Imatinib Apotex - dawkowanie
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w
leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i
mięsakami złośliwymi.
Dla dawek 200 mg i większych (patrz zalecane dawkowanie poniżej)
jest dostępna podzielna tabletka powlekana produktu leczniczego
Imatinib Apotex, 400 mg. Dla dawek mniejszych niż 200 mg należy
zastosować produkt leczniczy dostępny w obrocie w tej dawce.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku,
popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka
podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg
należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy
podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych,
można rozpuścić je w szklance niegazowanej wody lub soku
jabłkowego. Wymaganą ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej
objętości napoju (średnio 200 ml na tabletkę 400 mg) i mieszać
łyżką. Zawiesinę należy podać po całkowitym rozpadzie tabletki.
Dawkowanie w CML u
dorosłych pacjentów
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatinib Apotex wynosi
600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu
blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w
którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest > 30% lub jako
obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i
śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie
imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano
wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi
cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują ciężkie działania
niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie
spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do
800 mg w leczeniu przełomu blastycznego w następujących
przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak
zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3
miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12
miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u
dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni
ciała (mg/m2pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach
zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m2pc. na dobę (nie
należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt
można podawać w jednej dawce na dobę lub można podzielić dawkę
dobową na dwie części - jedną podawaną rano i drugą wieczorem.
Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej
liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak
doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują ciężkie działania niepożądane
oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane
białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2pc. do 570
mg/m2pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż
800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej
etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co
najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po
12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi
hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki
należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może
spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+
ALL
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Apotex to 600
mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach
leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w
prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego
Imatinib Apotex w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z
chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia
podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo
rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym
Imatinib Apotex może różnić się w zależności od wybranego programu
leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Imatinib Apotex
dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+
ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna,
skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji
choroby.
Dawkowanie w
MDS/MPD
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Apotex to 400
mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym przeprowadzonym do tej pory
badaniu klinicznym, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili
wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie
przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47
miesięcy (24 dni - 60 miesięcy).
Dawkowanie w
HES/CEL
Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych
pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku
reakcji niepożądanych na lek,
jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent
odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w
GIST
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Apotex u pacjentów
z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400
mg/dobę.
Dane dotyczące zwiększenia dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u
pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie
stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas
leczenia: W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST
imatynib był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W
momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy
(od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po
osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Apotex w leczeniu
adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na
dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony.
Długość leczenia w tym wskazaniu w badaniu klinicznym wynosiła 12
miesięcy (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie w
DFSP
U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego
Imatinib Apotex to 800 mg na dobę
Zmiana dawkowania ze
względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań
niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym
Imatinib Apotex do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od
początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można
wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę
normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy
5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu
leczniczego Imatinib Apotex do czasu, gdy stężenie bilirubiny
będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a
aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość
górnej granicy normy. Leczenie produktem leczniczym Imatinib Apotex
można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych
dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg,
lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m2pc. do 260 mg/m2pc.
na dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w
przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze
wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1.Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili, gdy ANC >
1,5 x 109/l, a płytki krwi > 75 x 109/l.
2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce
stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
|
MDS/MPD i GIST (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (po dawce 400
mg)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1 .Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1,5 x
109/l i płytki krwi > 75 x 109/l.
2.Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
|
3.W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i
(lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w
punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce
zmniejszonej do 300 mg.
|
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340
mg/m2pc.)
|
ANC < 1,0 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1.Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1,5 x
109/l i płytki krwi > 75 x 109/l.
2.Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej
uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania
niepożądanego).
3.W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i
(lub) płytek krwi
< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a
następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 260
mg/m2pc.
|
Przełom blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg)
|
aANC < 0,5 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 10 x 109/l
|
1.Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką
(aspiracja szpiku lub biopsja).
2.Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy
zmniejszyć dawkę imatynibu do 400 mg.
3.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2
tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg.
4.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4
tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać
leczenie imatynibem gdy ANC > 1 x 109/l i płytki krwi > 20 x
109/l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300
mg.
|
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i
młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m2pc.)
|
aANC < 0,5 x 109/l i (lub)
płytki krwi < 10 x 109/l
|
1.Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką
(aspiracja szpiku lub biopsja).
2.Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy
zmniejszyć dawkę imatynibu do 260 mg/m2pc.
3.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2
tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m2pc.
4.Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4
tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać
leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1 x 109/l i płytki krwi
> 20 x 109/l. Następnie, należy
|
ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m2pc.
|
DFSP
(w dawce 800 mg)
|
ANC < 1,0 x 109/ i (lub)
płytki krwi < 50 x 109/l
|
1.Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1,5 x
109/l i płytki krwi > 75 x 109/l.
2.Wznowić leczenie imatynibem w dawce 600 mg.
3.W razie ponownego zmniej szenia ANC < 1,0 x 109/l i
(lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w
punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce
zmniejszonej do 400 mg.
|
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba
granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1
miesiącu leczenia
|
Dzieci i młodzież
Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia
dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat (patrz
punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph+ALL
jest ograniczone, a u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest
bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z
MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane
przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących
dawkowania.
Niewydolność wątroby: Imatynib jest metabolizowany
głównie przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną
zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w
przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby
|
Próby czynnościowe wątroby
|
Łagodne
|
Bilirubina całkowita: =1,5 GGN
AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli
bilirubina całkowita > GGN)
|
Umiarkowane
|
Bilirubina całkowita: > 1,5-3,0 GGN AspAT: dowolna
wartość
|
Ciężkie
|
Bilirubina całkowita: > 3-10 GGN AspAT: dowolna wartość
|
GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT =
aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności
nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę
400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów
zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w
przypadku nietolerancji lub może zostać zwiększona w przypadku
braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie prowadzono
osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku.
W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20%
pacjentów
powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic
farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności
specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Imatinib Apotex - środki ostrożności
W przypadku stosowania produktu leczniczego Imatinib Apotex
równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje
prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować
ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imatinib Apotex
z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi,
niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5),
substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.
cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina,
diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib,
docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny
(patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi,
które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina,
ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum
perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Imatinib
Apotex, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia
terapeutycznego. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania
silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność
tarczycy
W czasie leczenia produktem leczniczym Imatinib Apotex,
informowano o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy,
występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym
zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich
pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego
(TSH, ang. thyroid-stimulating hormone).
Toksyczność dla
wątroby
Metabolizm produktu leczniczego Imatinib Apotex zachodzi głównie
w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub
ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz
aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy
zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które
mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia
wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W
przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych
dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich
działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie
monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania
imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą
powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie
płynów
U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących
imatynib, występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk
opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny
obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy
ciała pacjentów. Nieoczekiwane, szybko następujące zwiększenie masy
ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy
zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania
terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie
liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz
pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować
ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami
serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca,
czynnikami ryzyka niewydolności serca, a wszyscy pacjenci z
przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi
niewydolności serca wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym
naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia
sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu
kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory wynikało z
degranulacji komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem
leczenia imatynibem. Informowano, że stan ten jest odwracalny po
podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu
środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.
Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania
niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia
dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla leczenia
imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z
rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z dużą liczbą eozynofilów.
Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami
mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi wynikającymi z dużej
liczby eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć
przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie
echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.
Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy,
należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne
zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa
tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem
imatynibu.
Krwawienie z przewodu
pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z
przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego,
jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie
dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np.
wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które
mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka
wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ
zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą
charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy
zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu
monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Zespół rozpadu
guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS,
ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia
Imatinib Apotex, zaleca się wyrównanie klinicznie istotnego
odwodnienia oraz leczenie zmniejszające zwiększone stężenie kwasu
moczowego (patrz punkt 4.8).
Badania
laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących produkt Imatinib Apotex trzeba
regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem
leczniczym Imatinib Apotex pacjentów chorych na CML może być
związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże
pojawienie się zmniejszonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od
stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie
akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w
fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie
produktem leczniczym Imatinib Apotex lub zmniejszyć dawkę leku,
zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących produkt Imatinib Apotex należy
regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina,
fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ
imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie
spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang.
alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu
u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy
stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem
czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W
przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i
5.2).
Dzieci i młodzież
Informowano o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących
imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania.
Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u
dzieci nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie
wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt
4.8).
Imatinib Apotex - przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza
jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu
były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W
przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować
odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych
przypadkach było ?polepszenie" lub ?wyzdrowienie". Przy różnych
zakresach dawek informowano o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli
1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni):
nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie,
zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból
brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie,
mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie
stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy. 6400 mg (pojedyncza
dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u
którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk
twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych,
zwiększenie aktywności aminotransferaz.
8 do 10 g (pojedyncza dawka): informowano o wymiotach i bólu
żołądkowo-jelitowym.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400
mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego
3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło
zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz
zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.
Imatinib Apotex - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Imatinib Apotex - działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć
szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest
trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z
chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem
licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML)
przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych
odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4%
pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia
interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie
akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5%
pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii
interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie
przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych
związanych z lekiem.
Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach,
poza jednym wyjątkiem. W badaniu z udziałem pacjentów z
nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%)
wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang.
CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z
przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3
pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie
guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z
przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu
pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami
mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (> 10%)
działań niepożądanych wynikających ze stosowania imatynibu w obu
wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty,
biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i
wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne
obrzęki opisywane głównie, jako obrzęki wokół oczu i obrzęki
kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po
podaniu leków moczopędnych, innych środków wspomagających, lub po
zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych
dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie
uszkadzające wątrobę w postaci zwiększonej aktywności
aminotransferaz i hiperbilirubinemii.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy,
wodobrzusze, obrzęk płuc i szybko postępujące zwiększenie masy
ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można
ogólnie opisać, jako ?zatrzymanie płynów". Działania te najczęściej
ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu leków
moczopędnych i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej
wymienionych działań niepożądanych mogą być ciężkie, lub stanowić
bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów
pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem
opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono
szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały
częściej niż w pojedynczych przypadkach, wg klasyfikacji układów
narządowych i częstości występowania: bardzo często (> =1/10),
często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (> =1/1 000,
do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1 000), bardzo
rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie o określonej częstości występowania działania
niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania,
zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania przedstawione
w Tabeli 1 opracowano na podstawie głównych badań
rejestracyjnych.
Tabela 1 Działania
niepożądane występujące w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Niezbyt często:
|
Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex,
zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie
tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa,
zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit,
posocznica
|
Rzadko:
|
Zakażenia grzybicze
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
|
Rzadko:
|
Zespół rozpadu guza
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często:
|
Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
|
Często:
|
Pancytopenia, neutropenia z gorączką
|
Niezbyt często:
|
Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego,
eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
|
Rzadko:
|
Niedokrwistość hemolityczna
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Często:
|
Jadłowstręt
|
Niezbyt często:
|
Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony
apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia,
hiperglikemia, hiponatremia
|
Rzadko:
|
Hiperkaliemia, hipomagnezemia
|
Zaburzenia psychiczne
|
Często:
|
Bezsenność
|
Niezbyt często:
|
Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
|
Rzadko:
|
Stan splątania
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często:
|
Ból głowy2
|
Często:
|
Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
|
Niezbyt często:
|
Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia
pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok
mózgowy
|
Rzadko:
|
Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu
wzrokowego
|
Zaburzenia oka
|
Często:
|
Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie
spojówek, suchość oka, niewyraźne widzenie
|
Niezbyt często:
|
Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy,
krwotok do siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki żółtej
|
Rzadko:
|
Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
Niezbyt często:
|
Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
|
Zaburzenia serca
|
Niezbyt często:
|
Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk
płuc
|
Rzadko:
|
Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał
mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
|
Zaburzenia naczyniowe4
|
Często:
|
Zaczerwienie twarzy, krwotok
|
Niezbyt często:
|
Nadciśnienie, krwiak, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie,
zespół Raynauda
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Często:
|
Duszność, krwawienie z nosa, kaszel
|
Niezbyt często:
|
Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
|
Rzadko:
|
Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc,
nadciśnienie płucne, krwotok płucny
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często:
|
Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
|
Często:
|
Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy,
zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
|
Niezbyt często:
|
Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z
przewodu pokarmowego7, odbijanie, smoliste stolce, zapalenie
przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie
warg, dysfagia, zapalenie trzustki
|
Rzadko:
|
Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita
grubego
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często:
|
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
|
Niezbyt często:
|
Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
|
Rzadko:
|
Niewydolność wątroby8, martwica wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często:
|
Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
|
Często:
|
Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne,
reakcja nadwrażliwości na światło
|
Niezbyt często:
|
Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew
krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków,
skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry,
łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny,
łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki
pęcherzowe
|
Rzadko:
|
Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta),
przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka
pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie
naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa
(ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis)
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
|
Bardzo często:
|
Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni,
bóle stawów i bóle
|
kości9
|
Często:
|
Obrzęk stawów
|
Niezbyt często:
|
Sztywność stawów i mięśni
|
Rzadko:
|
Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Niezbyt często:
|
Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie
moczu
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
Niezbyt często:
|
Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy,
zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia seksualne, ból brodawek
sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
|
Rzadko:
|
Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często:
|
Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
|
Często:
|
Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze,
zesztywnienie mięśni
|
Niezbyt często:
|
Ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie
|
Badania diagnostyczne
|
Bardzo często:
|
Zwiększenie masy ciała
|
Często:
|
Zmniejszenie masy ciała
|
Niezbyt często:
|
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności
dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy
zasadowej we krwi
|
Rzadko:
|
Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
|
1 Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po
transformacji oraz u pacjentów z GIST.
2 Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.
3 W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony
serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej
obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z
CML w fazie przewlekłej.
4 Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u
pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej
obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po
transformacji (CML-AP i CML-BC).
5 Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST
oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u
pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były
najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.
8 Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i
martwicy wątroby zakończonych zgonem.
9 Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania
niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z
pacjentami z GIST.
Poniżej wymieniono różne działania niepożądane, zgłaszane w
związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do
obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak
również ciężkie działania niepożądane z nadal trwających badań,
programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i
badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ
działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności,
oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku
przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest
możliwe.
Tabela 2 Działania
niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
|
Częstość nieznana:
|
Krwotok z guza/martwica guza
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Częstość nieznana:
|
Wstrząs anafilaktyczny
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Częstość nieznana:
|
Obrzęk mózgu
|
Zaburzenia oka
|
Częstość nieznana:
|
Krwotok do ciała szklistego
|
Zaburzenia serca
|
Częstość nieznana:
|
Zapalenie osierdzia, tamponada serca
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Częstość nieznana:
|
Zakrzepica/zator
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Częstość nieznana:
|
Ostra niewydolność oddechowa1, śródmiąższowa choroba płuc
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Częstość nieznana:
|
Niedrożność jelita, perforacja układu pokarmowego, zapalenie
uchyłka
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Częstość nieznana:
|
Erytrodyzestezj a dłoniowo-podeszwowa
|
Częstość nieznana:
|
Rogowacenie liszajowate, liszaj płaski
|
Częstość nieznana:
|
Martwica toksyczno-rozpływna naskórka
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
|
Częstość nieznana:
|
Jałowa martwica głowy kości udowej/martwica głowy kości
udowej
|
Częstość nieznana:
|
Opóźnienie wzrostu u dzieci
|
1 Przypadki zgonu zgłaszano u pacjentów z chorobą zaawansowaną,
ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi ciężkimi
chorobami współistniejącymi.
Nieprawidłowości w
badaniach laboratoryjnych
Hematologia
We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór
krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i
małopłytkowości, występujące z większą częstością u pacjentów
leczonych dużymi dawkami > 750 mg (badania I fazy). Jednak
niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem
zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4
stopnia (ANC < 1,0 x 109/l) i trombocytopenii (liczba płytek
krwi < 50 x 109/l) była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie
blastycznym i fazie akceleracji choroby (59-64% i 44-63%
odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z
pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7%
neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną
CML w przewlekłej fazie choroby obserwowano neutropenię 4 stopnia
(ANC < 0,5 x 109/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek
krwi < 10 x 109/l) odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów.
Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił
odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich
przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa
się leczenie imatynibem, lecz rzadko objawy te mogą być przyczyną
rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML
najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub
4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię.
Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy
leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub)
przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała
odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów i przynajmniej u części
pacjentów mogło to wynikać z krwawień z przewodu pokarmowego oraz
krwawień wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono
odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u
0,7% pacjentów. U
żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia.
Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów
obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni
leczenia. Podczas dalszego leczenia wartości nie ulegały dalszym
znacznym zmianom.
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne
zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia
bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po
zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania
tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale
przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych
wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie
B2222) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT (aminotransferazy
alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz zwiększenie
aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub
4 u 4,8% pacjentów. Zwiększenie stężenia bilirubiny nie
przekraczało 3%.
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia
wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się
zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej
dawki paracetamolu.
Zgłaszanie
podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:
ndl@urpl.gov.pl.
Komentarze