Zarzio - dawkowanie
Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we
współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym,
posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii
granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i
wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny.
Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we
współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym
odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w
sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek
progenitorowych.
Zarzio jest dostępny w mocach 30 mln j./0,5 ml i 48 mln
j./0,5 ml.
Chemioterapia lekami cytotoksycznymi
Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę
(5 mcg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać
przed upływem 24 godzin od zakończenia chemioterapii
cytotoksycznej.
Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia
przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do
wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów
litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że
czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria
wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej
białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy
(do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii
cytotoksycznej.
U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną,
zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje
przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać
trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu
przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby
neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie
leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru
neutrofilów nie jest zalecane.
Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne
poprzedzające przeszczepienie szpiku Zalecana
dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10
mcg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać
przed upływem 24 godzin od chemioterapii cytotoksycznej oraz w
ciągu 24 godzin od infuzji szpiku kostnego.
Dostosowanie dawki: Po ustąpieniu
nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w
zależności od zmian liczby neutrofilów według następującego
schematu:
Bezwzględna liczba neutrofilów
|
Dostosowanie dawki filgrastymu
|
ANC > 1,0 x 109/l przez 3 kolejne
dni
|
Zmniejszyć do
0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mcg/kg mc./dobę)
|
Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/l
przez następne 3 dni z rzędu
|
Przerwać podawanie filgrastymu
|
Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/l w
okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć,
zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami
|
Mobilizacja PBPC
Pacjenci poddawani leczeniu mielosupresyjnemu lub
mieloablacyjnemu przed przeszczepem autologicznych komórek
PBPC
Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy
lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10
mcg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania
leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często
wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie
dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy
kontynuować aż do ostatniej leukaferezy.
Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po
chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5
mcg/kg mc./dobę), podawana codziennie począwszy od pierwszego dnia
po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego
nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości
prawidłowych. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC
zwiększy się z < 0,5 x 109/l do > 5,0 x
109/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości
poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest
często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie
dodatkowych zabiegów leukaferezy.
Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących
dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w
skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej
populacji pacjentów. Stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi
pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek
CD34+ utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z
tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. Wybór metody
mobilizacji należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia
dla danego pacjenta.
Zdrowi dawcy przed alogenicznym przeszczepem
PBPC
W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed
alogenicznym przeszczepem PBPC filgrastym należy podawać w dawce
1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mcg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych
dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia
6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 x
106 komórek CD34+/kg masy ciała (mc.) biorcy.
Ciężka przewlekła neutropenia (ang. severe chronic
neutropenia SCN)
Neutropenia wrodzona
Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę
(12 mcg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki
podzielone.
Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna
Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j ./kg mc./dobę
(5 mcg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki
podzielone.
Dostosowanie dawki
Filgrastym należy podawać codziennie, aż liczba
neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie
większym niż 1,5 x 109/l. Po uzyskaniu reakcji na
leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku,
zapewniającą utrzymanie tego poziomu. Aby utrzymać odpowiednią
liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie
leku.
Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można
zwiększyć dwukrotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od
reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie
dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak aby przeciętna liczba neutrofilów
utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 109/l a 10 x
109/l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć
szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów
z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu
dawki < 2,4 mln j./kg mc./dobę (24 mcg/kg mc./dobę).
Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce
większej niż 2,4 mln j./kg mc./dobę (24 mcg/kg mc./dobę) u
pacjentów z SCN nie zostało ustalone.
Zakażenie wirusem HIV
Odwrócenie neutropenii
Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg
mc./dobę (1 mcg/kg mc./dobę) podawana codziennie i zwiększana
maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 mcg/kg mc./dobę). Lek
należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości
prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 x
109/l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów
uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie
neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach.
U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla
odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln
j./kg mc./dobę (10 mcg/kg mc./dobę).
Utrzymanie prawidłowej liczby
neutrofilów
Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną
skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby
neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie
co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 mcg/dobę). Może wystąpić
konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od
bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na
poziomie > 2,0 x 109/l. W badaniach klinicznych
konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 mcg/dobę) przez
1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC > 2,0 x
109/l, a średnia częstość podawania leku
wynosiła
3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0
x 109/l może wystąpić konieczność długoterminowego
podawania leku.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności
nerek/wątroby
Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil
farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób z
prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma
konieczności dostosowywania dawki
Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem
złośliwym
W badaniach klinicznych 65% pacjentów leczonych z powodu
SCN było w wieku poniżej 18 lat. Udowodniono skuteczność leczenia
dla tej grupy wiekowej, która obejmowała głównie pacjentów z
wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu
bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu ciężkiej
przewlekłej neutropenii w porównaniu z osobami
dorosłymi.
Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci
wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są
podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekami
cytotoksycznymi.
Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same jak
u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię
cytotoksyczną.
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła
niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono
specyficznych badań dotyczących tej grupy pacjentów. Z tego powodu
nie jest możliwe podanie specyficznych zaleceń dotyczących
dawkowania dla tych pacjentów.
Sposób podawania
Chemioterapia lekami cytotoksycznymi
Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu
podskórnym lub alternatywnie w infuzji dożylnej codziennie przez 30
minut. Instrukcja rozcieńczenia roztworem glukozy o stężeniu 50
mg/ml (5%) przed infuzją, patrz punkt 6.6. W większości przypadków
preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją
pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki
pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku.
Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek
wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien
zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. W randomizowanych
badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę 23 mln
j./m2 pc. /dobę (230 mcg/m2 pc. /dobę) lub
raczej 0,4-0,84 mln j./kg mc./dobę (4-8,4 mcg/kg
mc./dobę).
Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne
poprzedzające przeszczepienie szpiku Filgrastym
jest podawany jako krótkotrwała infuzja dożylna przez 30 minut lub
jako ciągła infuzja podskórna lub dożylna przez 24 godziny, w
każdym przypadku po rozcieńczeniu w 20 ml roztworu glukozy o
stężeniu 50 mg/ml (5%). Instrukcja rozcieńczenia roztworem glukozy
o stężeniu 50 mg/ml (5%) przed infuzją, patrz punkt 6.6.
Mobilizacja PBPC Wstrzyknięcie
podskórne.
W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu
mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepem
autologicznych komórek PBPC zalecana dawka filgrastymu może być
również podawana jako 24-godzinna ciągła infuzja podskórna. W
przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu
glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Instrukcja rozcieńczenia
roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) przed infuzją, patrz
punkt 6.6.
SCN/Zakażenie wirusem HIV
Wstrzyknięcie podskórne.
Zarzio - środki ostrożności
Specjalne ostrzeżenia
Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki
chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy
dawkowania (patrz niżej).
Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną
neutropenią (zespołem Kostmanna) z zaburzeniami cytogenetycznymi
(patrz niżej).
Chemioterapia lekami cytotoksycznymi
Wzrost komórek nowotworowych
Ponieważ badania wykazały, że G-CSF może stymulować wzrost
komórek szpikowych in vitro, należy rozważyć poniższe
ostrzeżenia.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u
pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką
szpikową nie zostały ustalone. Dlatego nie zaleca się podawania
filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę
na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce
szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce
szpikowej.
Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa
stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką
szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML), podawanie
filgrastymu wymaga zachowania ostrożności.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u
pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de
novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21),
t(15; 17), i inv(16)] nie zostały ustalone.
Leukocytoza
U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w
dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 mcg/kg mc./dobę)
obserwowano ilość białych krwinek wynoszącą 100 x 109/l
lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych
bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. Biorąc jednak pod uwagę
możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia
filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek.
Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 109/l po
wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać
podawanie filgrastymu. Jednak w okresie podawania filgrastymu w
celu mobilizacji PBPC produkt należy odstawić lub zmniejszyć jego
dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 x
109/l.
Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki
chemioterapii
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia
pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ
nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia
nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do
nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc,
układu nerwowego i skóry (patrz Charakterystyka Produktu
Leczniczego poszczególnych chemioterapeutyków).
Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza
wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych
stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu
mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki
chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym
schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku
wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne
kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować
szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego
lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką
trombocytopenię.
Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi
obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas
trwania trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub
mieloablacyjnej.
Inne specjalne środki ostrożności
Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną
liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane.
Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując
zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną
liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u
pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię,
lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku).
Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep
przeciwko gospodarzowi" (ang. Graft versus Host Disease,
GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym
przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt 5.1).
Mobilizacja PBPC
Wcześniejsze leczenie preparatami
cytotoksycznymi
Pacjenci, którzy przed podaniem filgrastymu w celu
mobilizacji komórek PBPC przebyli bardzo intensywne leczenie
mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji tych
komórek krwi, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby
komórek
(> = 2,0 x 106 komórek CD34+/kg) lub
przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu co
pacjenci leczenia mniej intensywnie.
Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne
działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych
i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych.
Leki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane
przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek
progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano
jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z
filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek
progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepu komórek
PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych
planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy
zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek
progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach.
Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie
z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody
leczenia bez udziału komórek progenitorowych.
Ocena liczby komórek progenitorowych
Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u
pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na
metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy metodą cytometrii
przepływowej liczby komórek CD34+ różnią się w zależności od
dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i dlatego
zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań
uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z
zachowaniem ostrożności.
Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą
przeszczepionych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek krwi
po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej,
lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby > = 2,0 x
106 komórek CD34+/kg zostało sformułowane na podstawie
opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę
hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej niż to minimum
wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej -
z wolniejszą regeneracją.
Zdrowi dawcy przed alogenicznym przeszczepem
PBPC
Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści
klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w
przypadku alogenicznego przeszczepu komórek
macierzystych.
Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców,
którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla
dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki
badań hematologicznych i choroby zakaźne.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie
zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60
lat.
U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą
trombocytopenię (płytki
krwi < 100 x 109/l) po podaniu filgrastymu i
wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów
zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi
wyniosła < 50 x 109/l, co przypisywano
zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie
więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy
zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi
< 100 x 109/l przed wykonaniem
leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać,
jeśli liczba płytek krwi
wynosi < 75 x 109/l.
Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy
przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano
zaburzenia hemostazy.
Podawanie filgrastymu należy przerwać lub zmniejszyć jego
dawkę, jeśli liczba białych krwinek zwiększy się do wartości >
70 x 109/l.
Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów
(G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu
normalizacji parametrów hematologicznych.
U zdrowych dawców po zastosowaniu G-CSF obserwowano
przejściowe zmiany cytogenetyczne. Znaczenie tych zmian nie jest
znane.
Trwa długookresowa obserwacja dawców w celu oceny
bezpieczeństwa stosowania leku. Nie można jednak wykluczyć ryzyka
pobudzenia złośliwego klonu mieloidalnego. Zaleca się, by ośrodek
wykonujący aferezę prowadził systematyczną rejestrację i
monitorowanie dawców komórek macierzystych przynajmniej przez 10
lat, kontrolując w ten sposób długookresowe bezpieczeństwo
stosowania leku.
Po podaniu G-CSF u zdrowych dawców i pacjentów obserwowano
częste, choć na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony
oraz bardzo rzadkie przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre
przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy
starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania
klinicznego, badaniem ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę
możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów
zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części
barku.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano
u zdrowych dawców działania niepożądane dotyczące płuc
(krwioplucie, krwotok płucny, nacieki w płucach, duszność i
hipoksja). W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia działań
niepożądanych dotyczących płuc należy rozważyć przerwanie leczenia
filgrastymem oraz zapewnić odpowiednią opiekę lekarską.
Biorcy alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych
filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że
interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a
biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym - w porównaniu do
przeszczepu szpiku kostnego - ryzykiem wystąpienia ostrej i
przewlekłej choroby GvHD.
Morfologia krwi
Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w
pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjenta
wystąpi małopłytkowość, tzn. utrzymujące się zmniejszenie liczby
płytek krwi do wartości < 100 000/mm3, należy
rozważyć czasowe przerwanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie
jego dawki.
Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w
tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek
progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania
ilościowego.
Przekształcenie w białaczkę lub zespół
mielodysplastyczny
Należy zachować szczególną ostrożność podczas
diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od
innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość
aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem
należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem
liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych
filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%)
zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic
syndrome, MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie
pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym
powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem
filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z
prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem
leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w
tym monosomię 7. Jeśli u pacjentów z SCN badania wykażą
nieprawidłowości cytogenetyczne, należy dokonać uważnej oceny
ryzyka względem korzyści związanych z kontynuowaniem leczenia
filgrastymem; podawanie filgrastymu należy przerwać w przypadku
wystąpienia MDS lub białaczki. Obecnie nie jest jasne, czy
długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia
anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca
się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku
kostnego (co około 12 miesięcy).
Inne szczególne środki ostrożności
Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii,
jak zakażenia wirusowe.
Powiększenie śledziony jest bezpośrednim następstwem
leczenia filgrastymem. U 31% pacjentów biorących udział w badaniach
udokumentowano wyczuwalne palpacyjnie powiększenie śledziony.
Zwiększenie objętości, mierzonej w badaniach radiograficznych,
występowało na wczesnym etapie leczenia filgrastymem, a następnie
osiągało plateau. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub
zatrzymanie dalszego powiększania śledziony, a 3% pacjentów
wymagało wykonania splenektomii. Należy regularnie oceniać wielkość
śledziony. Badanie palpacyjne jamy brzusznej powinno być
wystarczające dla wykrycia nieprawidłowego powiększenia
śledziony.
U niewielkiej liczby pacjentów występował
krwiomocz/białkomocz. Z tego względu należy regularnie wykonywać
badanie moczu.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków
i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały
ustalone.
Zakażenie wirusem HIV
Morfologia krwi
Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku
pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów
następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym
zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki
filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania
filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca
się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez
pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa
tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania
przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300
mcg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby
stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta,
zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem
zaplanowanej dawki filgrastymu.
Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków
mielosupresyjnych
Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza
wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych terapią
lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej
dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem,
pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia trombocytopenii
i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii
krwi (patrz wyżej).
Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące
mielosupresję
Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez
zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez
Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe,
takie jak chłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub
nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania
filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie
odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Wpływ filgrastymu na
neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi
naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony.
Inne szczególne środki ostrożności
Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF)
zgłaszano rzadkie przypadki działań niepożądanych dotyczących płuc,
zwłaszcza śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Pacjenci
z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości
mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów
płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami
radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem
czynności płuc, mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych
zaburzeń oddechowych dorosłych (ang. Adult Respiratory Distress
Syndrome, ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie
filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie.
U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie
osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad
6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości
kości.
U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas
leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów
sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze
powinni starannie rozważyć zastosowanie filgrastymu u pacjentów z
niedokrwistością sierpowatokrwinkową, a decyzję podjąć po dokonaniu
uważnej oceny potencjalnego ryzyka względem korzyści.
Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi
na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym
gromadzeniem znacznika w obrazowaniu kości. Należy brać to pod
uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych
kości.
Substancje pomocnicze
Zarzio zawiera sorbitol. Pacjenci z rzadką dziedziczną
nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego
produktu.
W celu poprawy identyfikacji czynników wzrostu kolonii
granulocytów (G-CSFs), w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie
zapisać nazwę handlową stosowanego produktu leczniczego.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje
interakcji
[interakcje]
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu
podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o
działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc
pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na
chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie
zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed i do
24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej
liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i
5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia
neutropenii.
Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych
nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami
wzrostu i cytokinami.
Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać
działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze
formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej
szkodliwość.
[/interakcje]
Zarzio - przedawkowanie
Nie ustalono skutków przedawkowania
filgrastymu.
Zarzio - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą.
Zarzio - działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym filgrastymu
jest łagodny lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy, występujący
u ponad 10% pacjentów. Ból mięśniowo-szkieletowy jest na ogół
możliwy do opanowania za pomocą standardowych leków
przeciwbólowych.
Działania niepożądane wymienione niżej zostały pogrupowane
według częstości występowaniaoraz klasyfikacji układów i narządów.
Częstość występowania określono następująco: bardzo często (>
=1/10), często (> =1/100 do < 1/10), niezbyt często (>
=1/1000 do < 1/100), rzadko (> =1/10 000 do < 1/1000),
bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach
klinicznych u pacjentów z nowotworem złośliwym
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko: reakcje typu alergicznego*, w tym
anafilaksja, wysypka skórna,
_pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność i
niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze
(przemijające)
Rzadko: zaburzenia naczyń*, w tym choroba zarostowa
żył i zaburzenia
_objętości płynów_
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
Bardzo rzadko: obrzęk płuc*, śródmiąższowe zapalenie
płuc*, nacieki w płucach*_
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko: zespół Sweeta*, zapalenie naczyń
krwionośnych skóry_
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy (łagodny lub
umiarkowany) Często: ból mięśniowo-szkieletowy
(ciężki)
Bardzo rzadko: nasilenie reumatoidalnego zapalenia
stawów_
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo rzadko: zaburzenia mikcji (głównie
dyzuria)_
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,
dehydrogenazy
mleczanowej (LDH), gamma-glutamylotransferazy (GGT) i
stężenia kwasu moczowego we krwi (odwracalne, zależne od dawki,
łagodne lub _umiarkowane)_
* patrz niżej
Tabela 2. Działania niepożądane w badaniach
klinicznych u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji
PBPC
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: ciężka reakcja alergiczna: anafilaksja,
obrzęk naczynioruchowy,
_pokrzywka, wysypka_
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: leukocytoza (WBC > 50 x
109/l), trombocytopenia (płytki krwi
< 100 x 109/l; przemijająca)
Często: powiększenie śledziony (przeważnie bezobjawowe,
również u
pacjentów) Niezbyt często: zaburzenia śledziony
Bardzo rzadko: pęknięcie śledziony (również u
pacjentów)_
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy_
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej
i śródpiersia
Bardzo często: krwioplucie*, krwotok płucny*, nacieki w
płucach*, duszność*,
_hipoksja*_
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy (łagodny lub
umiarkowany, przejściowy) Niezbyt często: nasilenie reumatoidalnego
zapalenia stawów i objawów zapalenia
_stawów_
Badania diagnostyczne
Często: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i
LDH we krwi
(przejściowe, niewielkie) Niezbyt często: zwiększenie
aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i
_stężenia kwasu moczowego we krwi (przejściowe,
niewielkie)_
*patrz niżej
Tabela 3. Działania niepożądane w badaniach
klinicznych u pacjentów z SCN
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: niedokrwistość, powiększenie śledziony (w
niewielu przypadkach może
być postępujące) Często: trombocytopenia
Niezbyt często: zaburzenia
śledziony_
Zaburzenia układu nerwowego
Często:_ból głowy_
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
Bardzo często: krwawienie z
nosa_
Zaburzenia żołądka i jelit
Często:_biegunka_
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:_powiększenie
wątroby_
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: zapalenie naczyń krwionośnych skóry (podczas
długotrwałego
_stosowania), łysienie, wysypka_
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
Bardzo często: ogólny ból mięśniowo-szkieletowy, ból
kości
Często:_osteoporoza, ból
stawów_
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: krwiomocz,
białkomocz_
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Często:_ból w miejscu
wstrzyknięcia_
Badania diagnostyczne
Bardzo często: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej,
LDH i stężenia kwasu _moczowego we krwi (przejściowe),
zmniejszenie stężenia glukozy we
_krwi (przejściowe, umiarkowane)_
Tabela 4. Działania niepożądane w badaniach
klinicznych u pacjentów z HIV
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:_zaburzenia śledziony,
powiększenie śledziony*_
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i
tkanki łącznej
Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy (łagodny lub
umiarkowany)_
* patrz niżej
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych
placebo filgrastym nie zwiększał częstości występowania działań
niepożądanych związanych z chemioterapią cytotoksyczną. Do
zgłaszanych działań niepożądanych, występujących z równą częstością
u pacjentów otrzymujących filgrastym/chemioterapię oraz
placebo/chemioterapię, należały nudności i wymioty, łysienie,
biegunka, uczucie zmęczenia, brak apetytu, zapalenie błony
śluzowej, ból głowy, kaszel, wysypka skórna, ból w klatce
piersiowej, uogólnione osłabienie, ból gardła, zaparcie i
niespecyficzne dolegliwości bólowe.
U pacjentów otrzymujących filgrastym występowały reakcje
alergiczne po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. Zgłoszenia
tych działań były częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych
przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co
sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie
odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek.
Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep
przeciwko gospodarzowi" (ang. Graft versus Host Disease,
GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym
przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt 5.1).
U pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach
poprzedzającą autologiczny przeszczep szpiku kostnego zgłaszano
zaburzenia naczyniowe. Zależność przyczynowa z filgrastymem nie
została ustalona.
W niektórych przypadkach zgłaszano występowanie działań
niepożądanych dotyczących płuc, prowadzących do wystąpienia
niewydolności oddechowej lub zespołu ostrych zaburzeń oddechowych
dorosłych (ARDS), które mogą być śmiertelne. Po wprowadzeniu
produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano u zdrowych dawców
działania niepożądane dotyczące płuc (krwioplucie, krwotok płucny,
nacieki w płucach, duszność i hipoksja) (patrz punkt
4.4).
Sporadycznie donoszono o występowaniu zespołu Sweeta
(ostrej dermatozy neutrofilowej z gorączką) u pacjentów z
nowotworem złośliwym. Ponieważ jednak u znacznego odsetka tych
pacjentów występowała białaczka, której związek z występowaniem
zespołu Sweeta jest znany, zależność przyczynowa z leczeniem
filgrastymem nie została ustalona.
U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową
zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów sierpowatokrwinkowych
(patrz punkt 4.4). Częstość występowania jest nieznana.
U pacjentów z rakiem leczonych filgrastymem notowano
występowanie dny rzekomej.
We wszystkich przypadkach powiększenia śledziony u
pacjentów zakażonych wirusem HIV badanie fizykalne wykazało, że
powiększenie śledziony było niewielkie lub umiarkowane, a przebieg
kliniczny był łagodny; u żadnego pacjenta nie rozpoznano
hipersplenizmu i żaden pacjent nie był poddany splenektomii.
Powiększenie śledziony występuje często u pacjentów z zakażeniem
wirusem HIV i jest w różnym stopniu rozpoznawane u większości
pacjentów z AIDS, dlatego jego związek przyczynowy z leczeniem
filgrastymem jest niejasny.
Immunogenność
W czterech badaniach klinicznych u żadnego ze zdrowych
ochotników ani pacjentów z nowotworem złośliwym podczas leczenia
produktem Zarzio nie wytworzyły się przeciwciała przeciw
rekombinowanemu ludzkiemu G-CSF (ani wiążące, ani
neutralizujące).
Komentarze