Imatinib Krka - dawkowanie
Dawkowanie
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w
leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i
mięsakami złośliwymi.
Dla dawek 400 mg i większych (zalecane dawkowanie - patrz
poniżej) dostępna jest tabletka o mocy 400 mg (nie można jej
podzielić na równe dawki).
Dla dawek innych niż 400 mg i 800
mg (zalecane dawkowanie - patrz poniżej) dostępna jest
podzielna
|
tabletka o mocy 100 mg.
|
|
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku,
popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka
podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy
podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w
dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Pacjentom, którzy nie są zdolni do połknięcia tabletek
powlekanych, można tabletki rozpuścić w szklance niegazowanej wody
lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w
odpowiedniej ilości płynu (około 50 ml dla tabletki 100 mg i około
200 ml dla tabletki 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna
zostać podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki
(tabletek).
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatinib Krka wynosi
600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu
blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w
którym liczba blastów we krwi lub szpiku wynosi ≥ 30%, lub jako
obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i
śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie
imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano
wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi
cytogenetycznej.
U pacjentów w fazie przełomu blastycznego, u których nie
występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub
trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć
zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po
400 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej
etapie), brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co
najmniej 3 miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po
12 miesiącach leczenia, lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni
ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i
fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2
pc. na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800
mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub
można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną podawaną rano i
drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na
stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i
5.2).
Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2
lat.
U dzieci, u których nie występują ciężkie działania niepożądane
oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane
białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2
pc. do 570 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy przekraczać
całkowitej dawki 800 mg) w następujących przypadkach: postęp
choroby (na każdym jej etapie), brak zadowalającej odpowiedzi
hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia, brak
odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia, lub utrata
osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub)
cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować
pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie
występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Krka to 600 mg/dobę
u dorosłych pacjentów z Ph+
ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór
hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą
chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na
dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i
leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z
nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może
różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na
ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+
ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna,
skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji
choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni
ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę
dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować
dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Krka to 400 mg/dobę
u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym
przeprowadzonym do tej pory, leczenie
imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby
(patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana
czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni - 60
miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Krka wynosi 100 mg
na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku
reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą
odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent
odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP
U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego
Imatinib Krka to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań
niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich
ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia
ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe
leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę
normy (ang. IULN) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych
przekroczy 5-krotnie górną granicę normy, należy zaprzestać
podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie
mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy a aktywność
aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej
granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując
zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy
zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z
800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m
2 pc. na dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w
przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze
wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i
trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)
|
ANC < 1,0 x 10 9 /l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 10 9 /l
|
1.Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili, gdy ANC ≥1,5 x 10
9 /l, a płytki krwi ≥75 x 10 9 /l.
2.Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
|
MDS/MPD (dawka
początkowa 400 mg) HES/CEL (w dawce 400 mg)
|
ANC < 1,0 x 10 9 /l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 10 9 /l
|
1.Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10
9 /l i płytki krwi ≥75 x 10 9 /l.
2.Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem
ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku
ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x
10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a
następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300
mg.
|
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży
(w dawce 340 mg/m 2 pc.)
|
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi <
50 x 10 9 /l
|
1.Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10
9 /l i płytki krwi ≥75 x 10 9 /l.
2.Wznowić leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj.
przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).
3.W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi
|
|
|
< 50 x 10 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a
następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 260
mg/m 2 pc.
|
Przełomu blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa
600 mg)
|
a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub)
płytki krwi < 10 x 10 9 /l
|
1.Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką
(aspiracja szpiku lub biopsja).
2.Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy
zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg.
3.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni,
dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.
4.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i
nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie
imatynibem do czasu, gdy ANC
≥1 x 10 9 /l i płytki krwi ≥20 x 10 9
/l.
Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300
mg.
|
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i
młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m 2
pc.)
|
a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub)
płytki krwi < 10 x 10 9 /l
|
1.Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką
(aspiracja szpiku lub biopsja).
2.Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy
zmniejszyć dawkę imatynibu do 260 mg/m 2 pc.
3.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni,
dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc.
4.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i
nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie
imatynibem do czasu, gdy ANC
≥1 x 10 9 /l i płytki krwi ≥20 x 10 9 /l.
Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m
2 pc.
|
DFSP
(w dawce 800 mg)
|
ANC < 1,0 x 10 9 /l
i (lub)
płytki krwi < 50 x 10 9 /l
|
1.Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 10
9 /l i płytki krwi ≥75 x 10 9 /l.
2.Wznowić leczenie imatynibem w dawce 600 mg.
3.W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9
/l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć
postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania
imatynibu w dawce zmniejszonej do 400 mg.
|
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba
granulocytów obojętnochłonnych a występujące po co
najmniej 1 miesiącu leczenia
|
Szczególne populacje pacjentów
Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia
dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat oraz u
dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1).
Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i
HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania
i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku
poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak
zaleceń dotyczących dawkowania.
Zaburzenia czynności wątroby: Imatynib jest głównie
metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi
lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać
najmniejszą zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można
zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i
5.2).
Klasyfikacja zaburzeń czynności wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby
|
Próby czynnościowe wątroby
|
Łagodne
|
Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN
AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN,
jeśli bilirubina całkowita > GGN)
|
Umiarkowane
|
Bilirubina całkowita: > 1,5-3,0 GGN AspAT: dowolna
wartość
|
Ciężkie
|
Bilirubina całkowita: > 3-10 GGN AspAT: dowolna wartość
|
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT =
aminotransferaza asparaginianowa
Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem
czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać najmniejszą
zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u
tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać
zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana,
może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty
4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie prowadzono osobnych badań
farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach
klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku
powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych
związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u
pacjentów w podeszłym wieku.
Imatinib Krka - środki ostrożności
W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi lekami
istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować
ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imatinib Krka
z,inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi,
niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5),
substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina,
dihydroergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib,
docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi lekami, które indukują
CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna,
fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum
) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib,
potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.
Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4
i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych
przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po
usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano
lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów należy ściśle
kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang.
thyroid-stimulating hormone ).
Toksyczność dla wątroby
Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13%
jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo
monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych
(patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z inną
niewymienioną chorobą mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą
prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia
wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W
przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych
dawkach, odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich
działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie
monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania
imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą
powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.5 i
4.8).
Zatrzymanie płynów
U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących
imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk
opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny
obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy
ciała pacjentów.
Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie
przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie
leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach
klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u
pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w
wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z
zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca lub
czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w
wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi lub podmiotowymi
objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają
oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym
naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia
sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu
kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory było związane z
degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem
leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten ustępuje po podaniu
steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków
podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ
po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania
niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia
dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z
leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z
rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z z dużą liczbą
eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z
zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z
dużą liczbą eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy
rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie
echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.
Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy,
należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne
zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa
tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem
imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z inną niewymienioną
chorobąstwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i
krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych
danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza,
umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby
identyfikować pacjentów z inną niewymienioną chorobą do grupy
zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów
krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do
krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem
klinicznym innej niewymienione choroby, należy zastosować
standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i
leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL
i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń
okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego
(GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia), rzadkiej przyczyny
krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie
potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatinibem
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang.
tumour lysis syndrome - TLS), przed rozpoczęciem leczenia
imatynibem zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia
oraz leczenie zmniejszające zwiększone stężenie kwasu moczowego
(patrz punkt 4.8).
Badania laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać
pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów z CML może być
związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże
pojawienie się zmniejszonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od
stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie
akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w
fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie
imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami
określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać
czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza
zasadowa).
U pacjentów z zaburzeniami czynnością nerek, całkowity wpływ
imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie
spowodowane zwiększonym stężeniem kwaśniej alfa-glikoproteiny (ang.
alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w
osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
należy stosować najmniejszą dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim
zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem
ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć
(patrz punkty 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie
istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy
dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii,
zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka
dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek
należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze
standardowymi wytycznymi medycznymi.
Dzieci i młodzież
Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży
otrzymujących imatynib przed okresem dojrzewania. Długoterminowe
skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie są
znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci
w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
Imatinib Krka zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u
pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,
niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Imatinib Krka - przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza
jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu
były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W
przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować
odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym rezultatem w tych
przypadkach było „polepszenie” lub
„wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o
następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli
1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni):
nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie,
zmęczenie, skurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból
brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu;
1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni):
osłabienie, bóle mięśni, zwiększenie stężenia fosfokinazy
kreatynowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, bóle żołądka i
jelit; 6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano
jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty,
ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby
granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności
aminotransferaz; 8 g do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o
wymiotach oraz bólu żołądka i jelit.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400
mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego
3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło
zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz
zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
Imatinib Krka - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z
substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
Imatinib Krka - działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć
szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest
trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z
chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem
licznych leków.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML)
przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych
leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4%
pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia
interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie
akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5%
pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii
interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących innej
niewymienionej chorobyleczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu
wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami, działania niepożądane były podobne we
wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej
przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z inną niewymienioną
chorobą co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W
badaniu z udziałem pacjentów z inną niewymienioną chorobą u 7
pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4
według CTC (ang. CTC- Common Toxicity Criteria ) w postaci
krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia
wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1
pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być
przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).
Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą
być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej
zgłaszanych (≥10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem
leku w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu,
wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, skurcze
mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano
powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i
obrzęki kończyn dolnych. Obrzęki te rzadko były ciężkie i
ustępowały po podaniu leków moczopędnych, innych środków
wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych
dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie
uszkadzające wątrobę w postaci zwiększonej aktywności
aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną
bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do
tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u
dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u
dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano
żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy,
wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała, w
obecności lub braku obrzęków powierzchniowych, można ogólnie opisać
jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po
tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu leków moczopędnych i
innych środków pomocniczych.
Jednakże, niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych
mogą być ciężkie lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia.
Opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym,
spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca
i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i
młodzieży nie stwierdzono szczególnych zagrożeń dotyczących
bezpieczeństwa stosowania.
Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały
częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg
klasyfikacji układów narządów i częstości występowania. Częstość
występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo
często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często
(≥1/1000, do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1000), bardzo
rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania,
działania niepożądane przedstawiono według częstości ich
występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania przedstawione
są w Tabeli 1.
Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań
niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
Niezbyt często:
|
Zakażenia wirusem Herpes zoster , Herpes simplex ,
zapalenie nosogardła, zapalenie płuc 1 , zapalenie
zatok, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie górnych dróg
oddechowych, grypa, zakażenie dróg moczowych, zapalenie żołądka
i
|
|
jelit, posocznica
|
Rzadko:
|
Zakażenia grzybicze
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
|
Częstość nieznana:
|
Krwawienie z guza/martwica guza*
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Częstość nieznana:
|
Wstrząs anafilaktyczny*
|
Rzadko:
|
Zespół rozpadu guza
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często:
|
Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
|
Często:
|
Pancytopenia, neutropenia z gorączką
|
Niezbyt często:
|
Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego,
eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
|
Rzadko:
|
Niedokrwistość hemolityczna
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Często:
|
Jadłowstręt
|
Niezbyt często:
|
Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony
apetyt,
odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia,
hiponatremia
|
Rzadko:
|
Hiperkaliemia, hipomagnezemia
|
Zaburzenia psychiczne
|
Często:
|
Bezsenność
|
Niezbyt często:
|
Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
|
Rzadko:
|
Stan splątania
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często:
|
Ból głowy 2
|
Często:
|
Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
|
Niezbyt często:
|
Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia
pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok
mózgowy
|
Rzadko:
|
Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu
wzrokowego
|
Częstość nieznana:
|
Obrzęk mózgu*
|
Zaburzenia oka
|
Często:
|
Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie
spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
|
Niezbyt często:
|
Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy,
krwotok z siatkówki, zapalenie brzegów powiek, obrzęk plamki
|
Rzadko:
|
Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
|
Częstość nieznana:
|
Krwotok do ciała szklistego*
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
Niezbyt często:
|
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szum uszny, utrata
słuchu
|
Zaburzenia serca
|
Niezbyt często:
|
Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca
3 , obrzęk płuc
|
Rzadko:
|
Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał
mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
|
Częstość nieznana:
|
Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
|
Zaburzenia naczyniowe 4
|
Często:
|
Zaczerwienie twarzy, krwotok
|
Niezbyt często:
|
Nadciśnienie, krwiak, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie,
zespół Raynauda
|
Częstość nieznana:
|
Zakrzepica/zator*
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Często:
|
Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
|
Niezbyt często:
|
Wysięk opłucnowy 5 , ból gardła i krtani, zapalenie
gardła
|
Rzadko:
|
Ból związany z zapaleniem opłucnej,
zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
|
Częstość nieznana:
|
Ostra niewydolność oddechowa
10 *, choroba śródmiąższowa płuc*
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często:
|
Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha
6
|
Często:
|
Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowoprzełykowy,
zaparcia, suchość jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z
przewodu pokarmowego 7 , odbijanie się, smoliste stolce,
zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty,
zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki
|
Częstość nieznana:
|
Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie
uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka -
tzw. żołądek arbuzowaty (GAVE)*
|
Rzadko:
|
Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, nieswoiste zapalenia
jelit
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często:
|
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
|
Niezbyt często:
|
Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
|
Rzadko:
|
Niewydolność wątroby 8 , martwica wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często:
|
Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wyprysk/wysypka
|
Często:
|
Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne,
reakcja nadwrażliwości na światło
|
Niezbyt często:
|
Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew
krwawy podskórny,
wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie,
odbarwienie skóry,
złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie
mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna
pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe
|
Rzadko:
|
Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta),
przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka
pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie
naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa
(ang. AGEP - acute
|
|
generalised exanthematous pustulosis )
|
Częstość nieznana:
|
Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*,
toksyczne martwicze oddzielanie
się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami
układowymi (DRESS)*
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
|
Bardzo często:
|
Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni,
bóle stawów i bóle kości 9
|
Często:
|
Obrzęk stawów
|
Niezbyt często:
|
Sztywność stawów i mięśni
|
Rzadko:
|
Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
|
Częstość nieznana:
|
Martwica jałowa/martwica stawu
biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci*
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Niezbyt często:
|
Ból w okolicy nerek, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste
oddawanie moczu
|
Częstość nieznana:
|
Przewlekła niewydolność nerek
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
Niezbyt często:
|
Ginekomastia, zaburzenia wzwodu, krwotok miesiączkowy,
nieregularne miesiączkowanie, zaburzenia seksualne, ból brodawek
sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
|
Rzadko:
|
Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często:
|
Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
|
Często:
|
Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze,
zesztywnienie mięśni
|
Niezbyt często:
|
Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie
|
Badania diagnostyczne
|
Bardzo często:
|
Zwiększenie masy ciała
|
Często:
|
Zmniejszenie masy ciała
|
Niezbyt często:
|
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności
dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy
zasadowej we krwi
|
Rzadko:
|
Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
|
*Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze
stosowaniem imatinibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą
do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania
niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów
rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań
eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ
działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności,
oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku
przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest
możliwe.
1Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po
transformacji oraz u pacjentów z inną niewymienioną
chorobą.
2Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z inną
niewymienioną chorobą.
3W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca,
w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u
pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie
przewlekłej.
4Zaczerwienienie twarzy występowało najczęściej u pacjentów z
inną niewymienioną chorobą, a krwawienie (krwiak, krwotok) było
najczęściej obserwowane u pacjentów z inną niewymienioną chorobą
oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i
CML-BC).
5Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z inną
niewymienioną chorobą oraz u pacjentów z CML po transformacji
(CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie
przewlekłej.
6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były
najczęściej obserwowane u pacjentów z inną niewymienioną
chorobą.
8Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy
wątroby zakończonych zgonem.
9Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania
niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z
pacjentami z inną niewymienioną chorobą.
10Przypadki zgonów zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną,
ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi
chorobami współistniejącymi.
Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych
Hematologia
We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór
krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i
małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą
częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami ≥750 mg
(badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek
ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania
neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i
trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l)
była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie
akceleracji choroby (59-64% i 44-63% odpowiednio dla neutropenii i
małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w
fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9%
trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w
przewlekłej fazie choroby, neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10
9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi
< 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i <
1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii
wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich
przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa
się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną
rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML
najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub
4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość.
Zasadniczo występowały one podczas kilku pierwszych miesięcy
leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z inną niewymienioną chorobą
niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7%
pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z
krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz
guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i
2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U
żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia.
Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów
obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni
leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym
samym poziomie.
Biochemia
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne
zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia
bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po
zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania
tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale
przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych
wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z inną
niewymienioną chorobą obserwowano zwiększenie aktywności AlAT
(aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz
zwiększenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej)
stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny
nie przekraczało 3%.
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia
wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się
zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej
dawki paracetamolu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Komentarze