Tibaldix

Tibaldix - dawkowanie

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi oraz mięsakami złośliwymi.

W przypadku dawek innych niż 400 mg lub 800 mg (patrz poniższe zalecenia dotyczące dawkowania) dostępna jest podzielna tabletka o mocy 100 mg.

Przepisaną dawkę należy przyjmować doustnie z posiłkiem, popijając dużą szklanką wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy przyjmować jeden raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.

Pacjentom, którzy mają trudność w połykaniu tabletek powlekanych, tabletki można rozpuścić w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego. Zalecaną liczbę tabletek należy rozpuścić w odpowiedniej ilości płynu (około 50 ml w przypadku tabletki 100 mg i 200 ml w przypadku tabletki 400 mg) i pomieszać łyżeczką. Zawiesinę należy wypić zaraz po całkowitym rozpuszczeniu tabletki (tabletek).

Dawkowanie w leczeniu CML u osób dorosłych

Zalecane dawkowanie produktu Tibaldix wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest > = 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych innych niż hepatomegalia i splenomegalia.

Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu stwierdzenia progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po uzyskaniu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.

U pacjentów w przełomie blastycznym, u których nie występują poważne działania niepożądane leku ani poważna, niezwiązana z białaczką neutropenia lub trombocytopenia, można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do maksymalnej dawki 800 mg (podawanej dwa razy na dobę po 400 mg) w leczeniu przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie), brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia, utrata uzyskanej wcześniej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w leczeniu CML u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2). U dzieci w fazie przewlekłej CML i w fazie zaawansowanej CML zaleca się dawkę 340 mg/m2 na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej, niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie - jedną podawaną rano i jedną podawaną wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u niewielkiej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane leku ani poważna, niezwiązana z białaczką neutropenia lub trombocytopenia, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2 na dobę do 570 mg/m2 (nie przekraczając dawki całkowitej 800 mg) w następujących okolicznościach: postęp choroby (w dowolnym momencie), brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia, utrata uzyskanej wcześniej odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w Ph+ ALL

Zalecana dawka produktu leczniczego Tibaldix to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów, doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tibaldix w dawce 600 mg na dobę, w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Tibaldix może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Tibaldix dawała lepsze wyniki.

U dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Tibaldix w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.

Dawkowanie w MDS/MPD

Zalecana dawka produktu leczniczego Tibaldix to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.

Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Tibaldix kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni - 60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL

Zalecana dawka produktu leczniczego Tibaldix wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

Dawkowanie w DFSP

U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Tibaldix to 800 mg na dobę.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia niehematologicznego działania niepożądanego po podaniu produktu Tibaldix należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia zdarzenia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia nasilenia zdarzenia, leczenie można odpowiednio wznowić.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy (GGN) lub stężenie transaminaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie GGN, należy zaprzestać podawania produktu Tibaldix do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotność GGN, a stężenie transaminaz będzie mniejsze niż 2,5-krotność GNN. Leczenie produktem leczniczym Tibaldix można następnie kontynuować, stosując mniejszą dawkę dobową. U osób dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 600 do 400 mg lub z 800 mg do 600 mg, natomiast u dzieci z 340 do 260 mg/m2/dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku poważnej neutropenii lub trombocytopenii zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

Szczególne populacje pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph+ ALL jest ograniczone. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność działania imatynibu u dzieci młodszych niż 18 lat z MDS/MPD, DFSP, GIST lub HES/CEL nie została oceniona w badaniach klinicznych. Obecnie, dostępne, opublikowane dane zostały podsumowane w punkcie 5.1, ale nie można dokonać rekomendacji w zakresie dawkowania.

Niewydolność wątroby: Imatynib jest metabolizowany głównie przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasyfikacja zaburzeń czynności wątroby:

GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Należy jednak zachować ostrożność w przypadku tych pacjentów. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeżeli dawka jest tolerowana może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie prowadzono odrębnych badań dotyczących farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Tibaldix - środki ostrożności

W przypadku stosowania imatynibu równocześnie z innymi produktami leczniczymi, istnieje ryzyko wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, pimozydem, takrolimusem, syrolimusem, ergotaminą, diergotaminą, fentanylem, alfentanylem, terfenadyną, bortezomibem, docetakselem, chinidyną), warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie imatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub ziela dziurawca Hypericum perforatum), może powodować istotne zmniejszenie stężenia imatynibu, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).

Niedoczynność tarczycy

W czasie leczenia imatynibem zgłaszano kliniczne przypadki niedoczynności tarczycy u pacjentów po tyroidektomii, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).

Toksyczny wpływ na wątrobę

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że u pacjentów z rozpoznaniem GIST może dochodzić do przerzutów do wątroby, które mogą powodować upośledzenie jej czynności.

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych związanych z wątrobą. Należy ściśle monitorować czynność wątroby w przypadku stosowania imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML przyjmujących imatynib występowało znaczne zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęk, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęk powierzchniowy). Dlatego wysoce wskazane jest regularne ważenie pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy uważnie przeanalizować i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie częstości występowania takich zdarzeń u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów w chorobami serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES), z utajonym nacieczeniem komórek HES w mięśniu sercowym, pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory, były związane z degranulacją komórek HES po rozpoczęciu leczenia imatynibem. Stan ten opisywano jako odwracalny po podaniu glikokortykosteroidów działających ogólnie, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Z tego względu, u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi, związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników będzie nieprawidłowy, należy rozważyć obserwację kardiologiczną i profilaktyczne podawanie glikokortykosteroidów, działających ogólnie (1-2 mg/kg) przez okres jednego lub dwóch tygodni, jednocześnie z imatynibem na początku leczenia.

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym i/lub rozsianym GIST stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (takich jak wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepliwości), które mogłyby wskazywać na podwyższone ryzyko wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwotoku u pacjentów z rozpoznaniem GIST. Ponieważ zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawienia są związane z charakterem i przebiegiem klinicznym GIST, u wszystkich pacjentów należy stosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwotoków.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome) przed rozpoczęciem podawania imatynibu zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).

Badania laboratoryjne

U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub

trombocytopenii. Jednak występowanie obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie przyspieszonej CML lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek stężenie imatynibu w osoczu wydaje się być większe, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Prawdopodobnie jest to spowodowane przez zwiększone stężenie alfa kwaśnej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein, AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długofalowy wpływ długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost dzieci jest nieznany. Z tego powodu zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia produktem leczniczym Tibaldix (patrz punkt 4.8).

Tibaldix - przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi, niż zalecana dawka terapeutyczna, jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu zgłaszano spontanicznie i opisywano w literaturze. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było ?polepszenie" lub ?wyzdrowienie". Zgłaszano następujące zdarzenia po zastosowaniu różnych zakresów dawkowania:

Osoby dorosłe

Od 1200 do 1600 mg (czas trwania od 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, skurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

Od 1800 do 3200 mg (nawet 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, ból mięśni, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze opisano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności transaminaz.

Od 8 do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.

Dzieci i młodzież

U jednego 3-letniego chłopca po podaniu pojedynczej dawki 400 mg wystąpiły wymioty, biegunka i jadłowstręt. U innego 3-letniego chłopca po podaniu pojedynczej dawki 980 mg wystąpiły zmniejszenie liczby krwinek białych i biegunka.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.