Meaxin - dawkowanie
Dawkowanie
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie
w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i
mięsakami złośliwymi.
Dla dawek 400 mg i większych (zalecane dawkowanie - patrz
poniżej) dostępna jest tabletka o mocy 400 mg (nie można jej
podzielić na równe dawki).
Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (zalecane dawkowanie
- patrz poniżej) dostępna jest podzielna tabletka o mocy 100
mg.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku,
popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka
podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy
podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w
dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Pacjentom, którzy nie są zdolni do połknięcia tabletek
powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance niegazowanej wody
lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w
odpowiedniej ilości płynu (około 50 ml dla tabletki 100 mg i około
200 ml dla tabletki 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna
zostać podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki
(tabletek).
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Meaxin wynosi 600
mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego.
Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba
blastów we krwi lub szpiku wynosi > = 30%, lub jako obecność
ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i
śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie
imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano
wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi
cytogenetycznej.
U pacjentów w fazie przełomu blastycznego, u których nie
występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub
trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć
zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po
400 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej
etapie), brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co
najmniej 3 miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po
12 miesiącach leczenia, lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie
występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie
powierzchni ciała (mg/m2 pc.). U dzieci w fazie
przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340
mg/m2 pc. na dobę (nie należy przekraczać całkowitej
dawki 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę
lub można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną podawaną
rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na
stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i
5.2).
Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2
lat.
U dzieci, u których nie występują ciężkie działania
niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie
spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340
mg/m2 pc. do 570 mg/m2 pc. na dobę (nie
należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg) w następujących
przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie), brak
zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3
miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12
miesiącach leczenia, lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych
pacjentów
Zalecana dawka produktu leczniczego Meaxin to 600 mg/dobę
u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia
konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu
pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych,
wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce
600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji,
konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u
dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania
leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego
programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib
dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na
leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest
bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia
progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie
powierzchni ciała (mg/m2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca
się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m2 pc. (nie należy
stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka produktu leczniczego Meaxin to 400 mg/dobę
u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym
przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do
chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie
przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47
miesięcy (24 dni - 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka produktu leczniczego Meaxin wynosi 100 mg
na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy
braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą
niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo
pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP
U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu
leczniczego Meaxin to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania
niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych
działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu
ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia
ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe
leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną
granicę normy (ang. IULN) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych
przekroczy 5-krotnie górną granicę normy, należy zaprzestać
podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie
mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy a aktywność
aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej
granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując
zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 600
mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340
mg/m2 pc do 260 mg/m2 pc. na dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia
w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze
wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i
trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili, gdy ANC
> =1,5 x 109/l, a płytki krwi > =75 x
109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce
stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
|
MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (w dawce 400
mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC
> =1,5 x 109/l i płytki krwi > =75 x
109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce
stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x
109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l,
powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do
podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300 mg.
|
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (w dawce 340
mg/m2 pc.)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy
ANC
> =1,5 x 109/l i płytki krwi > =75 x
109/l.
2. Wznowić leczenie imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x
109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l,
powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do
podawania imatynibu w dawce
|
|
|
zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.
|
Przełomu blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa 600
mg)
|
aANC < 0,5 x 109/l i
(lub)
płytki krwi < 10 x 109/l
|
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany
białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).
2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką,
należy zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg.
3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2
tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.
4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4
tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać
leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > =1 x 109/l i
płytki krwi > =20 x 109/l. Następnie, należy ponownie
podjąć leczenie podając dawkę 300 mg.
|
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i
młodzieży (dawka początkowa 340
mg/m2 pc.)
|
aANC < 0,5 x 109/l i
(lub)
płytki krwi < 10 x 109/l
|
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany
białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).
2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką,
należy zmniejszyć dawkę imatynibu do 260 mg/m2
pc.
3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2
tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m2
pc.
4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4
tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać
leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > =1 x 109/l i
płytki krwi > =20 x 109/l. Następnie, należy ponownie
podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m2 pc.
|
DFSP
(w dawce 800 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC
> =1,5 x 109/l i płytki krwi > =75 x
109/l.
2. Wznowić leczenie imatynibem w dawce 600
mg.
3. W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x
109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l,
powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do
podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 400 mg.
|
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba
granulocytów obojętnochłonnych
a występujące po co najmniej 1
miesiącu leczenia
|
Szczególne populacje pacjentów
Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie
ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku
poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz
punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD,
DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa
stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i
HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w
punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: Imatynib jest
głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi,
umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy
podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można
zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i
5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby
|
Próby czynnościowe wątroby
|
Łagodne
|
Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN
AST: > GGN (może być w normie lub < GGN,
jeśli bilirubina całkowita > GGN)
|
Umiarkowane
|
Bilirubina całkowita: > 1,5-3,0 GGN AST: dowolna
wartość
|
Ciężkie
|
Bilirubina całkowita: > 3-10 GGN AST: dowolna
wartość
|
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT =
aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)
Niewydolność nerek: Pacjenci z
zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać
minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową.
Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka
może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest
tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności
(patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie
prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w
podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział
ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie stwierdzono
istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma
konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym
wieku.
Meaxin - środki ostrożności
W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi
lekami istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy
zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Meaxin
z ketokonazolem lub z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4,
substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
cyklosporyna lub pimozyd) lub substratami CYP2C9 o wąskim indeksie
terapeutycznym (np. warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny) (patrz
punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi lekami, które
indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina,
ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum
perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib,
potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.
Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4
i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych
przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po
usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano
lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów należy
ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang.
thyroid-stimulating hormone).
Toksyczność dla wątroby
Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko
13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo
monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych
(patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z inną
niewymienioną chorobą mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą
prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki
uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę
wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i
chemioterapeutykami w dużych dawkach, odnotowano zwiększenie
częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących
wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku
jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o
których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby
(patrz punkty 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów
U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML,
przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie
płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze,
powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne
kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost
masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności
należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne
działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono
zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku
oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować
ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca lub
czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w
wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi lub podmiotowymi
objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają
oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym
naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia
sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu
kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory było związane z
degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem
leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po
podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu
środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.
Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania
niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia
dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z
leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z
rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem
eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z
zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z
dużym stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy
rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie
echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.
Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy,
należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne
zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa
tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem
imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z inną niewymienioną
chorobą stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i
krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych
danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza,
umiejscowienie guza,
zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować
pacjentów z inną niewymienioną chorobą do grupy zwiększonego ryzyka
wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ
zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą
charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym innej
niewymienione choroby, należy zastosować standardowe postępowanie i
procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich
pacjentów.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza
(ang. tumour lysis syndrome - TLS), przed rozpoczęciem leczenia
imatynibem zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia
oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego
(patrz punkt 4.8).
Badania diagnostyczne
U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie
wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów z CML
może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii.
Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie
zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów
w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u
pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można
przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z
zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie
oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza
zasadowa).
U pacjentów z zaburzeniami czynnością nerek, całkowity
wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być
większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to
prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa-kwaśniej
glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka
wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę
początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni
być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji
dawkę można zmniejszyć (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u dzieci i
młodzieży otrzymujących imatynib przed okresem dojrzewania.
Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u
dzieci nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie
wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt
4.8).
Meaxin zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u
pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,
niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Meaxin - przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka
lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania
imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze
medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i
zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym
rezultatem w tych przypadkach było „polepszenie" lub
„wyzdrowienie". Przy różnych zakresach dawek, donoszono o
następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli
1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10
dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk,
obrzmienie, zmęczenie, skurcze mięśni, trombocytopenia,
pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie
apetytu;
1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni):
osłabienie, bóle mięśni, zwiększenie
stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia
bilirubiny, bóle żołądka i jelit;
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden
przypadek pacjenta, u którego
wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk
twarzy, zmniejszenie liczby
granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności
transaminaz;
8 g do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach oraz
bólu żołądka i jelit.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą
dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u
innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg
wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i
biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować
oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
Meaxin - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z
substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
Meaxin - działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych
mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami
niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność
objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i
jednoczesnym przyjmowaniem licznych leków.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową
(CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań
niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną
chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u
których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4%
pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii
interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po
niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych
dotyczących innej niewymienionej choroby leczenie przerwano u 4%
pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z
lekiem.
Poza dwoma wyjątkami, działania niepożądane były podobne
we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej
przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z inną niewymienioną
chorobą co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W
badaniu z udziałem pacjentów z inną niewymienioną chorobą u 7
pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4
według CTC (ang. CTC- Common Toxicity Criteria) w postaci
krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia
wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1
pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być
przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).
Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą
być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej
zgłaszanych (> =10%) działań niepożądanych związanych ze
stosowaniem leku w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim
nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni,
skurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często
obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki
wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Obrzęki te rzadko były
ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków
wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w
dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające
działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności
aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną
bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do
tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u
dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u
dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano
żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk
opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy
ciała, w obecności lub braku obrzęków powierzchniowych, można
ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów". Działania te najczęściej
ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu
diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednakże, niektóre z
wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub
stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia. Opisano kilka
przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych
wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i
niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży
nie stwierdzono szczególnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa
stosowania.
Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które
występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te
przedstawiono wg klasyfikacji układów narządów i częstości
występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z
następującą konwencją: bardzo często (> =1/10), często (>
=1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1 000, do <
1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (<
1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania, działania niepożądane przedstawiono według częstości
ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania
przedstawione w Tabeli 1 opracowano w oparciu o główne badania
rejestracyjne.
Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach
klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Niezbyt często:
|
Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex,
zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok,
zapalenie tkanki łącznej, zakażenie górnych dróg oddechowych,
grypa, zakażenie dróg moczowych, zapalenie żołądka i jelit,
posocznica
|
Rzadko:
|
Zakażenia grzybicze
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym
torbiele i polipy)
|
Rzadko:
|
Zespół rozpadu guza
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często:
|
Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
|
Często:
|
Pancytopenia, neutropenia z gorączką
|
Niezbyt często:
|
Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku
kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
|
Rzadko:
|
Niedokrwistość hemolityczna
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Często:
|
Jadłowstręt
|
Niezbyt często:
|
Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia,
zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia,
hiperglikemia, hiponatremia
|
Rzadko:
|
Hiperkaliemia, hipomagnezemia
|
Zaburzenia psychiczne
|
Często:
|
Bezsenność
|
Niezbyt często:
|
Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
|
Rzadko:
|
Stan splątania
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często:
|
Ból głowy2
|
Często:
|
Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku,
niedoczulica
|
Niezbyt często:
|
Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa,
zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg,
drżenie, krwotok mózgowy
|
Rzadko:
|
Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie
nerwu wzrokowego
|
Zaburzenia oka
|
Często:
|
Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy,
zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
|
Niezbyt często:
|
Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok
twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie brzegów powiek, obrzęk
plamki
|
Rzadko:
|
Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
Niezbyt często:
|
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny, utrata
słuchu
|
Zaburzenia serca
|
Niezbyt często:
|
Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność
serca3, obrzęk płuc
|
Rzadko:
|
Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca,
zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk
osierdziowy
|
Zaburzenia naczyniowe4
|
Często:
|
Zaczerwienie twarzy, krwotok
|
Niezbyt często:
|
Nadciśnienie, krwiak, zimne palce nóg i rąk,
niedociśnienie, zespół Raynauda
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Często:
|
Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
|
Niezbyt często:
|
Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani,
zapalenie gardła
|
Rzadko:
|
Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc,
nadciśnienie płucne, krwotok płucny
|
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
|
Bardzo często:
|
Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból
brzucha6
|
Często:
|
Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy,
zaparcia, suchość jamy ustnej, nieżyt żołądka
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z
przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smoliste stolce,
zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty,
zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki
|
Rzadko:
|
Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, nieswoiste
zapalenia jelit
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często:
|
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
|
Niezbyt często:
|
Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby,
żółtaczka
|
Rzadko:
|
Niewydolność wątroby8, martwica
wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często:
|
Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie
skóry/wyprysk/wysypka
|
Często:
|
Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty
nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
|
Niezbyt często:
|
Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka,
wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania
siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające
zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych,
wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry,
wysypki pęcherzowe
|
Rzadko:
|
Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta),
przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka
pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie
naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa
(ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis)
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Bardzo często:
|
Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle
mięśni, bóle stawów i bóle kości9
|
Często:
|
Obrzęk stawów
|
Niezbyt często:
|
Sztywność stawów i mięśni
|
Rzadko:
|
Osłabienie mięśni, zapalenie stawów,
rabdomioliza/miopatia
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Niezbyt często:
|
Ból w okolicy nerek, krwiomocz, ostra niewydolność nerek,
częste oddawanie moczu
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
Niezbyt często:
|
Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy,
nieregularne miesiączkowanie, zaburzenia seksualne, ból brodawek
sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
|
Rzadko:
|
Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel
jajnika
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
|
Bardzo często:
|
Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
|
Często:
|
Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze,
zesztywnienie mięśni
|
Niezbyt często:
|
Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie
|
Badania diagnostyczne
|
Bardzo często:
|
Zwiększenie masy ciała
|
Często:
|
Zmniejszenie masy ciała
|
Niezbyt często:
|
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie
aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności
dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy
alkalicznej we krwi
|
Rzadko:
|
Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
|
1 Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z
CML po transformacji oraz u pacjentów z inną niewymienioną
chorobą.
2 Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z inną
niewymienioną chorobą.
3 W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze
strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej
obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z
CML w fazie przewlekłej.
4 Zaczerwienienie twarzy występowało najczęściej u
pacjentów z inną niewymienioną chorobą, a krwawienie (krwiak,
krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z inną
niewymienioną chorobą oraz u pacjentów z CML po transformacji
(CML-AP i CML-BC).
5 Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z
inną niewymienioną chorobą oraz u pacjentów z CML po transformacji
(CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie
przewlekłej.
6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były
najczęściej obserwowane u pacjentów z inną niewymienioną
chorobą.
8 Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i
martwicy wątroby zakończonych zgonem.
9 Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi
działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w
porównaniu z pacjentami z inną niewymienioną chorobą.
Poniżej wymieniono różne działania niepożądane, zgłaszane
w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do
obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne jak
również poważne działania niepożądane z trwających badań, programów
z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i badań
eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ
działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności,
oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku
przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest
możliwe.
Tabela 2 Działania niepożądane w okresie po
wprowadzeniu do obrotu
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym
torbiele i polipy)
|
Częstość nieznana:
|
Krwotok z guza/martwica guza
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Częstość nieznana:
|
Wstrząs anafilaktyczny
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Częstość nieznana:
|
Obrzęk mózgu
|
Zaburzenia oka
|
Częstość nieznana:
|
Krwotok do ciała szklistego
|
Zaburzenia serca
|
Częstość nieznana:
|
Zapalenie osierdzia, tamponada serca
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Częstość nieznana:
|
Zakrzepica/zator
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Częstość nieznana:
|
Ostra niewydolność oddechowa1, śródmiąższowa
choroba płuc
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Częstość nieznana:
|
Niedrożność jelita, perforacja w obrębie układu
pokarmowego, zapalenie uchyłków
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Częstość nieznana:
|
Erytrodyzestezj a dłoniowo-podeszwowa
|
Częstość nieznana:
|
Rogowacenie liszajowate, liszaj płaski
|
Częstość nieznana:
|
Martwica toksyczno-rozpływna naskórka
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Częstość nieznana:
|
Jałowa martwica głowy kości udowej/martwica głowy kości
udowej
|
Częstość nieznana:
|
Opóźnienie wzrostu u dzieci
|
1 Przypadki zgonów zgłaszano u pacjentów z chorobą
zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi
poważnymi chorobami współistniejącymi.
Odchylenia od normy w badaniach
diagnostycznych
Hematologia
We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano
niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i
małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą
częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami > =750 mg
(badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek
ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania
neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 109/l) i
trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 109/l)
była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie
akceleracji choroby (59-64% i 44-63% odpowiednio dla neutropenii i
małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w
fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9%
trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej
fazie choroby, neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x
109/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi
< 10 x 109/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i <
1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii
wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich
przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa
się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną
rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML
najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub
4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość.
Zasadniczo występowały one podczas kilku pierwszych miesięcy
leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z inną niewymienioną
chorobą niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4%
i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być
związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami
wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u
7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7%
pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4
stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów
obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni
leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym
samym poziomie.
Biochemia
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano
znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub
stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po
zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania
tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale
przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych
wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z inną
niewymienioną chorobą obserwowano podwyższenie aktywności AlAT
(aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz
podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej)
stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny
nie przekraczało 3%.
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego
zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich
zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po
zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne
jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu},
e-mail: adr@urpl.gov.pl.
Komentarze