Tevagrastim - dawkowanie
Szczególne
wymagania
Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we
współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym,
posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii
granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i
wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji
i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem
onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie
doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do
prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek
progenitorowych.
Chemioterapia
lekami cytotoksycznymi
Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln IU (5 mcg)/kg
mc./dobę. Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać przed
upływem 24 godzin od chemioterapii. Filgrastym można podawać
codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub w 30 minutowej infuzji
dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu w roztworze glukozy o stężeniu
50 mg/ml (5%) (instrukcja rozcieńczenia, patrz punkt
6.6).
W większości przypadków preferowaną drogą podania jest
wstrzyknięcie podskórne. Istniej ą pewne dowody pochodzące z
badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że infuzja dożylna może
skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w
przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi
podania preparatu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji
klinicznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano dawkę
23 mln IU (230 mcg)/m2 pc./dobę (4,0 do 8,4 mcg/kg mc./dobę)
podawaną podskórnie.
Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia
stanu maksymalnego zmniejszenia (nadir) ilości neutrofilów oraz
powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii
stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek
limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający
wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i
konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania
leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od
rodzaju, dawki i schematu chemioterapii.
U pacjentów otrzymujących chemioterapię, zazwyczaj 1-2 dni
po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe
zwiększenie ilości neutrofilów. Jednak, aby uzyskać trwałą reakcję
kliniczną, nie należy przerywać podawania filgrastymu przed
ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do
wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia
filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru liczby
neutrofilów nie jest zalecane.
Pacjenci
otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie
szpiku
Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln IU
(10 mcg)/kg mc./dobę, podawana w 30 minutowej lub 24-godzinnej
infuzji dożylnej bądź 1,0 mln IU (10 mcg)/kg mc./dobę, podawana w
ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej. Filgrastym należy
rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)
(instrukcja rozcieńczenia, patrz punkt 6.6).
Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać przed
upływem 24 godzin od chemioterapii oraz w ciągu 24 godzin od
infuzji szpiku kostnego.
Po ustąpieniu nadiru liczby neutrofilów, dobową dawkę
filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby
neutrofilów, wg następującego schematu:
Liczba neutrofilów
|
Dostosowanie dawki filgrastymu
|
> 1,0 x 109/l przez 3 kolejne dni
|
Zmniejszyć dawkę do 0,5 mln IU (5 mcg)/kg
mc./dobę
|
Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/l przez
następne 3 dni z rzędu
|
Przerwać podawanie filgrastymu
|
Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/l w okresie
leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć zgodnie z
podanymi wyżej wskazówkami
|
Mobilizacja
PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub
mieloablacyjnemu przed przeszczepem autologicznych komórek
progenitorowych krwi obwodowej
Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy
lek stosowany jest w monoterapii wynosi 1,0 mln IU (10 mcg)/kg
mc./dobę, podawana w 24-godzinnej ciągłej infuzji podskórnej lub
pojedynczym codziennym wstrzyknięciu podskórnym przez 5-7 kolejnych
dni. W przypadku infuzji, filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml
roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) (instrukcja
rozcieńczenia, patrz punkt 6.6). Czas wykonania leukaferezy: 1 lub
2 zabiegi leukaferezy w dniu 5 i 6 są często wystarczające. W
innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów
leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do
ostatniej leukaferezy.
Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po
chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln IU (5 mcg)/kg
mc./dobę podawana codziennie w postaci wstrzyknięcia podskórnego
począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do
ustąpienia przewidywanego nadiru liczby neutrofilów i jej
normalizacji. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC
wzrośnie z < 0,5 x 109/l do > 5,0 x 109/l. U pacjentów,
którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii,
jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych
sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów
leukaferezy.
Mobilizacja
PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepem komórek
progenitorowych krwi obwodowej
W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców, filgrastym
należy podawać podskórnie w dawce 1,0 mln IU (10 mcg)/kg mc./dobę
przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5 i
kontynuować do dnia 6, jeśli jest to konieczne, tak, by możliwe
było pobranie 4 x 106 komórek CD34+/kg masy ciała
biorcy.
Pacjenci z
ciężką przewlekłą neutropenią (SCN)
Neutropenia wrodzona
Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln IU (12 mcg)/kg
mc./dobę podskórnie jako dawka pojedyncza lub dawki
podzielone.
Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna
Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln IU (5 mcg)/kg
mc./dobę podskórnie jako dawka pojedyncza lub dawki
podzielone.
Dostosowanie dawki
Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu
podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się
utrzymywać na poziomie przekraczającym 1,5 x 109/l. Po uzyskaniu
reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku,
zapewniającą utrzymanie tego efektu. Aby utrzymać odpowiednią
liczbę neutrofilów konieczne jest przewlekłe codzienne podawanie
leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub
zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji danego pacjenta na
leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2
tygodnie, tak by przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się
pomiędzy 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. U pacjentów z ciężkimi
zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach
klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź
wystąpiła po zastosowaniu dawki 2,4 mln IU (24 mcg)/kg mc./dobę.
Bezpieczeństwo przewlekłego stosowania filgrastymu w dawce większej
niż 2,4 mln IU (24 mcg)/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało
ustalone.
Pacjenci
zakażeni wirusem HIV
Odwrócenie neutropenii
Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln IU (1
mcg)/kg mc./dobę podawana codziennie we wstrzyknięciu podskórnym i
może być zwiększona maksymalnie do 0,4 mln IU (4 mcg)/kg mc./dobę.
Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie
wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC >
2,0 x 109/l). W badaniach klinicznych u
ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi
dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2
dniach.
U niewielkiej liczby pacjentów (< 10%) dla odwrócenia
neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln IU (10 mcg)/kg
mc./dobę.
Utrzymanie prawidłowej liczby
neutrofilów
Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną
skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby
neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie
co drugą dobę 30 mln IU (300 mcg)/dobę we wstrzyknięciu podskórnym.
Może zajść konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od
bezwzględnej liczby neutrofilów, tak by utrzymywała się ona powyżej
wartości 2,0 x 109/l. W badaniach klinicznych konieczne było
podawanie dawki 30 mln IU (300 mcg)/dobę przez 1-7 dni w tygodniu,
by utrzymać ANC powyżej 2,0 x 109/l, a średnia częstość podawania
leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC >
2,0 x 109/l może zajść konieczność długoterminowego podawania
leku.
Szczególne
grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła
niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, jednak nie
przeprowadzono specjalnych badań z udziałem tej grupy wiekowej i
dlatego nie można sformułować specjalnych zaleceń dotyczących
dawkowania.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub
nerek
Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil
farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny jak u osób z
prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma
konieczności dostosowywania dawki leku.
Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem
złośliwym
Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów uczestniczących w
programie badawczym dotyczącym SCN stanowiły osoby w wieku poniżej
18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna w tej grupie wiekowej,
której większość stanowili pacjenci z wrodzoną neutropenią. Nie
stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych
z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii.
Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci
wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są
podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię środkami
cytotoksycznymi.
Zalecenia dotyczące dawkowania leku u dzieci są takie same
jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię
cytotoksyczną.
Tevagrastim - środki ostrożności
Specjalne
ostrzeżenia
Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki
chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy
dawkowania (patrz poniżej).
Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną
neutropenią (zespołem Kostmana) z zaburzeniami cytogenetycznymi
(patrz niżej).
Szczególne
środki ostrożności u pacjentów z ostrą białaczką
szpikową
Wzrost komórek nowotworowych
Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować
wzrost komórek szpikowych in vitro. Podobny efekt może
wystąpić in vitro w stosunku do niektórych komórek
pozaszpikowych.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u
pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką
szpikową nie zostały ustalone. Dlatego nie zaleca się podawania
filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę
na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce
szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce
szpikowej.
Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa
i skuteczności stosowania leku u pacjentów z wtórną AML, podawanie
filgrastymu wymaga zachowania ostrożności.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u
pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de
novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21),
t(15;17), i inv(16)] nie zostały ustalone.
Inne szczególne środki ostrożności
U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie
osteoporozy otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad
6 miesięcy może być wskazane monitorowanie gęstości
kości.
Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF)
zgłaszano rzadkie przypadki działań niepożądanych dotyczących płuc,
zwłaszcza śródmiąższowe zapalenie płuc. Pacjenci z naciekami w
płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w
grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych jak
kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi
świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc
mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności
oddechowej dorosłych (ARDS). W takich przypadkach należy przerwać
podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie.
Szczególne
środki ostrożności u pacjentów z nowotworami
złośliwymi
Leukocytoza
U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w
dawkach większych niż 0,3 mln IU/kg mc./dobę (3 mcg/kg mc./dobę)
obserwowano ilość białych krwinek wynoszącą 100 x 109/l lub więcej.
Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z
leukocytozą tego stopnia. Biorąc jednak pod uwagę ryzyko związane z
ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie
oznaczać liczba białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie
większa niż 50 x 109/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy
natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. Jednak w okresie
podawania filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, preparat należy
odstawić lub zmniejszyć dawkę, jeśli liczba leukocytów będzie
większa niż > 70 x 109/l.
Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki
chemioterapii
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia
pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ
nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia
nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do
nasilenia działań toksycznych, w tym na serce, płuca, układ nerwowy
i skórę (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego poszczególnych
chemioterapeutyków).
Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza
wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych
stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu
mielosupresyjnym. Z uwagi na możliwość zwiększenia dawki
chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym
schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku
wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne
monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować
szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego
środkami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują
ciężką trombocytopenię.
Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi
obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas
trwania trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub
mieloablacyjnej.
Inne szczególne środki ostrożności
Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną
liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane.
Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując
zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną
liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u osób
otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, bądź u
pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku).
Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby ?przeszczep
przeciwko gospodarzowi" (ang. Graft versus Host Disease,
GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym
przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt 5.1).
Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi
na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym
gromadzeniem znacznika w obrazowaniu kości. Należy brać to pod
uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych
kości.
Specjalne
środki ostrożności u pacjentów poddanych mobilizacji komórek
progenitorowych krwi obwodowej
Mobilizacja
Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących
dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w
skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej
populacji pacjentów. Stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi
pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek
CD34+ utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z
tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. Wybór metody
mobilizacji należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia
dla każdego pacjenta.
Wcześniejsze leczenie preparatami
cytotoksycznymi
Pacjenci, którzy wcześniej przebyli bardzo intensywne
leczenie mielosupresyjne mogą nie wykazywać wystarczającej
mobilizacji komórek PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanego
minimalnego uzysku komórek (2,0 x 106 komórek CD34+/kg mc.) lub
przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym
stopniu.
Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne
działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych
i mogą negatywnie wpływać na mobilizacje komórek progenitorowych.
Leki, takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane
przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek
progenitorowych mogą zmniejszać uzysk tych komórek. Wykazano
jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z
filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek
progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepu komórek
progenitorowych krwi obwodowej zaleca się, by zabieg mobilizacji
komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych
pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych
komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych
dawkach. Jeśli uzysk komórek progenitorowych jest niewystarczający,
zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne
metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych.
Ocena uzysku komórek progenitorowych
Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u
pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na
metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy metodą cytometrii
przepływowej ilości komórek CD34+ różnią się w zależności od
dokładnej metody liczenia komórek i dlatego zalecenia dotyczące
liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych
laboratoriach należy interpretować z zachowaniem
ostrożności.
Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą
przeszczepionych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek krwi
po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej,
lecz ciągłej zależności.
Zalecenie minimalnego uzysku 2,0 x 106 komórek CD34+/kg
zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników
doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną.
Uzyskanie komórek w ilości większej niż to minimum wydaje się
korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej - z
wolniejszą regeneracją.
Szczególne
środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji komórek
progenitorowych krwi obwodowej
Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośrednich korzyści
klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w
przypadku alogenicznego przeszczepu komórek
macierzystych.
Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców,
którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla
dawców komórek macierzystych. Należy zwrócić szczególną uwagę na
wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu nie
zostały ocenione u dawców w wieku
< 16 lat lub > 60 lat.
U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przejściową
trombocytopenię (płytki krwi
< 100 x 109/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu
leukaferezy. Wśród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w
których liczba płytek krwi wyniosła mniej niżj 50 x 109/l, co
przypisywano zabiegowi leukaferezy.
Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu
leukaferezy należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą
płytek krwi < 100 x 109/l przed wykonaniem leukaferezy; w
zasadzie leukaferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek
krwi wynosi mniej niż 75 x 109/l.
Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy
przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u osób ze znanymi zaburzeniami
hemostazy.
Podawanie filgrastymu należy przerwać lub zmniejszyć jego
dawkę, jeśli liczba białych krwinek zwiększy się do wartości
powyżej 70 x 109/l.
Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów
(G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu
normalizacji wskaźników hematologicznych.
U zdrowych dawców po zastosowaniu G-CSF obserwowano
przejściowe zmiany cytogenetyczne. Znaczenie tych zmian dla rozwoju
nowotworów złośliwych krwi nie jest znane. Trwa długoterminowa
obserwacja dawców w celu oceny bezpieczeństwa stosowania leku. Nie
można wykluczyć ryzyka pobudzenia złośliwego klonu mieloidalnego.
Zaleca się, by ośrodek wykonujący aferezę prowadził systematyczną
rejestrację i monitorowanie dawców komórek macierzystych
przynajmniej przez 10 lat, kontrolując w ten sposób długoterminowe
bezpieczeństwo stosowania leku.
U zdrowych dawców i pacjentów otrzymujących G-CSF
zgłaszano częste, lecz zazwyczaj bezobjawowe przypadki powiększenia
śledziony oraz bardzo rzadkie przypadki pęknięcia śledziony, z
których część zakończyła się zgonem pacjenta. Dlatego należy
starannie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania
klinicznego, badaniem ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę
możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów
zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części
ramienia.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano
u zdrowych dawców działania niepożądane dotyczące płuc
(krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach, duszność i
hipoksja). W
przypadku podejrzenia lub potwierdzenia działań
niepożądanych dotyczących płuc należy rozważyć przerwanie leczenia
filgrastymem oraz udzielić odpowiedniej pomocy
medycznej.
Szczególne
środki ostrożności u biorców alogenicznych PBPC zmobilizowanych _
filgrastymem
Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje
immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą
mogą mieć związek ze zwiększonym - w porównaniu do przeszczepu
szpiku kostnego - ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby
GvHD.
Specjalne
środki ostrożności u pacjentów z SCN
Morfologia krwi
Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w
pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjenta
wystąpi małopłytkowość, tzn. utrzymujące się zmniejszenie liczby
płytek krwi do wartości poniżej 100 000/mm3 należy rozważyć czasowe
przerwanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego
dawki.
Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w
tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek
progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania
ilościowego.
Przekształcenie w białaczkę lub zespół
mielodysplastyczny
Należy zachować szczególną ostrożność podczas
diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od
innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość
aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem
należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem
liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z SCN
leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania
(około 3%) zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki.
Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią.
MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a
ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie
około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych
przed rozpoczęciem leczenia powtórne rutynowe badanie wykazało
nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Jeśli u pacjentów z SCN
badania wykażą nieprawidłowości cytogenetyczne, należy dokonać
uważnej oceny ryzyka względem korzyści związanych z kontynuowaniem
leczenia filgrastymem; podawanie filgrastymu należy przerwać w
przypadku wystąpienia MDS lub białaczki. Obecnie nie jest jasne,
czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do
wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub
białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne
badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy).
Inne specjalne środki ostrożności
Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii
jak zakażenia wirusowe.
Powiększenie śledziony jest bezpośrednim następstwem
leczenia filgrastymem. Udokumentowano palpacyjnie wyczuwalne
powiększenie śledziony u 31% pacjentów biorących udział w
badaniach. Zwiększenie objętości, mierzonej w badaniach
radiograficznych, występowało na wczesnym etapie leczenia
filgrastymem, a następnie osiągało plateau. Zmniejszenie dawki
powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania
śledziony, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. Należy
regularnie oceniać wielkość śledziony. Badanie palpacyjne jamy
brzusznej powinno być wystarczające dla wykrycia nieprawidłowego
powiększenia śledziony.
U niewielkiej liczby pacjentów występował
krwiomocz/białkomocz. Z tego względu należy regularnie wykonywać
badanie moczu.
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u noworodków
i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały
ustalone.
Specjalne
środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem
HIV
Morfologia krwi
Należy ściśle monitorować ANC, zwłaszcza podczas kilku
pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów
następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym
zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki
filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania
filgrastymu ANC oznaczać codziennie. W późniejszym okresie zaleca
się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez
pierwsze dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa
tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania
przerywanych dawek wynoszących 30 mln IU (300 mcg) filgrastymu na
dobę mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić
wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta zaleca się
pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej
dawki filgrastymu.
Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków
mielosupresyjnych
Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza
wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych
przyjmowaniem leków mielosupresyjnych. Z uwagi na możliwość
zwiększenia dawki lub liczby preparatów podczas leczenia
filgrastymem pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia
trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne
monitorowanie morfologii krwi (patrz wyżej).
Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące
mielosupresję
Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez
infekcje oportunistyczne, takie jak infekcje wywołane przez
Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe,
takie jak chłoniaki. U pacjentów z zakażeniami lub nowotworami
złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu
w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego
leczenia choroby podstawowej. Wpływ filgrastymu na neutropenię
wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik
kostny nie został dobrze ustalony.
Specjalne
środki ostrożności u pacjentów z niedokrwistością
sierpowatokrwinkowg
U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową
zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych,
prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni starannie rozważyć
zastosowanie filgrastymu u pacjentów z niedokrwistością
sierpowatokrwinkową, a decyzję podjąć po dokonaniu uważnej oceny
potencjalnego ryzyka względem korzyści.
Substancje
pomocnicze
Tevagrastim zawiera sorbitol. Nie stosować u pacjentów z
rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.
Tevagrastim - przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.
Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj 50%
obniżenie liczby neutrofilów krążących w ciągu 1-2 dni, a następnie
normalizację w ciągu 1-7 dni.
Tevagrastim - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Tevagrastim - działania niepożądane
W badaniach klinicznych Tevagrastim podawano 541 pacjentom
z nowotworem złośliwym i 188 zdrowym ochotnikom. Profil
bezpieczeństwa preparatu Tevagrastim obserwowany w tych badaniach
klinicznych był zgodny z profilem bezpieczeństwa produktu
referencyjnego używanego w tych badaniach.
Na podstawie opublikowanych informacji podczas leczenia
filgrastymem odnotowano następujące działania niepożądane i
częstości ich występowania.
Ocena działań niepożądanych uwzględnia następującą
częstość występowania: Bardzo często: > = 1/10
Często:
Niezbyt często: Rzadko: Bardzo rzadko:
> = 1/100 do < 1/10
> = 1/1 000 do < 1/100
> = 1/10 000 do < 1/1 000 < 1/10
000
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania
objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.
Pacjenci z
nowotworem złośliwym
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami
niepożądanymi przypisywanymi filgrastymowi podawanemu w zalecanych
dawkach był łagodny lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy,
występujący u 10% pacjentów oraz silny ból mięśniowo-szkieletowy
występujący u 3% pacjentów. Ból mięśniowo-szkieletowy jest na ogół
możliwy do opanowania przy pomocy standardowych leków
przeciwbólowych. Do rzadziej występujących działań niepożądanych
należą zaburzenia układu moczowego, zwłaszcza łagodne lub
umiarkowane dolegliwości dyzuryczne.
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych
placebo filgrastym nie zwiększał częstości występowania działań
niepożądanych związanych z chemioterapią. Do działań niepożądanych
zgłaszanych z równą częstością występowania u pacjentów
otrzymujących filgrastym/chemioterapię oraz placebo/chemioterapię
należały nudności i wymioty, łysienie, biegunka, uczucie zmęczenia,
brak apetytu, zapalenie błony śluzowej, ból głowy, kaszel, wysypka
skórna, ból w klatce piersiowej, uogólnione osłabienie, ból gardła,
zaparcia i niespecyficzne dolegliwości bólowe.
Po zastosowaniu filgrastymu w zalecanych dawkach
odpowiednio u 50%, 35%, 25% i 10% pacjentów wystąpiło odwracalne,
zależne od dawki oraz zazwyczaj łagodne lub umiarkowane zwiększenie
aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), fosfatazy alkalicznej,
stężenia kwasu moczowego w surowicy oraz aktywności
gamma-glutamylotransferazy (GGT).
Sporadycznie zgłaszano przejściowe obniżenie ciśnienia
tętniczego krwi, nie wymagające leczenia klinicznego.
Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby GvHD i zgonów u
pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku
kostnego (patrz punkt 5.1).
U pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach
poprzedzającą autologiczny przeszczep szpiku kostnego zgłaszano
niekiedy zaburzenia naczyń, w tym chorobę zarostową żył i
zaburzenia objętości płynów. Zależność przyczynowa z filgrastymem
nie została ustalona.
U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano bardzo
rzadkie przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm
zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym nie jest
znany.
Sporadycznie donoszono o występowaniu zespołu Sweeta
(ostrej dermatozy z gorączką). Ponieważ, jednak, u znacznego
odsetka tych pacjentów występowała białaczka, której związek z
występowaniem zespołu Sweeta jest znany, zależność przyczynowa z
leczeniem filgrastymem nie została ustalona.
W pojedynczych przypadkach obserwowano nasilenie
reumatoidalnego zapalenia stawów.
U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem
zgłaszano występowanie dny rzekomej.
Zgłaszano występowanie rzadkich działań niepożądanych na
płuca, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc oraz nacieki
w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do wystąpienia
niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności
oddechowej dorosłych (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt
4.4).
Reakcje alergiczne: U pacjentów otrzymujących filgrastym
zgłaszano reakcje typu alergicznego, w tym anafilaksję, wysypkę
skórną, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i
niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas
trwania leczenia. Zgłoszenia tych działań były częstsze po podaniu
dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po
ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym
należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną
na lek.
U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową
zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów sierpowatokrwinkowych
(patrz punkt 4.4).
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Działanie niepożądane
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Nieznana
|
Choroba ?przeszczep przeciwko gospodarzowi"
(GvHD)
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Bardzo często
|
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, LDH
(dehydrogenazy mleczanowej), stężenia kwasu moczowego
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Często
|
Ból głowy
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Rzadko
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Zaburzenia układu
|
Często
|
Kaszel, ból gardła
|
oddechowego, klatki piersiowej i
|
Bardzo rzadko
|
Nacieki w płucach
|
sródpiersia
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często
|
Nudności / wymioty
|
Często
|
Zaparcie, brak apetytu, biegunka, zapalenie błony
śluzowej
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Bardzo często
|
Zwiększenie aktywności GGT
|
Zaburzenia skóry i tkanki
|
Często
|
Łysienie, wysypka skórna
|
podskórnej
|
Bardzo rzadko
|
Zespół Sweeta, zapalenie naczyń krwionośnych
skóry
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Bardzo często
|
Ból w klatce piersiowej, ból
mięśniowo-szkieletowy
|
Bardzo rzadko
|
Nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów
|
Nieznana
|
Dna rzekoma
|
Zaburzenia nerek i dróg
|
Bardzo rzadko
|
Zaburzenia układu moczowego
|
moczowych
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
|
Często
|
Uczucie zmęczenia, uogólnione osłabienie
|
Niezbyt często
|
Niespecyficzne dolegliwości bólowe
|
Bardzo rzadko
|
Reakcja alergiczna
|
Mobilizacja
komórek progenitorowych krwi obwodowej u zdrowych
dawców
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był łagodny
lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy o charakterze
przejściowym. U 41% dawców obserwowano leukocytozę (WBC > 50 x
109/l), a przejściowa trombocytopenia (płytki krwi < 100 x
109/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u
35% dawców.
U zdrowych dawców otrzymujących filgrastym zgłaszano
przejściowe, niewielkie zwiększenie aktywności fosfatazy
alkalicznej, LDH, SGOT (transaminazy glutaminowo-szczawianowej w
surowicy) oraz stężenia kwasu moczowego; działania te nie miały
następstw klinicznych.
Bardzo rzadko obserwowano nasilenie objawów zapalenia
stawów.
Bardzo rzadko zgłaszano występowanie objawów sugerujących
ciężkie reakcje alergiczne.
W badaniach z udziałem dawców PBPC zgłaszano występowanie
bólu głowy, uważanego za wywoływany przez filgrastym.
Po podaniu G-CSF u zdrowych dawców i pacjentów obserwowano
częste, choć na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony
oraz bardzo rzadkie przypadki pęknięcia śledziony (patrz punkt
4.4).
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano u zdrowych
dawców działania niepożądane dotyczące płuc (krwioplucie, krwotok
płucny, nacieki w płucach, duszność i hipoksja) (patrz punkt
4.4).
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Działanie niepożądane
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często
|
Leukocytoza, trombocytopenia
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia śledziony
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Często
|
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej,
LDH
|
Niezbyt często
|
Zwiększenie aktywności SGOT, hiperurykemia
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często
|
Ból głowy
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
sródpiersia
|
Nieznana
|
Krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach, duszność,
hipoksja
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Bardzo często
|
Ból mięśniowo-szkieletowy
|
Niezbyt często
|
Nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
|
Niezbyt często
|
Ciężka reakcja alergiczna
|
Pacjenci z
SCN
U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszano
występowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem
filgrastymem, a częstość występowania niektórych z tych działań
zmniejszała się w miarę upływu czasu.
Najczęstszym działaniem niepożądanym przypisywanym
leczeniu filgrastymem był ból kości i ogólny ból
mięśniowo-szkieletowy.
Do innych obserwowanych działań niepożądanych należy
powiększenie śledziony, które w niewielu przypadkach może mieć
charakter postępujący oraz trombocytopenia. W krótkim czasie po
rozpoczęciu leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie bólu głowy
i biegunki, zazwyczaj u mniej niż 10% pacjentów. Donoszono również
o występowaniu niedokrwistości i krwawienia z nosa.
Obserwowano przejściowe zwiększenie stężenia kwasu
moczowego w surowicy oraz aktywności dehydrogenazy mleczanowej i
fosfatazy alkalicznej, bez objawów klinicznych. Odnotowano również
przejściowe, umiarkowane zmniejszenie stężenia glukozy we krwi nie
na czczo.
Do działań niepożądanych o możliwym związku z leczeniem
filgrastymem i zazwyczaj występujących u < 2% pacjentów z ciężką
przewlekłą neutropenią należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia,
ból głowy, powiększenie wątroby, ból stawów, łysienie, osteoporoza
i wysypka.
Podczas długotrwałego stosowania, u 2% pacjentów z ciężką
przewlekłą neutropenią zgłaszano występowanie zapalenia naczyń
krwionośnych skóry. Odnotowano bardzo niewiele przypadków
białkomoczu/krwiomoczu.
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Działanie niepożądane
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często
|
Niedokrwistość, powiększenie śledziony
|
Często
|
Trombocytopenia
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia śledziony
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Bardzo często
|
Zmniejszenie stężenia glukozy, zwiększenie aktywności
fosfatazy alkalicznej, LDH, hiperurykemia
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Często
|
Ból głowy
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
sródpiersia
|
Bardzo często
|
Krwawienie z nosa
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Często
|
Biegunka
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często
|
Powiększenie wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Często
|
Łysienie, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, ból w
miejscu wstrzyknięcia, wysypka
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Bardzo często
|
Ból mięśniowo-szkieletowy
|
Często
|
Osteoporoza
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Niezbyt często
|
Krwiomocz, białkomocz
|
Pacjenci z
HIV
W badaniach klinicznych jedynymi działaniami niepożądanymi
konsekwentnie uważanymi za związane z podawaniem filgrastymu były
bóle mięśniowo-szkieletowe, przeważnie łagodny do umiarkowanego ból
kości oraz ból mięśniowy. Częstość występowania tych działań była
podobna do częstości występowania zgłaszanej w grupie pacjentów z
nowotworem złośliwym.
U < 3% pacjentów zgłaszano związek leczenia
filgrastymem z powiększeniem śledziony. We wszystkich przypadkach
badanie fizykalne wykazało, że powiększenie śledziony było
niewielkie lub umiarkowane, a przebieg kliniczny był łagodny; u
żadnego pacjenta nie rozpoznano hipersplenizmu i żaden pacjent nie
był poddany splenektomii. Powiększenie śledziony występuje często u
pacjentów z zakażeniem HIV i jest w różnym stopniu rozpoznawane u
większości pacjentów z AIDS, dlatego jego związek przyczynowy z
leczeniem filgrastymem jest niejasny.
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Działanie niepożądane
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Często
|
Zaburzenia śledziony
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
|
Bardzo często
|
Ból mięśniowo-szkieletowy
|
Komentarze