Remicade - dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym Remicade powinno być
rozpoczęte i prowadzone przez wykwalifikowanego lekarza z
doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu reumatoidalnego zapalenia
stawów, zapalnych chorób jelit, zesztywniającego zapalenia stawów
kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów lub łuszczycy. Produkt
leczniczy Remicade należy podawać dożylnie. Infuzje produktu
leczniczego Remicade powinny być wykonywane przez doświadczony
personel medyczny, przeszkolony w wykrywaniu wszelkich problemów
związanych z infuzjami. Pacjenci leczeni produktem leczniczym
Remicade powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i dodatkowo specjalną
Kartę Ostrzeżeń.
W czasie leczenia produktem leczniczym Remicade, dawki
stosowanych jednocześnie innych leków np. kortykosteroidów, czy
leków immunosupresyjnych powinny być zoptymalizowane.
Dawkowanie
Dorośli (w wieku > = 18 lat)
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)
3 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Kolejne infuzje w
dawce 3 mg/kg mc. podawane są po 2 i 6 tygodniach od pierwszej
infuzji, a następnie co 8 tygodni.
Leczenie produktem leczniczym Remicade wymaga
równoczesnego podawania metotreksatu.
Dostępne dane sugerują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje
się w ciągu 12 tygodni leczenia. Jeśli odpowiedź pacjenta nie jest
odpowiednia lub po tym okresie odpowiedź zaniknie, należy rozważyć
stopniowe zwiększenie dawki o około 1,5 mg/kg, do maksymalnej dawki
7,5 mg/kg, co 8 tygodni. Alternatywnie można rozważyć podawanie
dawki 3 mg/kg, w odstępie co 4 tygodnie. Jeśli uzyskano odpowiednią
odpowiedź u pacjentów należy kontynuować leczenie wybraną dawką lub
z wybraną częstością podawania. Należy dokładnie rozważyć
kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono
korzyści leczniczej w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia lub po
dostosowaniu dawki.
Umiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby
Crohna
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie
dodatkowo 5 mg/kg mc. po 2 tygodniach od pierwszego podania leku.
Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 2 dawek nie
należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Dostępne dane
nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy
nie odpowiedzieli w ciągu 6 tygodni na podanie pierwszej
infuzji.
U pacjentów odpowiadających na leczenie, zaleca się
następujące alternatywne sposoby dalszego leczenia:
• Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc.
po 6 tygodniach po podaniu pierwszej dawki, a następnie infuzje co
8 tygodni lub
• Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli
objawy choroby wystąpią ponownie (patrz poniżej „Ponowne podanie" i
punkt 4.4).
Pomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone
dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na
leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie
doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić
poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). Należy dokładnie
rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie
obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki
leku.
Postać czynna choroby Crohna z
przetokami
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie po 2
i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje
w dawce 5 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po
podaniu 3 dawek nie należy kontynuować leczenia
infliksymabem.
U pacjentów odpowiadających na leczenie, zaleca się
następujące alternatywne sposoby dalszego leczenia:
• Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc.
co 8 tygodni lub
• Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli
objawy podmiotowe lub przedmiotowe choroby nawrócą, a następnie
infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni (patrz poniżej „Ponowne
podanie" i punkt 4.4).
Pomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone
dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na
leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie
doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić
poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). Należy dokładnie
rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie
obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki
leku.
Doświadczenie z ponownym podawaniem w przypadku nawrotu
objawów podmiotowych lub przedmiotowych choroby Crohna jest
ograniczone. Brak porównawczych wyników dotyczących stosunku
korzyści do ryzyka z innymi alternatywnymi metodami ciągłego
leczenia.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i
6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w
dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni.
Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną
uzyskuje się w ciągu 14 tygodni leczenia, tj. po podaniu trzech
dawek. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów,
u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w czasie tego
okresu.
Zesztywniające zapalenie stawów
kręgosłupa
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i
6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w
dawce 5 mg/kg mc., a potem co 6 do 8 tygodni. Jeśli pacjent nie
zareaguje na leczenie do 6 tygodnia (tj. po podaniu 2 dawek) nie
należy podawać kolejnych dawek infliksymabu.
Łuszczycowe zapalenie stawów
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i
6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w
dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni.
Łuszczyca
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po
2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe
infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. Jeśli pacjent
nie zareaguje na leczenie po 14 tygodniach (tj. po podaniu 4 dawek)
nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu.
Ponowne podanie w chorobie Crohna i reumatoidalnym
zapaleniu stawów (RZS) Jeśli wystąpi nawrót
objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby, produkt leczniczy
Remicade można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od ostatniej
infuzji. W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu
późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one gdy przerwa w
stosowaniu produktu leczniczego Remicade była krótsza niż 1 rok
(patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie oceniono skuteczności i
bezpieczeństwa ponownego stosowania produktu leczniczego Remicade
po przerwie dłuższej niż 16 tygodni. Dotyczy to zarówno pacjentów z
chorobą Crohna jak i z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Ponowne podanie we wrzodziejącym zapaleniu jelita
grubego
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i
4.8).
Ponowne podanie w zesztywniającym zapaleniu stawów
kręgosłupa
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
ponownego podawania inaczej niż co
6 do 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Ponowne podanie w łuszczycowym zapaleniu
stawów
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i
4.8).
Ponowne podanie w łuszczycy
Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego podania w
łuszczycy jednej dawki produktu leczniczego Remicade po
20-tygodniowej przerwie wskazuje na zmniejszenie skuteczności i
zwiększenie liczby przypadków łagodnych lub średnio nasilonych
reakcji związanych z infuzją w porównaniu do pierwszego kursu
leczenia (patrz punkt 5.1).
Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego leczenia po
kolejnym rzucie choroby za pomocą schematów reindukcyjnych sugeruje
większy odsetek reakcji na wlew, w tym poważnych reakcji na wlew, w
porównaniu do 8-tygodniowego leczenia podtrzymującego (patrz punkt
4.8).
Ponowne podanie leku w poszczególnych
wskazaniach
W przypadku przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby
ponownego włączenia produktu nie zaleca się stosowania schematu
reindukcyjnego (patrz punkt 4.8). W tej sytuacji produkt leczniczy
Remicade należy ponownie podać w dawce pojedynczej, a następnie w
dawce podtrzymującej zgodnie z powyższymi zaleceniami.
Pacjenci w podeszłym wieku (> = 65
lat)
Nie przeprowadzono specjalnych badań produktu leczniczego
Remicade w populacji pacjentów w podeszłym wieku. W badaniach
klinicznych nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub
objętości dystrybucji w zależności od wieku pacjenta. Nie ma
konieczności dostosowania dawki (patrz
punkt 5.2). W celu uzyskania większej ilości informacji
dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Remicade
u pacjentów w podeszłym wieku, patrz punkty 4.4 i 4.8.
Zaburzenia czynności nerek i (lub) czynności
wątroby
Produktu leczniczego Remicade nie badano w tych grupach
pacjentów. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki leku
(patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Choroba Crohna (6 do 17 lat)
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnie infuzje
w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a
potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia
infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu
pierwszych 10 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1).
Niektórzy pacjenci mogą wymagać krótszych przerw między
poszczególnymi dawkami, aby utrzymać korzyści kliniczne, podczas
gdy u innych mogą wystarczyć dłuższe przerwy. U pacjentów, u
których odstęp między dawkami skrócono do mniej niż 8 tygodni,
ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe. W
przypadku osób, u których po zmianie odstępu między dawkami nie
wykazano żadnych oznak wskazujących na dodatkowe korzyści
terapeutyczne, należy starannie rozważyć możliwość kontynuowania
terapii według schematu ze skróconym odstępem.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
produktu leczniczego Remicade u dzieci z chorobą Crohna w wieku
poniżej 6 lat. Aktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w
punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w
wieku poniżej 6 lat.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (6 do 17
lat)
5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnie
infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej
infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają
dalszego leczenia infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie
zareagowały w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia (patrz punkt
5.1).
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
produktu leczniczego Remicade u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem
jelita grubego w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane
farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń
dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej
6 lat.
Łuszczyca
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
18 lat w leczeniu łuszczycy. Aktualne dane przedstawiono w punkcie
5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, łuszczycowe
zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów
kręgosłupa
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
18 lat w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów,
łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów
kręgosłupa. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak
zaleceń dotyczących dawkowania.
Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie
stawów
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności
produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
18 lat w leczeniu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów.
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.2, ale brak zaleceń
dotyczących dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek i (lub) czynności
wątroby
Produktu leczniczego Remicade nie badano w tych grupach
pacjentów. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki leku
(patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Produkt leczniczy Remicade powinien być podawany w infuzji
dożylnej trwającej 2 godziny. Wszystkich pacjentów, którym podano
produkt leczniczy Remicade należy obserwować przez co najmniej 1-2
godzin po infuzji, aby zauważyć ostre reakcje związane z infuzją
leku. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, taki jak adrenalina,
środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do
sztucznego oddychania. Pacjenci mogą otrzymać wcześniej np. lek
przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol; można
również zmniejszyć szybkość infuzji, w celu zmniejszenia ryzyka
reakcji związanych z infuzją, szczególnie w przypadkach, gdy
reakcje związane z infuzją występowały w przeszłości (patrz punkt
4.4).
Krótszy czas podawania wlewu we wskazaniach dla
dorosłych
U starannie wybranych dorosłych pacjentów, którzy
tolerowali przynajmniej trzy początkowe 2-godzinne wlewy produktu
leczniczego Remicade (faza indukcji) i otrzymują leczenie
podtrzymujące, można uwzględnić podanie kolejnych wlewów w czasie
nie krótszym niż 1 godzina. Jeśli w wyniku podania krótszego wlewu
u pacjenta wystąpi reakcja poinfuzyjna, a leczenie ma być
kontynuowane, można rozważyć wolniejsze tempo podawania wlewu. Nie
przeprowadzono badań dotyczących krótszego czasu podawania wlewu w
dawkach > 6 mg/kg (patrz punkt 4.8).
Instrukcje dotyczące przygotowania i sposobu podawania,
patrz punkt 6.6.
Remicade - środki ostrożności
Aby ułatwić identyfikację i monitorowanie pochodzenia
biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować (lub
określić) w dokumentacji pacjenta znak towarowy i numer serii
podanego produktu.
Reakcje związane z infuzją i
nadwrażliwość
Stosowanie infliksymabu było związane z wystąpieniem
ostrych reakcji związanych z infuzją, w tym wstrząsu
anafilaktycznego i reakcji nadwrażliwości typu późnego (patrz punkt
4.8).
Ostre reakcje związane z infuzją, w tym wstrząs
anafilaktyczny, mogą rozwinąć się w czasie infuzji (w ciągu kilku
sekund) lub w ciągu kilku godzin po infuzji. Jeśli wystąpią ostre
reakcje związane z infuzją, należy natychmiast przerwać infuzję.
Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, w skład którego wchodzi;
adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz
aparatura do sztucznego oddychania. Aby zapobiec umiarkowanym i
przemijającym reakcjom związanym z infuzją, pacjent może wcześniej
otrzymać np. leki przeciwhistaminowe, hydrokortyzon i (lub)
paracetamol.
Mogące się tworzyć przeciwciała przeciwko infliksymabowi
są związane ze wzrostem częstości występowania reakcji związanych z
infuzją. Mała część reakcji związanych z infuzją należała do
poważnych reakcji alergicznych. Obserwowano związek między
powstawaniem przeciwciał wobec infliksymabu i skróceniem trwania
odpowiedzi na leczenie. Jednoczesne podanie immunomodulatorów było
związane ze zmniejszeniem liczby przypadków powstawania
przeciwciał
wobec infliksymabu i częstości występowania reakcji
związanych z infuzją. Działanie jednocześnie stosowanego leczenia
immunomodulacyjnego było lepiej wyrażone u epizodycznie leczonych
pacjentów niż u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące.
Pacjenci, którzy przerywają leczenie immunosupresyjne przed lub
podczas leczenia produktem leczniczym Remicade, mają zwiększone
ryzyko powstawania tych przeciwciał. Przeciwciała wobec
infliksymabu nie zawsze są możliwe do wykrycia w próbkach surowicy.
Jeśli wystąpią poważne reakcje należy zastosować leczenie objawowe
i nie wolno podawać kolejnych infuzji produktu leczniczego Remicade
(patrz punkt 4.8).
W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości
typu późnego. Z dostępnych danych wynika, że ryzyko wystąpienia
reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem
przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego Remicade.
Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia
jakiegokolwiek opóźnionego działania niepożądanego natychmiast
zasięgnął porady lekarskiej (patrz punkt 4.8). Pacjenci leczeni
ponownie po długiej przerwie, muszą być bardzo uważnie obserwowani
z uwagi na możliwość wystąpienia objawów nadwrażliwości typu
późnego.
Zakażenia
Pacjenci muszą być uważnie monitorowani z uwagi na
możliwość wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń gruźliczych zarówno
przed, podczas, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym
Remicade. Eliminacja infliksymabu może trwać do 6 miesięcy, dlatego
bardzo istotna jest obserwacja pacjentów w tym okresie. Leczenie
produktem leczniczym Remicade należy przerwać jeśli u pacjenta
wystąpią objawy poważnego zakażenia lub posocznicy.
U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającymi
zakażeniami w wywiadzie, w tym u pacjentów poddanych leczeniu
immunosupresyjnemu, należy zachować szczególną ostrożność
rozważając podanie produktu leczniczego Remicade. Pacjentom należy
doradzić aby, jeśli to możliwe, unikali narażenia na czynniki
potencjalnie zwiększające ryzyko zakażenia.
Czynnik martwicy nowotworu alfa (TNFa - ang.
tumour necrosis factor alfa) pośredniczy w zapaleniu i moduluje
komórkową odpowiedź immunologiczną. Dane doświadczalne wskazują, że
TNFa jest istotny dla wewnątrzkomórkowego zwalczania
zakażeń. Badania kliniczne wskazują, że obrona gospodarza przeciw
zakażeniom jest zmniejszona u niektórych pacjentów leczonych
infliksymabem.
Należy zauważyć, że zahamowanie TNFa może
maskować objawy zakażenia, takie jak np. gorączkę. Wczesne
rozpoznanie nietypowych objawów klinicznych poważnych zakażeń i
rzadkich, typowych objawów klinicznych oraz nietypowych zakażeń ma
największy wpływ na skrócenie czasu do postawienia diagnozy i
rozpoczęcia leczenia.
Pacjenci przyjmujący leki blokujące TNF są bardziej
podatni na ciężkie zakażenia. U pacjentów leczonych infliksymabem
obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym
posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych,
wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych
zakażeń były śmiertelne; najczęściej obserwowano zakażenia
oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym
pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę.
Pacjenci leczeni produktem leczniczym Remicade, u których
wystąpiło nowe zakażenie należy poddać ścisłej obserwacji oraz
całościowemu procesowi diagnostycznemu. Jeżeli u pacjenta wystąpi
ciężkie zakażenie lub posocznica, należy przerwać podawanie
produktu leczniczego Remicade i rozpocząć odpowiednie leczenie
przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybiczne do czasu opanowania
zakażenia.
Gruźlica
Obserwowano przypadki czynnej gruźlicy u pacjentów
przyjmujących produkt leczniczy Remicade. Należy zauważyć, że w
większości przypadków była to gruźlica z lokalizacją pozapłucną lub
gruźlica prosówkowa.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade,
każdy pacjent musi być zbadany w kierunku występowania czynnej lub
utajonej gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad
dotyczący przebycia gruźlicy lub ewentualnych kontaktów z osobami
chorymi na gruźlicę i wcześniejszego i (lub) aktualnego leczenia
immunosupresyjnego. Należy również przeprowadzić u wszystkich
pacjentów (można zastosować miejscowe zalecenia) odpowiednie
badania przesiewowe (rentgen klatki piersiowej, próba
tuberkulinowa). Zaleca się, aby przeprowadzenie tych badań
odnotować w Karcie Specjalnych Ostrzeżeń pacjenta. Należy pamiętać,
że może wystąpić fałszywie ujemny wynik próby tuberkulinowej,
zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzoną
odpornością.
W przypadku zdiagnozowania czynnej gruźlicy nie można
rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Remicade (patrz punkt
4.3).
Jeśli istnieje podejrzenie utajonej gruźlicy, należy to
skonsultować z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu
gruźlicy. We wszystkich sytuacjach opisanych poniżej, należy bardzo
dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko płynące z leczenia produktem
leczniczym Remicade.
W przypadku zdiagnozowania utajonej gruźlicy przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade musi być
podjęte profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze utajonej gruźlicy
zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
U pacjentów z kilkoma czynnikami ryzyka gruźlicy lub
poważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy i ujemnym testem w kierunku
gruźlicy utajonej, należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade.
Zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy także
rozważyć u pacjentów z wywiadem utajonej lub czynnej gruźlicy w
przeszłości, gdy nie można uzyskać potwierdzenia, czy otrzymali oni
odpowiednie leczenie. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy
Remicade obserwowano przypadki czynnej gruźlicy podczas leczenia
gruźlicy utajonej i po jego zakończeniu.
Wszystkich pacjentów należy informować o konieczności
kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów sugerujących
wystąpienie gruźlicy (uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy
ciała, stany podgorączkowe) podczas leczenia produktem leczniczym
Remicade.
Inwazyjne zakażenia grzybicze
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade należy
podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze, takie jak aspergiloza,
kandydoza, pneumocystoza, histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub
blastomykoza, w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby układowej.
Należy również skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w
rozpoznawaniu i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych na
wczesnym etapie podczas badania tych pacjentów. Inwazyjne zakażenia
grzybicze mogą występować w postaci choroby rozsianej, raczej niż
umiejscowionej, a u niektórych pacjentów z czynnym zakażeniem
badania w kierunku antygenów i przeciwciał mogą dawać wyniki
ujemne. Należy wdrożyć odpowiednią przeciwgrzybiczą terapię
empiryczną, jednocześnie prowadząc badania diagnostyczne, z
uwzględnieniem zarówno ryzyka ciężkiej infekcji grzybiczej, jak i
ryzyka leczenia przeciwgrzybiczego.
U pacjentów, którzy zamieszkiwali lub podróżowali na
terenach endemicznego występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych
takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza,
należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania
produktu leczniczego Remicade przed rozpoczęciem leczenia tym
lekiem.
Choroba Crohna z przetokami
U pacjentów z chorobą Crohna z przetokami z ostrymi,
ropnymi przetokami nie wolno rozpoczynać leczenia produktem
leczniczym Remicade do czasu wykluczenia obecności źródła możliwej
infekcji w szczególności ropnia (patrz punkt 4.3).
Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B
(HBV)
U pacjentów otrzymujących inhibitor TNF, w tym
infliksymab, którzy byli długotrwałymi nosicielami wirusa HBV
występowała wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B. W
niektórych przypadkach doszło do zgonów.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade
należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z
dodatnimi wynikami badań w kierunku HBV zaleca się przeprowadzenie
konsultacji z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego
zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu
B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Remicade, należy
ściśle monitorować w celu wykrycia objawów aktywnego zakażenia HBV
w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade oraz kilka miesięcy
po zakończeniu terapii. Odpowiednie dane dotyczące leczenia
pacjentów, którzy są nosicielami wirusa HBV, lekami
przeciwwirusowymi w połączeniu z leczeniem inhibitorami TNF w celu
zahamowania wznowy HBV, nie są dostępne. U pacjentów, u których
doszło do wznowy wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy
przerwać leczenie produktem leczniczym Remicade i rozpocząć
stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego
leczenia wspomagającego.
Przypadki dotyczące wątroby i dróg
żółciowych
Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek bardzo
rzadko obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia
wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia
wątroby. W pojedynczych przypadkach w wyniku niewydolności wątroby
doszło do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Pacjentów z objawami
podmiotowymi i przedmiotowymi dysfunkcji wątroby należy badać w
kierunku uszkodzenia wątroby. Jeśli wystąpi żółtaczka i (lub)
aktywność AlAT jest > = 5 razy większa niż górna granica normy,
należy zaniechać stosowania produktu leczniczego Remicade i wykonać
dokładne badania występujących zaburzeń.
Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i
anakinry
W badaniach klinicznych jednoczesne podanie anakinry i
innego związku hamującego TNFa
-etanerceptu było związane z ciężkimi zakażeniami i
neutropenią bez zwiększenia skuteczności w porównaniu do
etanerceptu stosowanego osobno. Ze względu na rodzaj działań
niepożądanych obserwowanych po podaniu etanerceptu w skojarzeniu z
anakinrą można spodziewać się wystąpienia podobnych działań
niepożądanych po podaniu anakinry i innych związków hamujących
TNFa. Z tego względu nie zaleca się kojarzenia produktu
leczniczego Remicade z anakinrą.
Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i
abataceptu
W badaniach klinicznych równoczesne podawanie antagonistów
TNF i abataceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem występowania
zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, w porównaniu z samymi
antagonistami TNF, natomiast nie prowadziło do uzyskania większej
korzyści klinicznej. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego
Remicade w skojarzeniu z abataceptem.
Równoczesne podawanie innych leków
biologicznych
Ilość informacji dotyczących podawania infliksymabu
równocześnie z innymi produktami leczniczymi biologicznymi
stosowanymi w leczeniu takich samych schorzeń, jakie leczy się
infliksymabem, jest niewystarczająca. Nie zaleca się podawania
infliksymabu równocześnie z tymi lekami biologicznymi ze względu na
możliwość zwiększenia ryzyka zakażenia, a także wystąpienia innych
potencjalnych interakcji farmakologicznych.
Zmiana jednego produktu leczniczego biologicznego z
grupy DMARDS na inny produkt leczniczy biologiczny z grupy
DMARDS
Podczas zmiany jednego produktu leczniczego biologicznego
na inny produkt leczniczy biologiczny należy zachować ostrożność, a
pacjenci powinni być nadal monitorowani, gdyż nakładanie się na
siebie działań leków biologicznych może spowodować dodatkowe
zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym
zakażenia.
Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje/ czynniki
zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Ilość danych
dotyczących odpowiedzi na szczepienie i rozwoju wtórnego zakażenia
po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów
otrzymujących leczenie anty-TNF jest
ograniczona. Po podaniu szczepionek zawierających żywe
drobnoustroje może dojść do rozwoju zakażeń klinicznych, w tym
także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się stosowania szczepionek
zawierających żywe drobnoustroje jednocześnie z produktem
leczniczym Remicade.
Podanie innych czynników zakaźnych o zastosowaniu
terapeutycznym, takich jak atenuowane bakterie (np. szczepionka BCG
podawana dopęcherzowo w ramach immunoterapii przeciwnowotworowej),
może spowodować rozwój zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń
rozsianych. Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o
zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z produktem leczniczym
Remicade.
Zjawiska autoimmunizacyjne
Względny niedobór TNFa wywołany leczeniem
anty-TNF może spowodować uruchomienie zjawisk autoimmunizacyjnych.
Jeśli u chorego leczonego produktem leczniczym Remicade wystąpią
objawy sugerujące zespół toczniopodobny oraz stwierdzone zostaną
przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA, należy przerwać leczenie
produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8).
Przypadki neurologiczne
Stosowanie czynników hamujących aktywność TNF, takich jak
infliksymab, związane jest z przypadkami pojawienia się lub
nasilenia objawów klinicznych i (lub) radiologicznym potwierdzeniem
chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym
stwardnienia rozsianego i chorób demielinizacyjnych obwodowego
układu nerwowego, w tym zespołu Guillain-Barre. Zaleca się dokładne
rozważenie korzyści i ryzyka podawania anty-TNF pacjentom z
istniejącymi wcześniej lub ostatnio zaistniałymi objawami zaburzeń
demielinizacyjnych przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym
Remicade. Jeśli rozwiną się te zaburzenia, należy rozważyć
zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Remicade.
Nowotwory złośliwe i choroby
limfoproliferacyjne
W tych badaniach klinicznych czynników hamujących
aktywność TNF, które były kontrolowane, stwierdzono większą ilość
przypadków nowotworów złośliwych w tym chłoniaków u pacjentów
otrzymujących związki hamujące aktywność TNF niż u pacjentów grup
kontrolnych. W czasie badań klinicznych dla wszystkich
zarejestrowanych wskazań częstość występowania chłoniaków u
pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade była większa niż
oczekiwana w populacji ogólnej, ale chłoniaki występowały rzadko. W
okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych antagonistą TNF
opisywano przypadki białaczki. U pacjentów z reumatoidalnym
zapaleniem stawów, z wieloletnią wysoką aktywnością choroby,
stwierdza się zwiększone wyjściowe ryzyko zachorowania na chłoniaka
lub białaczkę, co dodatkowo utrudnia ocenę ryzyka.
W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym
zastosowanie produktu leczniczego Remicade u pacjentów ze średnio
nasiloną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP),
stwierdzono występowanie większej ilości nowotworów u pacjentów
leczonych produktem leczniczym Remicade niż u pacjentów grupy
kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. U pacjentów
o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworów złośliwych z powodu
nałogowego palenia należy zachować ostrożność rozważając
leczenie.
Biorąc pod uwagę obecną wiedzę nie można wykluczyć ryzyka
rozwoju chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego u pacjentów
leczonych czynnikami hamującymi aktywność TNF (patrz punkt 4.8). U
pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub rozważając
kontynuację leczenia u pacjentów, u których wystąpił nowotwór
złośliwy, należy zachować ostrożność rozważając leczenie czynnikami
hamującymi aktywność TNF.
Należy również zachować ostrożność u pacjentów z
łuszczycą, u których stosowano intensywne leczenie immunosupresyjne
lub długotrwałe leczenie PUVA.
W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych
dorosłych (do 22. roku życia) leczonych antagonistami TNF (początek
leczenia w wieku < 18 lat) opisywano przypadki nowotworów
złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie
przypadków były to chłoniaki. Pozostałe przypadki stanowiły
różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory
zwykle
związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka
rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistami
TNF.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek rzadko
obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony
(ang. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacjentów leczonych
czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj
chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy
się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP
jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego
przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie
leczenia produktem leczniczym Remicade wystąpiła u pacjentów z
chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w
większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn.
Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego
azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z produktem leczniczym Remicade.
Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątroby
i śledziony u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade
(patrz punkt 4.8).
U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w
tym produkt leczniczy Remicade, zgłaszano przypadki występowania
czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się
przeprowadzanie okresowych badań skóry, zwłaszcza u pacjentów, u
których stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju raka
skóry.
Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita
grubego, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia dysplazji lub
raka jelita grubego (na przykład pacjenci z długotrwającym
wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym
stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów, którzy
wcześniej mieli dysplazję lub raka jelita grubego, należy przed
rozpoczęciem leczenia i czasie trwania choroby badać w regularnych
odstępach czasu w kierunku dysplazji. Badanie powinno obejmować
kolonoskopię i biopsje zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Na
podstawie obecnie dostępnych danych nie wiadomo czy infliksymab
wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji i raka jelita grubego (patrz
punkt 4.8).
Ponieważ nie określono prawdopodobieństwa zwiększonego
ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo zdiagnozowaną dysplazją
leczonych produktem leczniczym Remicade, ryzyko i korzyść dla
każdego pacjenta musi być dokładnie ocenione i należy rozważyć
zaprzestanie leczenia.
Niewydolność serca
Produkt leczniczy Remicade należy ostrożnie podawać
pacjentom z umiarkowaną niewydolnością serca (NYHA klasa I/II).
Pacjentów należy bardzo uważnie monitorować, a w razie wystąpienia
nowych objawów niewydolności serca lub pogarszania się istniejących
(patrz punkty 4.3 i 4.8) nie wolno kontynuować leczenia produktem
leczniczym Remicade.
Reakcje hematologiczne
U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w
tym produkt leczniczy Remicade, obserwowano przypadki
niedokrwistości aplastycznej, leukopenii, neutropenii oraz
trombocytopenii. Wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani o
konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli wystąpią u nich
objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na dyskrazję
(np. utrzymująca się gorączka, powstawanie siniaków, krwawienie,
bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami
hematologicznymi należy rozważyć przerwanie leczenia produktem
leczniczym Remicade.
Inne
Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu
leczniczego Remicade u pacjentów po operacjach, włączając plastykę
stawu, jest ograniczone. W przypadku planowania zabiegu
operacyjnego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania
infliksymabu. Pacjenci wymagający przeprowadzenia zabiegu
operacyjnego podczas leczenia produktem leczniczym Remicade, muszą
być bardzo uważnie monitorowani czy występują u nich ewentualne
zakażenia, dlatego należy zastosować odpowiednie środki.
W przypadku choroby Crohna brak odpowiedzi na leczenie
może wskazywać na obecność ustalonego włókniejącego zwężenia
jelita, która może wymagać leczenia chirurgicznego. Nie ma dowodu
wskazujacego, że infliksymab pogarsza lub powoduje wystąpienia
włókniejącego zwężenia jelita.
Populacje szczególne
Pacjenci w podeszłym wieku (> = 65
lat)
Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u
pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych produktem
leczniczym Remicade, niż u pacjentów poniżej 65. roku życia. Część
zakażeń miała skutek śmiertelny. Należy zachować szczególną
ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku ze względu
na ryzyko wystąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Zakażenia
W badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano u większego
odsetka dzieci w porównaniu do pacjentów dorosłych (patrz punkt
4.8).
Szczepienia
Zaleca się, aby dzieci przed rozpoczęciem stosowania
produktu leczniczego Remicade otrzymały w miarę możliwości
wszystkie szczepionki, jakie powinny przyjąć w danym wieku zgodnie
z aktualnymi wytycznymi.
Nowotwory złośliwe i zaburzenia
limfoproliferacyjne
W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych
dorosłych (w wieku do 22 lat) leczonych antagonistami TNF (początek
leczenia w wieku < 18 lat), w tym Remicade, opisywano przypadki
nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W
około połowie przypadków były to chłoniaki. Pozostałe przypadki
stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory
zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka
rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych
antagonistami TNF.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek rzadko
obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony u
pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem.
Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg
i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA
lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego
przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie
leczenia produktem leczniczym Remicade wystąpiła u pacjentów z
chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w
większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn.
Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego AZA lub
6-MP z produktem leczniczym Remicade. Nie można wykluczyć ryzyka
rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony u pacjentów
leczonych produktem leczniczym Remicade (patrz punkt
4.8).
Remicade - przedawkowanie
Nie stwierdzono przypadków przedawkowania leku. Podanie
pojedynczych dawek do 20 mg/kg mc. nie powodowało objawów
toksycznych.
Remicade - przeciwwskazania
Pacjenci z nadwrażliwością na infliksymab w wywiadzie
(patrz punkt 4.8), inne białka mysie lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z gruźlicą lub innymi ciężkimi zakażeniami,
takimi jak posocznica, ropnie i zakażenia oportunistyczne (patrz
punkt 4.4).
Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca
(NYHA klasa III/IV) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Remicade - działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu
bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem
niepożądanym były zakażenia górnych dróg oddechowych, które
występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w
porównaniu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych działań
niepożądanych leku, związanych ze stosowaniem czynników blokujących
TNF, zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego
Remicade należały reaktywacja HBV, CHF, ciężkie zakażenia (w tym
posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba
posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje
hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny,
zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg
żółciowych, chłoniak, HSTCL, białaczka, rak
z komórek Merkla, czerniak, nowotwory u dzieci,
sarkoidoza/reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień
okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Crohna) oraz ciężkie reakcje
związane z infuzją (patrz punkt 4.4).
Wykaz działań niepożądanych w ujęciu
tabelarycznym
W tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane leku,
zebrane z danych z badań klinicznych, jak również działania
niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu leku na rynek, obejmujące
także przypadki zakończone zgonem. Działania niepożądane
uporządkowane według klasyfikacji układów narządowych uporządkowano
wg. następujących kategorii częstości występowania: bardzo często
(> = 1/10); często (> = 1/100 do < 1/10); niezbyt często
(> = 1/1000 do < 1/100); rzadko (> = 1/10 000 do <
1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość
nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie
każdej grupy o określonej częstości występowania działania
niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.
Tabela 1
Działania niepożądane obserwowane w badaniach
klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu _leku na
rynek_
Zakażenia i zarażenia
|
|
pasożytnicze
|
|
Bardzo często:
|
Zakażenia wirusowe (np. grypa, zakażenia wirusem
herpes).
|
Często:
|
Zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki
łącznej,
|
|
ropień).
|
Niezbyt często:
|
Gruźlica, zakażenia grzybicze (np. kandydoza).
|
Rzadko:
|
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia
|
|
oportunistyczne (takie jak inwazyjne zakażenia
grzybicze
|
|
[pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza,
|
|
kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza],
zakażenia
|
|
bakteryjne [zakażenia atypowymi mykobakteriami,
listerioza,
|
|
salmonelloza] oraz zakażenia wirusowe [wirus
cytomegalii]),
|
|
zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia
wirusem
|
|
zapalenia wątroby typu B.
|
Nowotwory łagodne, złośliwe
|
|
i nieokreślone (w tym torbiele
|
|
i polipy)
|
|
Rzadko:
|
Chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina,
białaczka,
|
|
czerniak.
|
Częstość nieznana:
|
Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy
(szczególnie
|
|
u młodzieży oraz młodych dorosłych pacjentów z
chorobą
|
|
Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego),
rak
|
|
z komórek Merkla.
|
Zaburzenia krwi i układu
|
|
chłonnego
|
|
Często:
|
Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość,
uogólnione
|
|
powiększenie węzłów chłonnych.
|
Niezbyt często:
|
Małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza.
|
Rzadko:
|
Agranulocytoza, zakrzepowa plamica
małopłytkowa,
|
|
pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, samoistna
plamica
|
|
małopłytkowa.
|
Zaburzenia układu
|
|
immunologicznego
|
|
Często:
|
Reakcje alergiczne ze strony układu
oddechowego.
|
Niezbyt często:
|
Reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny,
choroba
|
|
posurowicza, objawy przypominające chorobę
posurowiczą.
|
Rzadko:
|
Wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń,
reakcja
|
|
sarkoidopodobna.
|
Zaburzenia psychiczne
|
|
Często:
|
Depresja, bezsenność.
|
Niezbyt często:
|
Amnezja, pobudzenie, splątanie, senność,
nerwowość.
|
Rzadko:
|
Apatia.
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
Bardzo często:
|
Ból głowy.
|
Często:
|
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
|
|
i pozabłędnikowego, niedoczulica, parestezja.
|
Niezbyt często:
|
Napad padaczkowy, neuropatia.
|
Rzadko:
|
Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, choroby
|
|
demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego
(choroba
|
|
podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenie
nerwu
|
|
wzrokowego), choroby demielinizacyjne obwodowego
układu
|
|
nerwowego (takie jak: zespół Guillain-Barre,
przewlekła
|
|
demielinizacyjna polineuropatia zapalna i
wieloogniskowa
|
|
neuropatia ruchowa).
|
Zaburzenia oka
|
|
Często:
|
Zapalenie spojówek.
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie rogówki, obrzęk okołooczodołowy,
jęczmień.
|
Rzadko:
|
Wewnętrzne zapalenie oka.
|
Częstość nieznana:
|
Przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji
lub
|
|
w ciągu dwóch godzin po infuzji.
|
Zaburzenia serca
|
|
Często:
|
Tachykardia, kołatania serca.
|
Niezbyt często:
|
Niewydolność serca (nowe zachorowania lub
nasilenie),
|
|
arytmia, omdlenia, bradykardia.
|
Rzadko:
|
Sinica, wysięk osierdziowy.
|
Częstość nieznana:
|
Niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia
sercowego
|
|
występujące w czasie infuzji lub w ciągu dwóch godzin
po
|
|
infuzji.
|
Zaburzenia naczyniowe
|
|
Często:
|
Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki,
uderzenia
|
|
gorąca, zaczerwienienie twarzy.
|
Niezbyt często:
|
Niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył,
krwiaki.
|
Rzadko:
|
Niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz
naczyń.
|
Zaburzenia układu oddechowego,
|
|
klatki piersiowej i śródpiersia
|
|
Bardzo często:
|
Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie
zatok.
|
Często:
|
Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie
oskrzeli,
|
|
zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa.
|
Niezbyt często:
|
Obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej,
wysięk
|
|
opłucnowy.
|
Rzadko:
|
Śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba
gwałtownie
|
|
postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie
płuc).
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
|
Bardzo często:
|
Bóle brzucha, nudności.
|
Często:
|
Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja,
refluks
|
|
żołądkowo-przełykowy, zaparcie.
|
Niezbyt często:
|
Perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka,
zapalenie
|
|
trzustki, zapalenie warg.
|
Zaburzenia wątroby i dróg
|
|
żółciowych
|
|
Często:
|
Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie
aktywności
|
|
aminotransferaz.
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek
wątrobowych,
|
|
zapalenie pęcherzyka żółciowego.
|
Rzadko:
|
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby,
żółtaczka.
|
Częstość nieznana:
|
Niewydolność wątroby.
|
Zaburzenia skóry i tkanki
|
|
podskórnej
|
|
Często:
|
Nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w
tym
|
|
łuszczyca krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp),
pokrzywka,
|
|
wysypka, świąd, nadmierne pocenie, sucha skóra,
grzybica
|
|
skóry, wyprysk, łysienie.
|
Niezbyt często:
|
Wysypka pęcherzowa, grzybica paznokci, łojotok,
trądzik
|
|
różowaty, brodawka skórna, hiperkeratoza,
nieprawidłowa
|
|
pigmentacja skóry.
|
Rzadko:
|
Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół
Stevensa-
|
|
Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność.
|
Częstość nieznana:
|
Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego.
|
Zaburzenia mięśniowo-
|
|
szkieletowe i tkanki łącznej
|
|
Często:
|
Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców.
|
Zaburzenia nerek i dróg
|
|
moczowych
|
|
Często:
|
Zakażenie układu moczowego.
|
Niezbyt często:
|
Odmiedniczkowe zapalenie nerek.
|
Zaburzenia układu rozrodczego
|
|
i piersi
|
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie pochwy.
|
Zaburzenia ogólne i stany
|
|
w miejscu podania
|
|
Bardzo często:
|
Reakcje związane z infuzją, ból.
|
Często:
|
Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka,
reakcje
|
|
w miejscu podania, dreszcze, obrzęk.
|
Niezbyt często:
|
Zaburzenia procesów gojenia.
|
Rzadko:
|
Zmiany ziarniniakowe.
|
Badania diagnostyczne
|
|
Niezbyt często:
|
Dodatnie autoprzeciwciała.
|
Rzadko:
|
Nieprawidłowy układ dopełniacza.
|
Objawy związane z infuzją
Reakcje związane z infuzją zdefiniowano w badaniach
klinicznych jako każde zdarzenie niepożądane występujące w czasie
infuzji lub w ciągu 1 godziny po infuzji. W badaniach klinicznych
III fazy, u około 18% pacjentów leczonych infliksymabem w
porównaniu z 5% pacjentów otrzymującymi placebo wystąpiły reakcje
związane z infuzją. Reakcja poinfuzyjna wystąpiła u większej liczby
pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab w monoterapii niż u
pacjentów przyjmujących infliksymab jednocześnie z lekami
immunomodulującymi. Zaprzestano leczenia u około 3% pacjentów z
powodu działań związanych z infuzją. Objawy ustąpiły u wszystkich
pacjentów w wyniku wdrożenia odpowiedniego leczenia lub samoistnie.
W grupie leczonej infliksymabem, w której reakcja poinfuzyjna
wystąpiła w fazie indukcji (do 6 tygodnia), w okresie leczenia
podtrzymującego (od 7 do 54 tygodnia) reakcja poinfuzyjna wystąpiła
u 27% pacjentów. W grupie, w której w fazie indukcji nie wystąpiła
reakcja poinfuzyjna, w okresie leczenia podtrzymującego wystąpiła
ona u 9% pacjentów.
W badaniu klinicznym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem
stawów (ASPIRE), czas trwania pierwszych trzech wlewów miał wynosić
2 godziny. U pacjentów, u których nie wystąpiły ciężkie reakcje
poinfuzyjne, czas trwania kolejnych wlewów mógł być skrócony do nie
mniej niż 40 minut.
W tym badaniu klinicznym, 66% pacjentów (687 na 1040)
otrzymało przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania -
90 minut lub krócej, a 44% pacjentów (454 na 1040) otrzymało
przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania - 60 minut
lub krócej. Wśród pacjentów leczonych infliksymabem, którzy
otrzymali przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania,
reakcje związane z infuzją wystąpiły u 15% pacjentów a ciężkie
reakcje związane z infuzją u 0,4% pacjentów.
W badaniu klinicznym SONIC z udziałem pacjentów z chorobą
Crohna reakcje związane z infuzją wystąpiły u 16,6% (27/163)
pacjentów przyjmujących infliksymab w monoterapii, u 5% (9/179)
pacjentów przyjmujących infliksymab w skojarzeniu z AZA oraz u 5,6%
(9/161) pacjentów przyjmujących AZA w monoterapii. Jedna ciężka
reakcja związana z infuzją (< 1%) wystąpiła u pacjenta
przyjmującego infliksymab w monoterapii.
Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego
Remicade na rynek z jego podawaniem związane były przypadki reakcji
rzekomoanafilaktycznych, w tym obrzęku krtani/gardła i ciężkiego
skurczu oskrzeli oraz drgawek. Niezmiernie rzadko obserwowano także
przypadki przemijającej utraty wzroku oraz niedokrwienia mięśnia
sercowego/zawału mięśnia sercowego, występujące w czasie infuzji
lub w ciągu 2 godzin po infuzji produktu leczniczego Remicade
(patrz punkt 4.4).
Reakcje na wlew po ponownym podaniu produktu
leczniczego Remicade
Przeprowadzono badanie kliniczne u pacjentów z umiarkowaną
lub ciężką łuszczycą mające na celu ocenę skuteczności i
bezpieczeństwa długotrwałego leczenia podtrzymującego za pomocą
produktu leczniczego Remicade w porównaniu z ponownym leczeniem
według schematu indukcyjnego (maksymalnie cztery wlewy w tygodniu
zerowym, 2., 6. i 14.) po rzucie choroby. Pacjenci nie otrzymywali
równolegle żadnych leków immunosupresyjnych. Poważne reakcje na
wlew stwierdzono u 4% (8/219) pacjentów z grupy poddanej ponownemu
leczeniu oraz u < 1% (1/222) pacjentów z grupy poddanej leczeniu
podtrzymującemu. Większość poważnych reakcji na wlew miało miejsce
podczas drugiego wlewu w 2. tygodniu. Odstęp pomiędzy ostatnią
dawką podtrzymującą a pierwszą dawką reindukcyjną wynosił od 35 do
231 dni. Objawy obejmowały między innymi duszność, pokrzywkę,
obrzęk twarzy i niedociśnienie. We wszystkich przypadkach leczenie
produktem leczniczym Remicade przerwano i (lub) zastosowano inne
leczenie, uzyskując całkowite ustąpienie objawów przedmiotowych i
podmiotowych.
Nadwrażliwość typu późnego
W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu
późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one, gdy przerwa w
stosowaniu produktu leczniczego Remicade była krótsza niż 1 rok. W
badaniach dotyczących łuszczycy reakcje nadwrażliwości typu późnego
występowały we wczesnym okresie leczenia. Objawy podmiotowe i
przedmiotowe obejmowały bóle mięśni i (lub) bóle stawów, z gorączką
i (lub) wysypką. U niektórych pacjentów występował świąd, obrzęk
twarzy, dłoni lub warg, utrudnione połykanie, pokrzywka, bóle
gardła i bóle głowy.
Brak wystarczających danych dotyczących częstości
występowania reakcji nadwrażliwości typu późnego po przerwie w
stosowaniu produktu leczniczego Remicade dłuższej niż 1 rok.
Jednakże ograniczone dane z badań klinicznych sugerują, że ryzyko
wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z
wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu
leczniczego Remicade (patrz punkt 4.4).
W trwającym rok badaniu klinicznym z powtarzanymi
infuzjami u pacjentów z chorobą Crohna (ACCENT I study) częstość
występowania objawów przypominających chorobę posurowiczą wynosiła
2,4%.
Immunogenność
U pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko
infliksymabowi było większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji
związanych z infuzją niż u tych, którzy nie mieli przeciwciał
(około 2-3 razy). Równoczesne zastosowanie leczenia
immunosupresyjnego wydaje się zmniejszać częstość reakcji
związanych z infuzją.
W badaniach klinicznych po podaniu jednorazowym i
wielokrotnym infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg, wykryto
przeciwciała przeciwko infliksymabowi u 14% pacjentów poddanych
leczeniu immunosupresyjnemu i u 24% pacjentów niepoddanych leczeniu
immunosupresyjnemu. Wśród pacjentów z RZS, którzy otrzymali
zalecony schemat powtarzanego leczenia metotreksatem, przeciwciała
przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 8% leczonych. U pacjentów z
łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano infliksymab w dawce
5 mg/kg mc. sam lub w skojarzeniu z metotreksatem, obecność
przeciwciał stwierdzono u 15% pacjentów (przeciwciała były obecne u
4% pacjentów otrzymujących metotreksat i u 26% pacjentów, którzy
nie stosowali metotreksatu przed rozpoczęciem leczenia produktem
leczniczym Remicade). U pacjentów z chorobą Crohna, którzy
otrzymywali leczenie podtrzymujące, przeciwciała przeciwko
infliksymabowi wystąpiły u 3,3% pacjentów przyjmujących leki
immunosupresyjne oraz u 13,3% pacjentów, którzy ich nie
przyjmowali. Częstość występowania przeciwciał była 2-3 razy
większa niż u pacjentów leczonych epizodycznie. Z powodu ograniczeń
metody, negatywny wynik nie wykluczał obecności przeciwciał
skierowanych przeciwko infliksymabowi. U pacjentów, u których
oznaczono wysokie miano przeciwciał przeciwko infliksymabowi,
odnotowano zmniejszenie skuteczności leku. U pacjentów z łuszczycą,
u których stosowano infliksymab w leczeniu podtrzymującym bez
równoczesnego podawania immunomodulatorów, przeciwciała wobec
infliksymabu powstały u około 28% pacjentów (patrz punkt 4.4:
„Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość").
Zakażenia
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade
obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym
posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych,
wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych
zakażeń były śmiertelne; najczęściej obserwowano zakażenia
oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym
pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę (patrz punkt
4.4).
W badaniach klinicznych 36% pacjentów leczonych
infliksymabem było leczonych z powodu zakażeń w porównaniu do 25%
pacjentów, którym podawano placebo.
W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego
zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym
zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych infliksymabem w
skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych samym
metotreksatem, szczególnie po podaniu dawek 6 mg/kg mc. lub
większych (patrz punkt 4.4).
W spontanicznych raportach po wprowadzeniu produktu
leczniczego na rynek zakażenia są najczęściej występującymi
poważnymi działaniami niepożądanymi. Niektóre z tych przypadków
były śmiertelne. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z
wystąpieniem zakażenia. Informowano o wystąpieniu śmiertelnych
przypadków gruźlicy, w tym gruźlicy prosówkowej i gruźlicy o
pozapłucnej lokalizacji (patrz punkt 4.4).
Nowotwory złośliwe i zaburzenia
limfoproliferacyjne
W badaniach klinicznych infliksymabu, w których leczono
5780 pacjentów, obejmujących 5494 pacjento/lat, stwierdzono 5
przypadków chłoniaków i 26 przypadki nowotworów złośliwych, które
nie były chłoniakami, w porównaniu z brakiem chłoniaków i 1
przypadkiem nowotworu złośliwego, który nie był chłoniakiem, u 1600
pacjentów w grupie placebo, obejmującej 941
pacjento/lat.
W trwającej do 5 lat długotrwałej obserwacji
bezpieczeństwa stosowania u pacjentów biorących udział w badaniach
klinicznych infliksymabu i obejmującej 6234 pacjento/lat (3210
pacjentów) stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków
nowotworów złośliwych niebędących chłoniakami.
Informowano o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym
chłoniaków, zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego na
rynek (patrz punkt 4.4).
W eksploracyjnym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów
ze średnionasiloną lub ciężką POChP, którzy palili papierosy w
czasie badania lub w przeszłości, 157 dorosłych pacjentów leczono
produktem leczniczym Remicade w dawkach podobnych do stosowanych w
leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Crohna. U
dziewięciu z nich ujawniły się nowotwory, w tym 1 przypadek
chłoniaka. Mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 lat (częstość 5,7%
[95% CI 2,65%-10,6%]). Stwierdzono jeden przypadek nowotworu wśród
77 pacjentów grupy kontrolnej (mediana czasu obserwacji wynosiła
0,8 lat (częstość 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Większość nowotworów
rozwinęła się w obrębie płuc lub głowy i szyi.
Ponadto w okresie po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono
rzadkie przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony u
pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade. Zdecydowana
większość tych przypadków dotyczyła pacjentów z chorobą Crohna i
wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Większość z nich dotyczyła
młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn (patrz punkt
4.4).
Niewydolność serca
W II fazie badań oceniających wpływ produktu leczniczego
Remicade na wystąpienie zastoinowej niewydolności serca (CHF -
congestive heart failure), obserwowano w grupie pacjentów leczonych
produktem leczniczym Remicade większą śmiertelność z powodu
pogarszającej się niewydolności serca, szczególnie wśród pacjentów
otrzymujących dawki większe niż 10 mg/kg mc. (tj. podwójna
maksymalna zatwierdzona dawka). W tym badaniu 150 pacjentom z klasą
III-IV NYHA CHF (pojemność wyrzutowa lewej komory < 35%) podano
3 infuzje produktu leczniczego Remicade w dawce 5 mg/kg mc., 10
mg/kg mc. lub placebo przez okres 6 tygodni. Do 38 tygodnia zmarło
9 ze 101 pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (2
otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc. i 7 otrzymujących dawkę 10 mg/kg) w
porównaniu do jednego zgonu, który nastąpił wśród 49 pacjentów z
grupy placebo.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek stwierdzono
przypadki pogorszenia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących
produkt leczniczy Remicade, u których występowały lub nie czynniki
precypitujące. Istnieją również doniesienia o nowych przypadkach
niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby serca w
wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów mieli mniej niż 50
lat.
Przypadki dotyczące wątroby i dróg
żółciowych
W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących produkt
leczniczy Remicade obserwowano łagodne do średnio nasilonego
zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku
ciężkiego uszkodzenia wątroby. Obserwowano zwiększenie aktywności
AlAT > = 5 razy niż górna granica normy (patrz Tabela 2).
Zwiększenie aktywności aminotransferaz (częściej AlAT niż AspAT)
obserwowano u większej liczby pacjentów otrzymujących produkt
leczniczy Remicade niż grupy kontrolnej, zarówno w czasie
stosowania produktu leczniczego Remicade w monoterapii jak i w
czasie stosowania w skojarzeniu z innymi związkami
immunosupresyjnymi. W większości przypadków zaburzenia aktywności
aminotransferaz były przemijające. Jednakże, u niewielkiej grupy
pacjentów stwierdzono dłużej trwające zwiększenie aktywności. Można
stwierdzić, że pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności
AlAT i AspAT nie mieli objawów, a zaburzenia zmniejszyły się lub
ustąpiły albo w czasie dalszego podawania produktu leczniczego albo
po zaprzestaniu jego podawania lub modyfikacji leczenia
skojarzonego. Po wprowadzeniu na rynek, u pacjentów otrzymujących
produkt leczniczy Remicade, bardzo rzadko obserwowano przypadki
żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z objawami
autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz punkt
4.4).
Tabela 2
Stosunek ilościowy pacjentów ze zwiększoną
aktywnością AlAT w badaniach klinicznych
Wskazania
|
Liczba pacjentów3
|
Średni czas obserwacji (tygodnie)4
|
> =3 x górna granica normy
|
> =5 x górna granica normy
|
placebo
|
infliksymab
|
placebo
|
infliksymab
|
placebo
|
infliksymab
|
placebo
|
infliksyimab
|
Reumatoidaln e zapalenie stawów1
|
375
|
1087
|
58,1
|
58,3
|
3,2%
|
3,9%
|
0,8%
|
0,9%
|
Choroba Crohna2
|
324
|
1034
|
53,7
|
54,0
|
2,2%
|
4,9%
|
0,0%
|
1,5%
|
Choroba
|
Nie
|
139
|
Nie
|
53,0
|
Nie
|
4,4%
|
Nie
|
1,5%
|
Crohna u dzieci
|
dotyczy
|
|
dotyczy
|
|
dotyczy
|
|
dotyczy
|
|
Wrzodziejące
|
242
|
482
|
30,1
|
30,8
|
1,2%
|
2,5%
|
0,4%
|
0,6%
|
zapalenie jelita
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Wrzodziejące
|
Nie
|
60
|
Nie
|
49,4
|
Nie
|
6,7%
|
Nie
|
1,7%
|
zapalenie jelita u dzieci i młodzieży
|
dotyczy
|
|
dotyczy
|
|
dotyczy
|
|
dotyczy
|
|
Zesztywniając
|
76
|
275
|
24,1
|
101,9
|
0,0%
|
9,5%
|
0,0%
|
3,6%
|
e zapalenie
|
|
|
|
|
|
|
|
|
stawów
|
|
|
|
|
|
|
|
|
kręgosłupa
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Łuszczyca
|
98
|
191
|
18,1
|
39,1
|
0,0%
|
6,8%
|
0,0%
|
2,1%
|
stawowa
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Łuszczyca
|
281
|
1175
|
16,1
|
50,1
|
0,4%
|
7,7%
|
0,0%
|
3,4%
|
plackowata
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 Pacjenci w grupie placebo otrzymywali metotreksat,
natomiast pacjenci w grupie infliksymabu otrzymywali produkt
leczniczy infliksymab i metotreksat.
2 W 2 badaniach klinicznych III fazy dotyczących choroby
Crohna, ACCENT I i ACCENT II, pacjenci w grupie placebo otrzymali
dawkę początkową 5 mg/kg infliksymabu na początku badania oraz
placebo w fazie podtrzymującej. Pacjenci, którzy byli przydzieleni
do grupy podtrzymującej placebo a następnie do infliksymabu, są
uwzględnieni w grupie infliksymabu w analizie AlAT. W badaniu
klinicznym fazy IIIb dotyczącym choroby Crohna, SONIC, oprócz
infuzji z placebo infliksymabu pacjenci z grupy placebo przyjmowali
również AZA 2,5 mg/kg/dobę jako czynną kontrolę.
3 Liczba pacjentów, u których badano AlAT.
4 Średni czas obserwacji na podstawie leczonych
pacjentów.
|
Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)/Przeciwciała
przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) W wyniku
obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych u około połowy
pacjentów leczonych infliksymabem, u których na początku leczenia
nie wykryto ANA, stwierdzono obecność tych przeciwciał w trakcie
leczenia, w porównaniu do około jednej piątej pacjentów z grupy
placebo. Przeciwciała przeciw dwuniciowemu dsDNA stwierdzono u
około 17% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 0%
pacjentów z grupy placebo. 57% pacjentów leczonych infliksymabem
pozostało anty-ds DNA pozytywnych w czasie ostatniego oznaczenia.
Jednakże doniesienia o występowaniu tocznia i zespołu
toczniopodobnego nie zdarzają się często (patrz punkt
4.4).
Dzieci i młodzież
Pacjenci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem
stawów
Produkt leczniczy Remicade był oceniany w badaniu
klinicznym obejmującym 120 pacjentów (zakres wieku 4-17 lat) z
postacią aktywną młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów
mimo stosowania metotreksatu. Pacjenci otrzymywali 3 lub 6 mg/kg
infliksymabu według schematu trzech dawek (odpowiednio w tygodniu
0, 2, 6 lub14, 16, 20), po którym zastosowano leczenie
podtrzymujące co 8 tygodni w połączeniu z metotreksatem.
Reakcje związane z infuzją
Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 35% pacjentów z
młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących 3
mg/kg, w porównaniu z 17,5% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg. W
grupie otrzymującej 3 mg/kg u 4 z 60 pacjentów wystąpiła ciężka
reakcja związana z infuzją i u 3 pacjentów zaobserwowano możliwą
reakcję anafilaktyczną (z czego 2 przypadki należały do ciężkich
reakcji związanych z infuzją). W grupie otrzymującej 6 mg/kg, u 2
spośród 57 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją, z
czego u jednego mogła mieć charakter reakcji anafilaktycznej (patrz
punkt 4.4).
Immunogenność
Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 38%
pacjentów otrzymujących 3 mg/kg w porównaniu z 12% pacjentów
otrzymującymi 6 mg/kg. Miano przeciwciał było wyraźnie wyższe w
przypadku stosowania 3 mg/kg w porównaniu z 6 mg/kg.
Infekcje
Infekcje występowały u 68% (41/60) dzieci otrzymujących 3
mg/kg w ciągu 52 tygodni, u 65% (37/57) dzieci otrzymujących
infliksymab 6 mg/kg w ciągu 38 tygodni i u 47% (28/60) dzieci
otrzymujących placebo w ciągu 14 tygodni (patrz punkt
4.4).
Dzieci i młodzież chore na chorobę
Crohna
W badaniu klinicznym REACH (patrz punkt 5.1) stwierdzono
częstsze występowanie niżej wymienionych zdarzeń niepożądanych u
dzieci z chorobą Crohna, niż u dorosłych: niedokrwistość (10,7%),
krew w stolcu (9,7%), leukopenia (8,7%), zaczerwienienie twarzy
(8,7%), zakażenie wirusowe (7,8%), neutropenia (6,8%), złamanie
kości (6,8%), zakażenie bakteryjne (5,8%) i reakcja alergiczna dróg
oddechowych (5,8%). Pozostałe uwagi szczególne przedstawiono
poniżej.
Reakcje związane z infuzją
W badaniu REACH, u 17,5% zrandomizowanych pacjentów
wykazano jedną lub więcej reakcji związanych z infuzją. Nie
stwierdzono ciężkich reakcji związanych z infuzją, a u 2
uczestników badania REACH wykazano niezaliczaną do ciężkich reakcję
anafilaktyczną.
Immunogenność
U 3 (2,9%) badanych dzieci stwierdzono przeciwciała
przeciw infliksymabowi. Infekcje
W badaniu klinicznym REACH infekcje stwierdzono u 56,3%
randomizowanych uczestników badania leczonych infliksymabem.
Infekcje stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących infuzje w
odstępie 8 tygodni, niż u pacjentów otrzymujących infuzje w
odstępie 12 tygodni (odpowiednio 73,6% i 38,0%), natomiast ciężkie
infekcje stwierdzono u 3 pacjentów w grupie z odstępami
8-tygodniowymi oraz u 4 pacjentów w grupie z odstępami
12-tygodniowymi w leczeniu podtrzymującym. Najczęściej zgłaszanymi
infekcjami było zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie
gardła, a najczęściej zgłaszaną ciężką infekcją był ropień.
Zgłoszono 3 przypadki zapalenia płuc (w tym 1 ciężki) i 2 przypadki
półpaśca (obydwa nie były ciężkie).
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i
młodzieży
Działania niepożądane zgłaszane w badaniach dotyczących
leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i
młodzieży (C0168T72) oraz u dorosłych (ACT 1 i ACT 2) były na ogół
takie same. Najczęściej występującymi w badaniu C0168T72
działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych,
zapalenie gardła, bóle brzucha, gorączka i bóle głowy. Najczęściej
występującym zdarzeniem niepożądanym było zaostrzenie
wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przy czym częstość
występowania tego zdarzenia niepożądanego była większa w grupie
otrzymującej leczenie co 12 tygodni niż w grupie otrzymującej
leczenie co 8 tygodni.
Reakcje związane z infuzją dożylną
Ogółem u 8 (13,3%) spośród 60 leczonych pacjentów
wystąpiła co najmniej jedna reakcja na wlew, przy czym 4 z 22
przypadków (18,2%) stwierdzono w grupie, w której leczenie
podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni, a 3 z 23 przypadków
(13,0%) stwierdzono w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące
raz na 12 tygodni. Nie zgłoszono żadnych ciężkich reakcji na wlew.
We wszystkich przypadkach reakcja na wlew miała nasilenie łagodne
do umiarkowanego.
Immunogenność
Do 54. tygodnia przeciwciała skierowane przeciwko
infliksymabowi wykryto u 4 pacjentów (7,7%). Zakażenia
W badaniu C0168T72 zakażenia zgłoszono u 31 (51,7%)
spośród 60 leczonych pacjentów, a 22 uczestników (36,7%) wymagało
zastosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych drogą doustną lub
pozajelitową. Odsetek pacjentów uczestniczących w badaniu C0168T72,
u których stwierdzono zakażenie, był zbliżony do odsetka
odnotowanego w badaniu dotyczącym leczenia choroby Crohna u dzieci
i młodzieży (REACH), ale wyższy niż odsetek wykryty w badaniach
dotyczących leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób
dorosłych (ACT 1 i ACT 2). Całkowita częstość występowania zakażeń
w badaniu C0168T72 wyniosła 13/22 (59%) w grupie, w której leczenie
podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 14/23 (60,9%) w grupie
otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. Najczęściej
zgłaszanymi infekcjami w obrębie układu oddechowego były zakażenia
górnych dróg oddechowych (7/60 [12%]) oraz zapalenie gardła (5/60
[8%]). Przypadki ciężkich zakażeń zgłoszono u 12% (7/60) wszystkich
leczonych pacjentów.
W tym badaniu więcej pacjentów liczyła grupa dzieci w
wieku od 12 do 17 lat niż grupa dzieci w wieku od 6 do 11 lat
(45/60 [75,0%]) w porównaniu z 15/60 [25,0%]). Chociaż liczba
pacjentów w każdej podgrupie jest zbyt mała, aby można było
wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające wnioski dotyczące wpływu
wieku na zdarzenia związane z bezpieczeństwem leczenia, w młodszej
grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie
zdarzenia niepożądane i którzy zrezygnowali z leczenia z powodu
wystąpienia zdarzeń niepożądanych, był większy niż w starszej
grupie wiekowej. Choć odsetek pacjentów z zakażeniami był również
wysoki w młodszej grupie wiekowej, jeśli chodzi o ciężkie zakażenia
wskaźnik zachorowań był podobny w obu wyodrębnionych grupach
wiekowych. Ogółem odsetek przypadków wystąpienia zdarzeń
niepożądanych i reakcji na wlew był zbliżony w grupie dzieci w
wieku od 6 do 11 lat i w wieku od 12 do 17 lat.
Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
Po wprowadzeniu do obrotu, w grupie ciężkich zdarzeń
niepożądanych związanych z infliksymabem w populacji dziecięcej
zgłaszano spontanicznie między innymi: chłoniaki T-komórkowe
wątroby i śledziony, przejściowe zaburzenia enzymów wątrobowych,
zespoły toczniopodobne i obecność autoprzeciwciał (patrz punkty 4.4
i 4.8).
Dodatkowe informacje dotyczące populacji
szczególnych
Pacjenci w podeszłym wieku (> = 65
lat)
W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego
zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń była
większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych
infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%), niż u
pacjentów poniżej 65. roku życia (4,6%). W przypadku pacjentów
leczonych samym metotreksatem częstość występowania ciężkich
zakażeń wynosiła 5,2% u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaś
2,7% wśród pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne
jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
4.9 Przedawkowanie
Komentarze