Imatinib Teva - dawkowanie
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w
leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i
mięsakami złośliwymi.
Dla dawek 400 mg i większych (patrz zalecane dawkowanie
poniżej) jest dostępna tabletka powlekana 400 mg.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku,
popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka
podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg
należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy
podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek
powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody mineralnej lub
soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w
odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml - tabletkę 100 mg i w
około 200 ml - tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina
powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki
(tabletek).
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatinib Teva
wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu
blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w
którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest > = 30% lub jako
obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i
śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie
imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano
wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi
cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują poważne działania
niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie
spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do
800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu przełomu
blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym
jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co
najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po
12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci i młodzieży
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie
powierzchni ciała (mg/m2 pc.). U dzieci w fazie
przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340
mg/m2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki
większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki
na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną
podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są
oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz
punkty 5.1 i 5.2).
Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2
lat.
U dzieci, u których nie występują poważne działania
niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie
spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340
mg/m2 pc do 570 mg/m2 pc na dobę (nie należy
stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących
przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak
zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3
miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12
miesiącach leczenia;
lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Teva to 600
mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach
leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w
prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych,
wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce
600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji,
konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u
dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania
leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego
programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib
dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na
leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest
bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia
progresji choroby.
Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Teva to 400
mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym
przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do
chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie
przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47
miesięcy (24 dni - 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Teva wynosi
100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy
braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą
niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo
pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP
U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu
leczniczego Imatinib Teva to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania
niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych
działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu
ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia
ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe
leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną
granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy
5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu
do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna
wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie
mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie
imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U
dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg
do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340
mg/m2 pc. do 260 mg/m2 pc. na
dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia
w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze
wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i
trombocytopenią:
HES/CEL
(dawka początkowa 100 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili gdy ANC
> = 1,5 x 109/l, a płytki krwi > = 75 x
109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce
stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
|
MDS/MPD
(dawka początkowa 400 mg)
HES/CEL
(po dawce 400 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać podawanie imatynibu do czasu, gdy ANC
> = 1,5 x 109/l i płytki krwi > = 75 x
109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce
stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
3. W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x109/l i (lub) płytek krwi < 50
x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a
następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300
mg.
|
CML w fazie przewlekłej u
dzieci i młodzieży
(po dawce 340 mg/m2 pc.)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC
> = 1,5 x 109/l i płytki krwi > = 75 x
109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce
stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
3. W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x109/l i (lub) płytek krwi < 50
x 109/l, i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l,
powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do
podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do
260 mg/m2 pc.
|
Przełom blastyczny i Ph+ ALL
|
a ANC < 0,5 x
109/l
|
1. Sprawdzić, czy niedobór
|
(dawka początkowa 600 mg)
|
i (lub)
płytki krwi < 10 x 109/l
|
krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub
biopsja).
2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką,
należy zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg.
3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2
tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.
4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4
tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać
leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > = 1 x 109/l i
płytki krwi > = 20 x 109/l. Następnie, należy
ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg.
|
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i
młodzieży
(dawka początkowa 340 mg/m2 pc.)
|
a ANC < 0,5 x 109/l
i (lub)
płytki krwi < 10 x 109/l
|
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany
białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).
2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką,
należy zmniejszyć dawkę imatynibu do 260 mg/m2
pc.
3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2
tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m2
pc.
4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4
tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać
leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > = 1 x 109/l i
płytki krwi > = 20 x 109/l Następnie, należy ponownie
podjąć leczenie podaj ąc dawkę
200 mg/m2 pc.
|
DFSP
(w dawce 800 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC
> = 1,5 x 109/l i płytki krwi > = 75 x
109/l.
2. Wznowić leczenie imatynibem w dawce 600
mg.
3. W razie ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x109/l i (lub) płytek krwi < 50
x 109/l, powtórzyć postępowanie
|
|
|
podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania
imatynibu w dawce zmniejszonej do 400 mg.
|
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba
granulocytów obojętnochłonnych a występujące po co
najmniej 1 miesiącu leczenia
|
Szczególne populacje pacjentów
Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie
ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2
lat (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci
z Ph+ ALL jest ograniczone. Doświadczenie dotyczące stosowania u
dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo
ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa
stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i
HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w
punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: Imatynib jest
głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi,
umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy
podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można
zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i
5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby
|
Próby czynnościowe wątroby
|
Łagodne
|
Bilirubina całkowita: =1,5 GGN
AspAT: > GGN (może być w normie lub <
GGN,
jeśli bilirubina całkowita > GGN)
|
Umiarkowane
|
Bilirubina całkowita: > 1,5-3,0 GGN AspAT: dowolna
wartość
|
Ciężkie
|
Bilirubina całkowita: > 3-10 GGN AspAT: dowolna
wartość
|
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT =
aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: Pacjenci z
zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać
minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową.
Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka
może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest
tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności
(patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie u osób w podeszłym wieku:
Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u
osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało
udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych
różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma
konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym
wieku.
Imatinib Teva - środki ostrożności
W przypadku stosowania imatynibu równocześnie z innymi
produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia
interakcji. Należy zachować ostrożność podczas
stosowania
imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami
przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi,
substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina,
diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib,
docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami
leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina,
karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca
Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na
imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia
terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych
induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych
przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po
usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano
lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle
kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang.
thyroid-stimulating hormone).
Toksyczność dla wątroby
Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko
13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo
monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych
(patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST
mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia
jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki
uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę
wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i
chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości
występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby.
Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku
jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o
których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby
(patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów
U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML,
przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie
płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze,
powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne
kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost
masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności
należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne
działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono
zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku
oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować
ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca,
czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w
wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi
objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają
oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym
naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia
sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu
kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z
degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem
leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po
podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu
środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.
Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania
niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia
dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z
leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z
rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem
eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z
zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z
wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy
rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie
echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.
Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy,
należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne
zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa
tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem
imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i
(lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu
pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na
podstawie dostępnych danych nie określono czynników
predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza,
zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z
GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch
rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność
do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem
klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i
procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich
pacjentów.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza
(TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem
leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego
odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu
moczowego (patrz punkt 4.8).
Badania laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie
wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych
na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub
trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek
prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest
częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie
blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich
przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę
leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie
oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza
zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ
imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie
spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang.
alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu
u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy
stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem
czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W
przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i
5.2).
Dzieci i młodzież
Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących
imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania.
Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u
dzieci nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie
wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt
4.8).
Imatinib Teva - przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka
lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania
imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze
medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i
zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym
wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie" lub „wyzdrowienie".
Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących
zdarzeniach:
Pacjenci dorośli
1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10
dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk,
obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia,
pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie
apetytu.
1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni):
osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia
fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból
żołądkowo-jelitowy.
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden
przypadek pacjenta, u którego
wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk
twarzy, zmniejszenie liczby
granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności
transaminaz.
8 g do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i
bólu żołądkowo-jelitowym.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą
dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u
innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg
wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i
biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować
oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
Imatinib Teva - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Imatinib Teva - działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych
mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami
niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność
objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i
jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów
leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową
(CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań
niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną
chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u
których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4%
pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii
interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po
niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych
dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu
wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we
wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej
przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest
prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem
pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7
pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4
według CTC (ang. CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci
krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia
wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1
pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być
przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).
Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą
być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej
zgłaszanych (> =10%) działań niepożądanych związanych ze
stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o
niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie,
bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach
często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako
obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były
one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków
wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w
dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające
działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności
aminotransferaz i hiperbilirubinemii.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk
opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy
ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można
ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów". Działania te najczęściej
ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu
diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej
wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić
bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów
pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem
opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono
szczególnych działań niepożądanych.
Tabelaryczny wykaz objawów niepożądanych
Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które
występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te
przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości
występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z
następującą konwencją: bardzo często (> =1/10), często (>
=1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1 000 do < 1/100),
rzadko (> =1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10
000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania
objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania,
zaczynając od najczęstszych.
Działania niepożądane i częstość ich występowania
przedstawione w Tabeli 1 opracowano w oparciu o główne badania
rejestracyjne.
Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach
klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Niezbyt często
|
Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex,
zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok,
zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych,
grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit,
posocznica
|
Rzadko
|
Zakażenia grzybicze
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym
torbiele i polipy)
|
Rzadko
|
Zespół rozpadu guza
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często
|
Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
|
Często
|
Pancytopenia, neutropenia z gorączką
|
Niezbyt często
|
Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku
kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
|
Rzadko
|
Niedokrwistość hemolityczna
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Często
|
Jadłowstręt
|
Niezbyt często
|
Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia,
zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia,
hiperglikemia, hiponatremia
|
Rzadko
|
Hiperkaliemia, hipomagnezemia
|
Zaburzenia psychiczne
|
Często
|
Bezsenność
|
Niezbyt często
|
Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
|
Rzadko
|
Stan splątania
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często
|
Ból głowy2
|
Często
|
Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku,
niedoczulica
|
Niezbyt często
|
Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa,
zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg,
drżenie, krwotok mózgowy
|
Rzadko
|
Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie
nerwu wzrokowego
|
Zaburzenia oka
|
Często
|
Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy,
zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
|
Niezbyt często
|
Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok
twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk
plamki
|
Rzadko
|
Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
Niezbyt często
|
Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
|
Zaburzenia serca
|
Niezbyt często
|
Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność
serca3, obrzęk płuc
|
Rzadko
|
Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca,
zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk
osierdziowy
|
Zaburzenia naczyniowe4
|
Często
|
Zaczerwienie twarzy, krwotok
|
Niezbyt często
|
Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce
nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Często
|
Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
|
Niezbyt często
|
Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani,
zapalenie gardła
|
Rzadko
|
Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc,
nadciśnienie płucne, krwotok płucny
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często
|
Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból
brzucha6
|
Często
|
Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy,
zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
|
Niezbyt często
|
Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z
przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce,
zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty,
zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki
|
Rzadko
|
Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny
jelita grubego
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często
|
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
|
Niezbyt często
|
Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby,
żółtaczka
|
Rzadko
|
Niewydolność wątroby8, martwica
wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często
|
Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie
skóry/wypryski/wysypka
|
Często
|
Swiąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty
nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
|
Niezbyt często
|
Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka,
wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania
siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające
zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych,
wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry,
wysypki pęcherzowe
|
Rzadko
|
Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta),
przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka
pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie
naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa
(ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis)
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Bardzo często
|
Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle
mięśni, bóle stawów i bóle kości9
|
Często
|
Obrzęk stawów
|
Niezbyt często
|
Sztywność stawów i mięśni
|
Rzadko
|
Osłabienie mięśni, zapalenie stawów,
rabdomioliza/miopatia
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Niezbyt często
|
Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste
oddawanie moczu
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
Niezbyt często
|
Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy,
nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek
sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
|
Rzadko
|
Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel
jajnika
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
|
Bardzo często
|
Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
|
Często
|
Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze,
zesztywnienie mięśni
|
Niezbyt często
|
Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie
|
Badania diagnostyczne
|
Bardzo często
|
Zwiększenie masy ciała
|
Często
|
Zmniejszenie masy ciała
|
Niezbyt często
|
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie
aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności
dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy
alkalicznej we krwi
|
Rzadko
|
Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
|
1. Zapalenie
płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz
u pacjentów z GTST
2 Ból
głowy występował najczęściej u pacjentów z GTST.
3 W
analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym
zastoinowa niewydolność
serca były
częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u
pacjentów z CML
w fazie
przewlekłej.
4
Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z
GTST, a krwawienie (krwiak,
krwotok) było
najczęściej obserwowane u pacjentów z GTST oraz u pacjentów z CML
po
transformacji
(CML-AP i CML-BC).
5
Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GTST oraz u
pacjentów z CML po
transformacji
(CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie
przewlekłej.
6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były
najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.
8 Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i
martwicy wątroby zakończonych zgonem.
9 Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi
działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w
porównaniu z pacjentami z GIST.
Poniżej wymieniono różne działania niepożądane, zgłaszane
w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do
obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak
również poważne działania niepożądane z nadal trwających badań,
programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i
badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ
działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności,
oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku
przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest
możliwe.
Tabela 2 Działania niepożądane w okresie po
wprowadzeniu do obrotu
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym
torbiele i polipy)
|
Częstość nieznana
|
Krwotok z guza/martwica guza
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Częstość nieznana
|
Wstrząs anafilaktyczny
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Częstość nieznana
|
Obrzęk mózgu
|
Zaburzenia oka
|
Częstość nieznana
|
Krwotok do ciała szklistego
|
Zaburzenia serca
|
Częstość nieznana
|
Zapalenie osierdzia, tamponada serca
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Częstość nieznana
|
Zakrzepica/zator
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Częstość nieznana
|
Ostra niewydolność oddechowa1, śródmiąższowa
choroba płuc
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Częstość nieznana
|
Niedrożność jelita, perforacja w obrębie układu
pokarmowego, zapalenie uchyłka
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Częstość nieznana
|
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
|
Częstość nieznana
|
Rogowacenie liszajowate, liszaj płaski
|
Częstość nieznana
|
Martwica toksyczno-rozpływna naskórka
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Częstość nieznana
|
Jałowa martwica głowy kości udowej/martwica głowy kości
udowej
|
Częstość nieznana
|
Opóźnienie wzrostu u dzieci
|
1 Przypadki zgonu zgłaszano u pacjentów z chorobą
zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi
poważnymi chorobami współistniejącymi.
Odchylenia od normy w badaniach
laboratoryjnych
Hematologia
We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano
niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i
małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą
częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu > =
750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły
związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania
neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 109/l) i
trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 109/l)
była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie
akceleracji choroby (59-64% i 44-63% odpowiednio dla neutropenii i
małopłytkowości) w porównaniu z
pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej
choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z
nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4
stopnia (ANC < 0,5 x 109/l) i trombocytopenię 4
stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 109/l) obserwowano
odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Sredni czas trwania
neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni
oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się
dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem.
Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego
stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej
obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia
obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo
występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy
leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub)
przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała
odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części
pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu
pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3
i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a
trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie
stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych
krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w
czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia
wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano
znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub
stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po
zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania
tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale
przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych
wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie
B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy
alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie
aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub
u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało
3%.
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego
zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich
zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po
zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Komentarze