Bopaho - dawkowanie
Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z
pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć,
popijając wodą.
Tętnicze nadciśnienie płucne
Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez
lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego.
U pacjentów dorosłych, leczenie produktem Bopaho należy
rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie,
następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy
na dobę.
U dzieci w wieku 2 lat i powyżej optymalna dawka podtrzymująca
nie została ustalona w dobrze kontrolowanych badaniach. Jednak dane
farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu
u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie
wzrastało po zwiększeniu dawki produktu Bopaho do poziomu powyżej 2
mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Na podstawie tych
danych farmakokinetycznych można stwierdzić, że jest mało
prawdopodobne, by większe dawki były bardziej skuteczne. Nie można
także wykluczyć, że po zwiększeniu dawki u dzieci wzrośnie
prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Dotychczas
nie przeprowadzono badania klinicznego porównującego stosunek
skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa
razy na dobę u dzieci.
Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu u dzieci w
wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia
dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co
najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem)
pomimo podawania produktu Bopaho przez co najmniej 8 tygodni (dawki
docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć
alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u
których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia produktem
leczniczym Bopaho, mogą pozytywnie zareagować dopiero po
dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia.
W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego,
pomimo leczenia produktem Bopaho (np. po kilku miesiącach
leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych
pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę
125 mg produktu leczniczego Bopaho, może nieco ulec poprawie
wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg
podawanych dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek
korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na
wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Przerwanie stosowania produktu leczniczego
Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania
podawania produktu leczniczego Bopaho. Nie obserwowano oznak
ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia
pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem
objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki
(zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie
odstawiania produktu leczniczego zaleca się intensywniejsze
kontrolowanie stanu pacjenta. W przypadku podjęcia decyzji o
zakończeniu leczenia produktem Bopaho, należy go odstawiać
stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi
zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji
Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Bopaho jest przeciwwskazany u
pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami
czynności nerek. U pacjentów poddawanych dializie nie jest
konieczne dostosowanie dawki (punkt patrz 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku
powyżej 65 lat.
Bopaho - środki ostrożności
Dotychczas nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Bopaho
u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku
pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć
przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium
choroby (np. epoprostenol).
Dotychczas nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla
bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń
czynnościowych wg WHO.
Leczenie produktem leczniczym Bopaho można rozpocząć wyłącznie,
jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi jest
większe niż 85 mm Hg.
Czynność wątroby
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj.
aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej [AspAT i (lub)
AlAT], związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.
Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w
ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą także występować w
późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie
aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem
eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale również inne
mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie
związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone
jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do
cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm
immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także
zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania bozentanu z
produktami leczniczymi będącymi inhibitorami wydzielania soli
kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A
(patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są
ograniczone.
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach
miesięcznych w czasie stosowania produktu leczniczego Bopaho,
należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo,
aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym
zwiększeniu dawki.
Zalecenia w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i (lub)
AspAT
Aktywność AlAT i (lub) AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i
obserwacji
> 3 i ≤ 5 x GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w
przypadku potwierdzenia, należy podjąć decyzję indywidualnie u
każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania produktu leczniczego
Bopaho, możliwie przy zmniejszonej dawce, bądź o przerwaniu
podawania produktu leczniczego Bopaho (patrz punkt 4.2). Należy
kontynuować monitorowanie aktywności aminotransferaz przynajmniej
co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości
sprzed leczenia, należy rozważyć kontynuację
leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho,
zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 5 i ≤ 8 x GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w
przypadku potwierdzenia, przerwać leczenie
i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2
tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości
sprzed leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia
produktem Bopaho, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 8 x GGN Należy przerwać leczenie i nie należy rozważać
ponownego rozpoczęcia leczenia
produktem Bopaho.
W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj.
nudności, wymiotów, gorączki, bólu brzucha, żółtaczki, nietypowej
senności lub przemęczenia, objawów grypopodobnych (bóle stawowe,
bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy
rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia produktem Bopaho.
Ponowne rozpoczęcie leczenia
Ponowne rozpoczęcie leczenia produktem Bopaho należy rozważać
wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia produktem Bopaho
przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz
znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest
konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być
zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność
aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego
rozpoczęcia leczenia,
potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie
z powyższymi zaleceniami._
GGN = górna granica normy
Stężenie hemoglobiny
Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki
zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach
prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zmniejszenie
stężenia hemoglobiny związane z bozentanem nie było postępujące i
ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.
Zaleca się sprawdzanie stężeń hemoglobiny przed rozpoczęciem
leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4. miesięcy leczenia, a
następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie
zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i
zlecić wykonanie badań w celu określenia przyczyny oraz
konieczności wdrożenia leczenia specjalistycznego. W okresie po
wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki
niedokrwistości wymagające przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz
punkt 4.8).
Kobiety w wieku rozrodczym
Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Bopaho u
kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej
antykoncepcji (patrz punkt 4.5) oraz jeśli wynik testu ciążowego
przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz
punkt 4.6).
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bopaho u kobiet w wieku
rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad
dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną
antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z
uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Bopaho może
spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
(patrz punkt 4.5). Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym nie
mogą stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w
postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów
transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji,
lecz muszą stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę
antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka
skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki,
należy rozważyć konsultację u ginekologa.
Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej
w trakcie leczenia produktem Bopaho oraz zważywszy na ryzyko
znacznego nasilenia nadciśnienia płucnego w okresie ciąży, zaleca
się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego w czasie leczenia
produktem Bopaho, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży.
Choroba żylno-okluzyjna płuc
Zgłaszano przypadki obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków
rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u
pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc. Z tego względu, w razie
wystąpienia objawów obrzęku płuc u pacjentów z TNP leczonych
produktem Bopaho, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby
żylno-okluzyjnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
rzadko zgłaszano obrzęk płuc u pacjentów otrzymujących produkt
Bopaho, u których podejrzewano chorobę żylno-okluzyjną płuc.
Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą
niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznego
badania u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi
zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże 1611 pacjentów (804
leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką
przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5
roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302
[ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba
przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca,
w okresie pierwszych 4-8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być
wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów
objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem
stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków
nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej
liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani
różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem a
otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się obserwowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w
organizmie (np. zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli
jednocześnie chorują na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku
wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia
lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków
moczopędnych. U pacjentów z objawami zatrzymania płynów w
organizmie przed rozpoczęciem stosowania produktu Bopaho należy
rozważyć wdrożenie leczenia lekami moczopędnymi.
Tętnicze nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem
HIV
Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące
stosowania produktu leczniczego Bopaho u pacjentów z tętniczym
nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem wirusem HIV, leczonych
przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).
Badanie dotyczące interakcji bozentanu i lopinawiru+rytonawiru
prowadzone u zdrowych pacjentów, wykazało zwiększenie stężenia
bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w
ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając
leczenie produktem Bopaho u pacjentów wymagających podawania
inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy uważnie
obserwować ich tolerancję na produkt leczniczy Bopaho, zwłaszcza na
początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz
wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć
zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz
hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej
bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Ze
względu na możliwość wystąpienia interakcji związanych z
indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz
punkt 4.5), które mogą wpływać na skuteczność leczenia
przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również uważnie
obserwować pod kątem zakażenia wirusem HIV.
Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej
obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania dotyczące
bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w
eksploratoryjnym, niekontrolowanym, 12 tygodniowym badaniu z
udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w
przebiegu ciężkiej POChP (stadium III według klasyfikacji GOLD).
Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia
tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była
duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami
leczniczymi
Glibenklamid: produktu leczniczego Bopaho nie należy
stosować jednocześnie z glibenklamidem z powodu zwiększonego ryzyka
zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt
4.5). U pacjentów, u których wskazane jest leczenie
przeciwcukrzycowe, należy zastosować alternatywny lek
przeciwcukrzycowy.
Flukonazol: nie zaleca się jednoczesnego stosowania
produktu leczniczego Bopaho z flukonazolem (patrz punkt 4.5).
Pomimo, że nie przeprowadzono badań, jednoczesne podawanie tych
produktów leczniczych może prowadzić do dużego zwiększenia stężeń
bozentanu w osoczu.
Ryfampicyna: nie zaleca się jednoczesnego stosowania
produktu leczniczego Bopaho z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego
Bopaho z inhibitorem CYP3A4, jak również inhibitorem CYP2C9 (patrz
punkt 4.5).
Bopaho - przedawkowanie
Bozentan podawano zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce do 2400
mg i pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne w dawce do
2000 mg na dobę przez 2 miesiące. Najczęściej występującym
zdarzeniem niepożądanym były łagodny do umiarkowanego ból
głowy.
Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie
tętnicze, wymagające aktywnego wspomagania układu
sercowo-naczyniowego. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg produktu
leczniczego Bopaho przyjętego przez nastolatka. U pacjenta
wystąpiły objawy, takie jak: nudności, wymioty, niedociśnienie,
zawroty głowy,
pocenie się i niewyraźne widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w
ciągu 24 godzin z zastosowaniem wspomagania ciśnienia krwi. Uwaga:
bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.
Bopaho - przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby, tj.
klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)
• Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych, tj.
aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy
alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość górnej granicy
normy (patrz punkt 4.4)
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)
• Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod
antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)
Bopaho - działania niepożądane
W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z
różnych wskazań terapeutycznych, 2486 pacjentów otrzymywało
bozentan w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838
pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45
tygodni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po
zastosowaniu produktu leczniczego (występującymi co najmniej u 1%
pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5%
większej niż dla placebo) był ból głowy (11,5% vs. 9,8%), obrzęk i
(lub) zatrzymanie płynów (13,2% vs. 10,9%), nieprawidłowe wyniki
testów czynnościowych wątroby (10,9% vs. 4,6%) i niedokrwistość i
(lub) zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9% vs. 4,9%).
Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie
aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia
hemoglobiny (patrz punkt 4.4, Specjalne ostrzeżenia i środki
ostrożności dotyczące stosowania).
Działania niepożądane zaobserwowane w 20 badaniach
kontrolowanych placebo z zastosowaniem bozentanu są uporządkowane
zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji:
bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt
często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <
1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10 000), nieznana (częstość nie
może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są
oznaczone kursywą, a kategorie częstości opierają się na
wskaźnikach zgłaszania zdarzeń niepożądanych dla bozentanu w 20
badaniach kontrolowanych placebo.
Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym
różnego czasu trwania badania, chorób współistniejących oraz
wyjściowych cech pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej
częstości występowania, działania niepożądane są wymienione od
najcięższych do najmniej ciężkich.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie zdarzeń
niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi
wskazaniami.
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Działanie niepożądane
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Często
|
Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt
4.4)
|
Niezbyt często
|
Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia
|
Nieznana1
|
Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
wymagające przetoczenia krwinek czerwonych
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Często
|
Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i
wysypka)2
|
Rzadko
|
Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często
|
Ból głowy3
|
Często
|
Omdlenia4
|
Zaburzenia serca
|
Często
|
Kołatanie serca4
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Często
|
Nagłe zaczerwienienie
|
Często
|
Niedociśnienie4
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Często
|
Choroba refluksowa przełyku Biegunka
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Bardzo często
|
Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt
4.4)
|
Niezbyt często
|
Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem
wątroby i (lub) żółtaczką (patrz punkt 4.4)
|
Rzadko
|
Marskość wątroby, niewydolność wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Często
|
Rumień
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często
|
Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5
|
|
1 Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych.
2 Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów
przyjmujących bozentan i u 9,1% pacjentów otrzymujących
placebo.
3 Ból głowy zgłaszano u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i
u 9,8% pacjentów przyjmujących placebo.
4 Te typy reakcji można również powiązać z chorobą
podstawową.
5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie zgłaszano u 13,2%
pacjentów przyjmujących bozentan i u 10,9% pacjentów przyjmujących
placebo.
|
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie
przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu
produktem Bopaho u pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami
i leczonych wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również
rzadkie przypadki niewydolności wątroby. Przypadki te potwierdzają
znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu
monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia produktem Bopaho
(patrz punkt 4.4).
Badania niekontrolowane u dzieci i młodzieży z TNP (AC-052-356
[BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])
Profil bezpieczeństwa w tej populacji (BREATHE-3: n = 19,
bozentan 2 mg/kg m.c. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni;
FUTURE 1: n = 36, bozentan 2 mg/kg m.c. dwa razy na dobę przez 4
tygodnie, a następnie 4 mg/kg m.c. dwa razy na dobę; czas leczenia
12 tygodni) był zbliżony do tego, który
obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP.
W badaniach BREATHE-3 najczęściej występującymi zdarzeniami
niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie (21%), ból głowy i
nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). W
badaniach FUTURE 1 najczęściej występującymi zdarzeniami
niepożądanymi były: zakażenia (33%) i ból i (lub) dyskomfort w
obrębie brzucha (19%). Nie zaobserwowano zwiększonych wartości
aktywności enzymów wątrobowych w badaniu FUTURE 1.
Nieprawidłowości w wynikach badań
laboratoryjnych
Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby
W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie
aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych
26 tygodni leczenia, zwykle rozwijało się stopniowo i przeważnie
przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do
obrotu zgłaszano rzadkie przypadki marskości wątroby i
niewydolności wątroby.
Mechanizm tego działania niepożądanego jest niejasny. Zwiększone
aktywności aminotransferaz mogą ustąpić spontanicznie podczas
kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą produktu Bopaho lub po
zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite
zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo,
zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3-krotnie powyżej górnej
granicy normy (GGN) obserwowano u 11,2% pacjentów leczonych
bozentanem w porównaniu do 2,4% pacjentów przyjmujących placebo.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 8 * GGN obserwowano u 3,6%
pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących
placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze
zwiększonym stężeniem bilirubiny (≥ 2 * GGN), bez dowodów
niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych
bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.
Hemoglobina
Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny z wartości
początkowej do poniżej 10 g/dl u 8,0% pacjentów leczonych
bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt
4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}
e-mail:adr@urpl.gov.pl
Komentarze