczonych TMZ, że nie należy
poczynać dziecka podczas leczenia i nie krócej niż przez 6 miesięcy
po otrzymaniu ostatniej dawki TMZ, oraz że powinni zasięgnąć porady
w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia
(patrz punkt 4.6).
Laktoza
Preparat zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą
wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub
zaburzeniem wchłaniania glukozo-galaktozy nie powinni przyjmować
tego preparatu.
Temozolomide Teva - przedawkowanie
Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1 000 i 1
250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5
dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała
wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa
się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U
pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka
w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące
działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność
wielonarządową i śmierć. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy
przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64
dni). Do obserwowanych u nich działań niepożądanych należały
mielosupresja z zakażeniami lub bez zakażeń, w pewnych przypadkach
ciężkimi i długotrwałymi, prowadzącymi do śmierci. W przypadku
przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to
konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.
Temozolomide Teva - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja
(patrz punkt 4.4).
Temozolomide Teva - działania niepożądane
Doświadczenie uzyskane w badaniach
klinicznych
U pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem
wielopostaciowym leczonych TMZ w skojarzeniu z radioterapią lub w
monoterapii poprzedzonej radioterapią, lub w monoterapii u
pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, bardzo
często występującymi działaniami niepożądanymi były: nudności,
wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy i zmęczenie. Drgawki
bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym
glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię. Wysypka
bardzo często występowała u pacjentów z nowo zdiagnozowanym
glejakiem wielopostaciowym otrzymujących TMZ równocześnie z
radioterapią lub w monoterapii, zaś często występowała w przypadku
glejaka wykazującego wznowę. Większość odchyleń w parametrach
hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo
często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Prezentowane są one po
każdej tabeli.
Zdarzenia niepożądane przedstawiono według klasyfikacji
układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg
następującej konwencji: bardzo często (> =1/10), często (>
=1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1 000 do < 1/100),
rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10
000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania
objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.
Nowo zdiagnozowany glejak
wielopostaciowy
W Tabeli 4 zebrano zdarzenia niepożądane występujące w
okresie leczenia skojarzonego i okresie monoterapii u pacjentów z
nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym.
Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie
leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z
nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
TMZ w skojarzeniu z radioterapią n=288*
|
Monoterapia TMZ n=224
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Często:
|
Zakażenia, opryszczka zwykła, zakażenie ran, zapalenie
gardła, kandydoza jamy ustnej
|
Zakażenia, kandydoza jamy ustnej
|
Niezbyt często:
|
|
Opryszczka zwykła, półpasiec, objawy
grypopodobne
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Często:
|
Neutropenia, trombocytopenia, limfopenia,
leukopenia
|
Gorączka neutropeniczna, trombocytopenia, niedokrwistość,
leukopenia
|
Niezbyt często:
|
Gorączka neutropeniczna, niedokrwistość
|
Limfopenia, wybroczyny
|
Zaburzenia endokrynologiczne
|
Niezbyt często:
|
Objawy przypominające zespół Cushinga
|
Objawy przypominające zespół Cushinga
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Bardzo często:
|
Jadłowstręt
|
Jadłowstręt
|
Często:
|
Hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała
|
Zmniejszenie masy ciała
|
Niezbyt często:
|
Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy
alkalicznej, zwiększenie masy ciała
|
Hiperglikemia, zwiększenie masy ciała
|
Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie
leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z
nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
TMZ w skojarzeniu z radioterapią n=288*
|
Monoterapia TMZ n=224
|
Zaburzenia psychiczne
|
Często:
|
Lęk, labilność emocjonalna, bezsenność
|
Lęk, depresja, labilność emocjonalna,
bezsenność
|
Niezbyt często:
|
Pobudzenie, apatia, zaburzenia zachowania, depresja,
omamy
|
Omamy, amnezja
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często:
|
Ból głowy
|
Drgawki, ból głowy
|
Często:
|
Drgawki, zmniejszenie świadomości, senność, afazja,
zaburzenia równowagi, zawroty głowy, splątanie, zaburzenia pamięci,
zaburzenia koncentracji, neuropatia, parastezje, zaburzenia mowy,
drżenia
|
Niedowład połowiczny, afazja, zaburzenia równowagi,
senność, splątanie, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, zaburzenia
koncentracji, dysfazja, zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),
neuropatia, neuropatia obwodowa, parestezje, zaburzenia mowy,
drżenia
|
Niezbyt często:
|
Stan padaczkowy, zaburzenia pozapiramidowe, niedowład
połowiczy, ataksja, zaburzenia zdolności poznawczej, dysfazja,
zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zmniejszenie
wrażliwości na dotyk, zaburzenia neurologiczne (nieokreślone),
neuropatia obwodowa
|
Porażenie połowicze, ataksja, zaburzenia koordynacji,
zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia
czucia
|
Zaburzenia oka
|
|
|
Często:
|
Zamglone widzenie
|
Ubytki w polu widzenia, zamglone widzenie,
dwojenie
|
Niezbyt często:
|
Zaniewidzenie połowicze, zmniejszenie ostrości wzroku,
zaburzenia widzenia, ubytki w polu widzenia, ból gałki
ocznej
|
Zmniejszenie ostrości wzroku, ból gałki ocznej, suchość
gałki ocznej
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
|
Często:
|
Zaburzenia słuchu
|
Zaburzenia słuchu, szumy uszne
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie ucha środkowego, szumy uszne, nadwrażliwość na
dźwięki, ból ucha
|
Głuchota, zawroty głowy, ból ucha
|
Zaburzenia serca
|
|
|
Niezbyt często:
|
Kołatanie serca
|
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Często:
|
Krwotok, obrzęk, obrzęk nóg
|
Krwotok, zakrzepica żył głębokich, obrzęk nóg
|
Niezbyt często:
|
Krwotok mózgowy, nadciśnienie
|
Zator tętnicy płucnej, obrzęk, obrzęki obwodowe
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
|
Często:
|
Duszność, kaszel
|
Duszność, kaszel
|
Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie
leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z
nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
TMZ w skojarzeniu z radioterapią n=288*
|
Monoterapia TMZ n=224
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych,
przekrwienie błony śluzowej nosa
|
Zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg
oddechowych, zapalenie oskrzeli
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często:
|
Zaparcie, nudności, wymioty
|
Zaparcie, nudności, wymioty
|
Często:
|
Zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, dyspepsja,
zaburzenia połykania
|
Zapalenie jamy ustnej, biegunka, dyspepsja, zaburzenia
połykania, suchość w jamie ustnej
|
Niezbyt często:
|
|
Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia
żołądkowo-jelitowe (nieokreślone), zapalenie żołądka i jelit, guzki
krwawnicze
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często:
|
Wysypka, łysienie
|
Wysypka, łysienie
|
Często:
|
Zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, świąd
|
Suchość skóry, świąd
|
Niezbyt często:
|
Złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło,
zaburzenia pigmentacji
|
Rumień, zaburzenia pigmentacji, nasilona
potliwość
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Często:
|
Słabość mięśni, ból stawów
|
Słabość mięśni, ból stawów, ból kostnomięśniowy, ból
mięśni
|
Niezbyt często:
|
Miopatia, ból pleców, ból kostnomięśniowy, ból
mięśni
|
Miopatia, ból pleców
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
Często:
|
Zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie
moczu
|
Nietrzymanie moczu
|
Niezbyt często:
|
|
Dyzuria
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
|
Niezbyt często:
|
Impotencja
|
Krwawienie z pochwy, krwotok miesiączkowy, brak
miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi
|
Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania
|
Bardzo często:
|
Zmęczenie
|
Zmęczenie
|
Często:
|
Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany popromienne, obrzęk
twarzy, ból, zaburzenia smaku
|
Reakcje alergiczne, gorączka, zmiany popromienne, ból,
zaburzenia smaku
|
Niezbyt często:
|
Astenia, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca,
pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, przebarwienie języka, omamy
węchowe, pragnienie
|
Astenia, obrzęk twarzy, ból, pogorszenie stanu ogólnego,
dreszcze, choroby zębów
|
Badania diagnostyczne
|
Często:
|
Zwiększenie aktywności AlAT
|
Zwiększenie aktywności AlAT
|
Tabela 4. Zdarzenia niepożądane występujące w czasie
leczenia skojarzonego i monoterapii u pacjentów z
nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
TMZ w skojarzeniu z radioterapią n=288*
|
Monoterapia TMZ n=224
|
Niezbyt często:
|
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, Gamma GT, i
AspAT
|
|
* Pacjent randomizowany do grupy leczonej tylko
radioterapią, otrzymywał TMZ i radioterapię. Wyniki
badań laboratoryjnych
Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia),
która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę
większości leków cytotoksycznych, w tym TMZ. Po zsumowaniu zaburzeń
wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w
okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że
zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4,
w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby
trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u
14% pacjentów otrzymujących temozolomid.
Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub
progresję
Podczas badań klinicznych najczęstszymi działaniami
niepożądanymi związanymi z leczeniem były zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, w szczególności nudności (43%) i wymioty (36%).
Objawy te wykazywały zwykle stopień nasilenia 1 lub 2 (0-5 epizodów
wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo były
szybko opanowywane za pomocą standardowego leczenia
przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i
wymiotów wynosiła 4%.
Tabela 5. obejmuje działania niepożądane stwierdzone w
czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego
wykazującego wznowę lub progresję i po wprowadzeniu preparatu TMZ
na rynek.
Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem
złośliwym wykazującym
wznowę lub progresję
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
Rzadko:
|
Zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane
przez PCP
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często:
|
Neutropenia lub limfopenia (stopień 3.-4.) trombocytopenia
(stopień 3.-4.)
|
Niezbyt często:
|
Pancytopenia, niedokrwistość (stopień 3.-4.),
leukopenia
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
|
Bardzo często:
|
Jadłowstręt
|
Często:
|
Zmniejszenie masy ciała
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
Bardzo często:
|
Bóle głowy
|
Często:
|
Senność, zawroty głowy, parestezje
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Często:
|
Duszność
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
|
Bardzo często:
|
Wymioty, nudności, zaparcie
|
Często:
|
Biegunka, bóle brzuszne, dyspepsja
|
Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów z glejakiem
złośliwym wykazującym
wznowę lub progresję
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
|
Często:
|
Wysypka, świąd, łysienie
|
Bardzo rzadko:
|
Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka,
osutka
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
Bardzo często:
|
Uczucie zmęczenia
|
Często:
|
Gorączka, osłabienie, uczucie sztywności mięśni, złe
samopoczucie ból, zaburzenia smaku
|
Bardzo rzadko:
|
Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk
naczynioruchowy
|
Wyniki badań laboratoryjnych
Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały
odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka
złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i(lub) przerwania
leczenia TMZ odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana
mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z
największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28),
ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono
skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie
trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a neutropenii lub
leukopenii ryzyko zakażeń.
Płeć
W badaniach klinicznych analizy farmakokinetyki w
populacji wzięło udział 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których
wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet
i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U
kobiet w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii
obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia
(całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0.5 x
109/l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn,
oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9% u kobiet w
porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych
z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8%
kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia
wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie
pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo
rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia
wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a
trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0%
u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii.
Dzieci i młodzież
Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i
młodzieży (w wieku 3-18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu
lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu
obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni
co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że
tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie
określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku
poniżej 3 lat.
Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu leku na
rynek
Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane
zostały zidentyfikowane podczas stosowania leku po wprowadzeniu go
do obrotu:
Tabela 6. Podsumowanie zdarzeń, związanych ze
stosowaniem temozolomidu, odnotowanych po wprowadzeniu go do
obrotu
|
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
Bardzo rzadko:
|
długotrwała pancytopenia, niedokrwistość
aplastycznat
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i
nieokreślone
|
Bardzo rzadko:
|
zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w
tym białaczka szpikowa
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Bardzo rzadko:
|
śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie
płuc, niewydolność oddechowat
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*
|
Często:
|
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
|
Niezbyt często:
|
hiperbilirubinemia, cholestaza, zapalenie wątroby
uszkodzenie wątroby, niewydolność wątrobyt
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo rzadko:
|
martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół
Stevensa-Johnsona
|
t W tym przypadki zakończone
zgonem
• Częstość określona na podstawie odpowiednich badań
klinicznych
Zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne
jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
Komentarze