Bosentan Sandoz - dawkowanie
Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z
pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć
popijając wodą.
Tętnicze nadciśnienie płucne
Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować tylko lekarz z
doświadczeniem w leczeniu tętniczego nadciśnienia
płucnego.
U dorosłych leczenie produktem Bosentan Sandoz należy
rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a
następnie zwiększać ją do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na
dobę.
Nie ustalono w dobrze kontrolowanych badaniach optymalnej
dawki podtrzymującej dla dzieci w wieku co najmniej 2 lat. Jednak
farmakokinetyczne dane w populacji pediatrycznej wykazały, że
stężenie bozentanu w osoczu u dzieci było zwykle mniejsze niż u
pacjentów dorosłych i nie zwiększało się po zwiększeniu dawki do
wartości powyżej 2 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę (patrz punkt
5.2). Te dane farmakokinetyczne nie wskazują, aby większe dawki
były bardziej skuteczne, za to nie można wykluczyć, że zwiększenie
dawki u dzieci zwiększy częstości działań niepożądanych. Nie
przeprowadzono badania klinicznego porównującego stosunek
skuteczności do bezpieczeństwa stosowania u dzieci dawek 2 mg/kg
mc. i 4 mg/kg mc. podawanych dwa razy na dobę.
Doświadczenie kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 2
lat jest ograniczone.
W razie pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia
dystansu pokonywanego w 6-minutowym teście marszowym o co najmniej
10% w porównaniu z pomiarem sprzed leczenia) mimo podawania
produktu Bosentan Sandoz przez co najmniej 8 tygodni (dawki
docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć
alternatywne sposoby leczenia. Jednak u niektórych pacjentów, u
których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie po 8 tygodniach
stosowania produktu Bosentan Sandoz, możliwe jest uzyskanie
korzystnej reakcji po dodatkowych 4 do 8 tygodniach
leczenia.
U pacjentów, u których wystąpiło późne pogorszenie stanu
klinicznego mimo stosowania produktu Bosentan Sandoz (np. po kilku
miesiącach leczenia), należy zweryfikować leczenie. U niektórych
pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę
bozentanu 125 mg, zwiększenie dawki do 250 mg dwa razy na dobę może
nieco poprawić wydolność wysiłkową. Należy ostrożnie oszacować
stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę zależność działania
toksycznego na wątrobę od dawki (patrz punkty 4.4 i
5.1).
Przerwanie
leczenia
Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego
przerwania stosowania bozentanu. Nie obserwowano oznak ostrego
nawrotu objawów choroby. Jednak w celu uniknięcia możliwości
szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego na skutek potencjalnego
efektu z odbicia, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (o
połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania produktu
leczniczego zaleca się wzmożenie kontroli pacjenta. Jeśli zostanie
podjęta decyzja o zakończeniu stosowania bozentanu, produkt
leczniczy należy odstawiać stopniowo, wprowadzając jednocześnie
inne leczenie.
Szczególne grupy pacjentów
Dawkowanie w
zaburzeniach czynności wątroby
U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (tj.
klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) modyfikacja
dawki nie jest konieczna. Stosowanie produktu Bosentan Sandoz jest
przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dawkowanie w
zaburzeniach czynności nerek
Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych
hemodializie (punkt patrz 5.2).
Dawkowanie u
pacjentów w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku powyżej 65 lat modyfikacja dawki nie
jest konieczna.
Bosentan Sandoz - środki ostrożności
Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim
tętniczym nadciśnieniem płucnym. W razie pogorszenia stanu
klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć zmianę na leczenie
zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.
epoprostenol).
Nie ustalono stosunku korzyści ze stosowania bozentanu do
ryzyka u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w klasie I
zaburzeń czynnościowych wg WHO.
Leczenie produktem Bosentan Sandoz można rozpocząć tylko
wtedy, gdy ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest
większe niż 85 mmHg.
Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się
istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.
Czynność
wątroby
Związane ze stosowaniem bozentanu zwiększenie aktywności
aminotransferaz wątrobowych (tzn. aminotransferazy asparaginianowej
AspAT i (lub) alaninowej AlAT) jest zależne od dawki. Zmiany
aktywności enzymów wątrobowych występują zwykle w ciągu pierwszych
26 tygodni leczenia, ale mogą też wystąpić później (patrz punkt
4.8). Mogą być one częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem
eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale z rozwojem
zaburzeń czynności wątroby związane są prawdopodobnie także inne,
nieustalone jeszcze mechanizmy. Nie można wykluczyć gromadzenia się
bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy i potencjalnie
ciężkiego uszkodzenia wątroby ani mechanizmu immunologicznego.
Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas
jednoczesnego stosowania bozentanu i produktów leczniczych, które
są inhibitorami pompy eksportu soli kwasów żółciowych, tj.
ryfampicyna, glibenklamid i cyklosporyna A (patrz punkty 4.3 i
4.5), ale dane na ten temat są ograniczone.
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc w
trakcie stosowania produktu Bosentan Sandoz należy oznaczać
aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo oznaczenia należy
wykonywać 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki.
Zalecenia w
wypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub)
AspAT
Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i
obserwacji
> 3 i < =5 x GGN Potwierdzić stosując inne
badanie czynności wątroby. W razie
potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u
każdego pacjenta o dalszym stosowaniu produktu Bosentan Sandoz
(ewentualnie w mniejszej dawce) lub o przerwaniu jego podawania
(patrz punkt 4.2). Kontrolować aktywność aminotransferaz
przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli aktywność powróci do wartości
sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację lub wznowienie
leczenia produktem Bosentan Sandoz, zgodnie z niżej opisanymi
warunkami.
> 5 i < =8 x GGN Potwierdzić stosując inne
badanie czynności wątroby. W razie
potwierdzenia przerwać leczenie i kontrolować
aktywność
aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeśli
aktywność powróci do wartości sprzed leczenia, należy rozważyć
wznowienie leczenia produktem Bosentan Sandoz, zgodnie z niżej
opisanymi warunkami. > 8 x GGN Przerwać leczenie i nie
rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia
produktem Bosentan Sandoz.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia
wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból
brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub zmęczenie, objawy
grypopodobne (ból stawów, ból mięśni, gorączka), leczenie należy
przerwać i nie rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem
Bosentan Sandoz.
Ponowne
rozpoczęcie leczenia
Ponowne rozpoczęcie podawania produktu Bosentan Sandoz
należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z
leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem i gdy aktywność
aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia.
Zaleca się konsultację hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia
musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2.
Aktywność aminotransferaz trzeba skontrolować w ciągu 3 dni od
ponownego rozpoczęcia leczenia, potem po dalszych 2 tygodniach, a
następnie zgodnie z podanymi wyżej zaleceniami.
GGN = górna granica normy
Stężenie
hemoglobiny
Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki
zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach
kontrolowanych placebo zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane
ze stosowanie bozentanu nie było postępujące i stabilizowało się po
4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się pomiary stężenia hemoglobiny
przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu pierwszych 4
miesięcy, a następnie raz na kwartał. W razie istotnego klinicznie
zmniejszenia stężenia hemoglobiny należy dokonać dalszej oceny i
zbadać jego przyczynę oraz konieczność leczenia specjalistycznego.
W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu opisywano przypadki
niedokrwistości wymagającej przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz
punkt 4.8).
Kobiety w
wieku rozrodczym
Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Bosentan Sandoz u
kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie stosują one skutecznej
antykoncepcji (patrz punkt 4.5) i jeśli wynik testu ciążowego przed
rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Bosentan Sandoz u
kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić porady
dotyczącej skutecznych metod zapobiegania ciąży oraz wdrożyć
skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość,
że ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z
produktem Bosentan Sandoz hormonalne środki antykoncepcyjne mogą
utracić skuteczność (patrz punkt 4.5). Dlatego kobietom w wieku
rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków
antykoncepcyjnych (w tym doustnych, podawanych we wstrzyknięciu,
systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody
antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną
metodę zapobiegania ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości
dotyczących zalecanej antykoncepcji dla danej pacjentki, wskazana
jest konsultacja z ginekologiem.
Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji
hormonalnej podczas leczenia bozentanem i ryzyko nasilenia
nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, zaleca się wykonywanie co
miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania produktu Bosentan
Sandoz, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.
Żylno-okluzyjna choroba
płuc
Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku płuc podczas
stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie
prostacyklin) u pacjentów z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Dlatego
jeśli u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wystąpią objawy
obrzęku płuc podczas podawania produktu Bosentan Sandoz, należy
rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po
wprowadzeniu bozentanu na rynek rzadko opisywano występowanie
obrzęku płuc u leczonych bozentanem pacjentów, u których
podejrzewano żylno-okluzyjną chorobę płuc.
Pacjenci z
tętniczym nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością
lewej komory
Nie przeprowadzono specyficznego badania u pacjentów z
nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności lewej komory. Jednak
w ramach kontrolowanego placebo badania AC-052-301/302 [ENABLE 1
& 2], 1611 pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca
otrzymywało przez średnio 1,5 roku bozentan (n=804) lub placebo
(n=807). W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość
hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca w
pierwszych 4-8 tygodniach leczenia bozentanem, co mogło być
wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów
objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem
stężenia hemoglobiny i częstszymi obrzękami nóg. Pod koniec tego
badania nie było różnicy między pacjentami leczonymi bozentanem a
otrzymującymi placebo w odniesieniu do ogólnej liczby
hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.
Dlatego zaleca się kontrolowanie, czy u pacjentów nie występują
objawy zatrzymania płynów (np. zwiększenie masy ciała), zwłaszcza
jeśli stwierdza się u nich ciężką niewydolność skurczową. W takim
wypadku należy rozpocząć podawanie leków moczopędnych lub zwiększyć
dawkę już stosowanych leków moczopędnych. Podawanie leków
moczopędnych należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania
płynów przed rozpoczęciem leczenia produktem Bosentan
Sandoz.
Tętnicze
nadciśnienie płucne związane z zakażeniem HIV
Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu
w badaniach klinicznych u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem
płucnym związanym z zakażeniem HIV, otrzymujących leki
przeciwretrowirusowe (patrz punkt 5.1). Badanie interakcji
bozentanu i lopinawiru z rytonawirem u zdrowych osób wykazało
zwiększone stężenie bozentanu w osoczu, które osiągało największą
wartość w pierwszych 4 dniach leczenia (patrz punkt 4.5). Jeśli
leczenie produktem Bosentan Sandoz rozpoczyna się u pacjentów
wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych
rytonawirem, należy ściśle kontrolować tolerancję pacjenta na
Bosentan Sandoz, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, ze zwróceniem
szczególnej uwagi na ryzyko niedociśnienia oraz wykonanie badań
czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego
długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych
działań niepożądanych w wyniku skojarzonego leczenia bozentanem i
przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze względu na
możliwość interakcji związanych z pobudzającym działaniem bozentanu
na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), co mogłoby wpływać
na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, u pacjentów tych
należy również dokładnie monitorować przebieg zakażenia
HIV.
Nadciśnienie
płucne w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
(POChP)
Badania bezpieczeństwa stosowania i tolerancji bozentanu
przeprowadzono w 12-tygodniowym, niekontrolowanym, poszukiwawczym
badaniu z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z
ciężką POChP (w stadium III wg klasyfikacji GOLD). Obserwowano
zwiększenie wentylacji minutowej i zmniejszenie nasycenia tlenem, a
najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność,
która ustępowała po odstawieniu bozentanu.
Jednoczesne
stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Glibenklamid
Produktu Bosentan Sandoz nie należy stosować jednocześnie
z glibenklamidem ze względu na zwiększone ryzyko podwyższonej
aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5).
U pacjentów ze wskazaniami do leczenia przeciwcukrzycowego
należy zastosować inny lek hipoglikemizujący.
Flukonazol
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan
Sandoz z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Mimo że tego nie badano,
takie skojarzone leczenie może spowodować znaczne zwiększenie
stężenia bozentanu w osoczu.
Ryfampicyna
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Bosentan
Sandoz z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Bosentan
Sandoz zarówno z inhibitorem CYP3A4, jak i inhibitorem CYP2C9
(patrz punkt 4.5).
Bosentan Sandoz - przedawkowanie
Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym
osobom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z
chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym
działaniem niepożądanym był lekki do umiarkowanego ból
głowy.
Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie
tętnicze wymagające aktywnego wspomagania układu
sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu bozentanu do obrotu
zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg przyjętych przez
młodego mężczyznę. Wystąpiły u niego nudności, wymioty,
niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i niewyraźne widzenie.
Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy podtrzymaniu
ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu metodą
dializy.
Bosentan Sandoz - przeciwwskazania
? Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
? Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności
wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt
5.2).
? Aktywność aminotransferaz wątrobowych (tzn.
aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) przed
leczeniem ponad trzykrotnie większa niż górna granica normy (patrz
punkt 4.4).
? Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt
4.5).
? Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).
? Niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez
kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.4, 4.5 i
4.6).
Bosentan Sandoz - działania niepożądane
W 20 kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych w
różnych wskazaniach terapeutycznych łącznie 2486 pacjentów
otrzymywało bozentan w dawkach dobowych od 100 mg do 2000 mg, a
1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45
tygodni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku
(występującymi u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i z
częstością co najmniej 0,5% większą niż po podaniu placebo) są bóle
głowy (11,5% wobec 9,8%), obrzęk/zatrzymanie płynów (13,2% wobec
10,9%), nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (10,9% wobec
4,6%) i niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%
wobec 4,9%).
Leczenie bozentanem wiązało się z zależnym od dawki
zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszeniem
stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane notowane w 20 kontrolowanych placebo
badaniach z zastosowaniem bozentanu uszeregowano zgodnie z
częstością, stosując następujące definicje: bardzo często (>
=1/10); często (> =1/100 do < 1/10); niezbyt często (>
=1/1000 do < 1/100); rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000) i
bardzo rzadko (< 1/10 000).
Zgłoszenia po wprowadzeniu bozentanu do obrotu oznaczono
kursywą, a kategorie częstości oparto na częstościach
zgłoszeń działań niepożądanych bozentanu w trakcie 20 badań
kontrolowanych placebo.
Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników,
takich jak różny czas badań, warunki początkowe lub podstawowa
charakterystyka pacjentów. W obrębie każdej z grup częstości
działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic działań
niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi
wskazaniami.
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Działanie niepożądane
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Często
|
Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz
punkt 4.4)
|
Częstość nieznana1
|
Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
wymagające przetoczenia masy erytrocytarnej
|
Niezbyt często
|
Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Często
|
Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i
wysypka)2
|
Rzadko
|
Anafilaksja i (lub) obrzęk
naczynioruchowy
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często
|
Ból głowy3
|
Często
|
Omdlenia4
|
Zaburzenia serca
|
Często
|
Kołatanie serca4
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Często
|
Nagłe zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy
Niedociśnienie4
|
Zaburzenia żołądka i
|
Często
|
Choroba refluksowa przełyku
|
jelit
|
Biegunka
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Bardzo często
|
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt
4.4)
|
Niezbyt często
|
Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z
zapaleniem wątroby i (lub) żółtaczką (patrz punkt
4.4)
|
Rzadko
|
Marskość wątroby, niewydolność wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Często
|
Rumień
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często
|
Obrzęk, zatrzymanie płynów5
|
1 Częstości nie można określić na
podstawie dostępnych danych.
2 Reakcje nadwrażliwości notowano u 9,9%
pacjentów otrzymujących bozentan i 9,1% pacjentów otrzymujących
placebo.
3 Ból głowy zgłaszało 11,5% pacjentów
otrzymujących bozentan i 9,8% pacjentów otrzymujących
placebo.
4 Te rodzaje reakcji można również
powiązać z chorobą podstawową.
5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów
wystąpił u 13,2% pacjentów otrzymujących bozentan i 10,9% pacjentów
otrzymujących placebo.
Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu notowano rzadkie
przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym stosowaniu
bozentanu u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i
leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie
przypadki niewydolności wątroby. Potwierdzają one znaczenie
ścisłego przestrzegania comiesięcznego harmonogramu kontrolowania
czynności wątroby podczas stosowania produktu Bosentan Sandoz
(patrz punkt 4.4).
Niekontrolowane
badania u dzieci i młodzieży z TNP (AC-052-356 [BREATHE-3];
AC-052-365 [FUTURE 1])
Profil bezpieczeństwa w tej populacji (BREATHE-3: n=19,
bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni;
FUTURE 1: n=36, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 4
tygodnie, następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12
tygodni) był zbliżony do obserwowanego w kluczowych badaniach u
pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej
występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie
skóry, zwłaszcza twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki
badań czynności wątroby (każde 16%). W badaniu FUTURE 1 najczęściej
notowano zakażenia (33%) i ból/dyskomfort w obrębie brzucha (19%).
W badaniu tym nie zaobserwowano zwiększenia aktywności enzymów
wątrobowych.
Nieprawidłowości w oznaczeniach
laboratoryjnych
Nieprawidłowości
w badaniach czynności wątroby
W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie
aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych
26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie
było bezobjawowe. Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu rzadko
notowano marskość i niewydolność wątroby.
Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny.
Zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić samoistnie
podczas dalszego leczenia dawką podtrzymującą bozentanu lub po
zmniejszeniu jego dawki, ale konieczne może być czasowe lub
całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo
zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości > =3 x GGN
notowano u 11,2% pacjentów otrzymujących bozentan wobec 2,4%
pacjentów otrzymujących placebo. U 3,6% pacjentów otrzymujących
bozentan i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo aktywność
aminotransferaz zwiększała się do > =8 * GGN. Wraz ze
zwiększeniem aktywności aminotransferaz zwiększało się stężenie
bilirubiny (> =2 * GGN) bez objawów zatrzymania żółci u 0,2% (5
pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących
placebo.
Hemoglobina
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej
do poniżej 10 g/dl notowano u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u
3,9% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie
podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne
jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:
adr@urpl.gov.pl
Komentarze