Nexavar - dawkowanie
Leczenie produktem Nexavar powinno odbywać się pod nadzorem
lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków
przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka Nexavar u dorosłych wynosi 400 mg (dwie tabletki
po 200 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej
800 mg).
Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się
korzyść kliniczną albo do wystąpienia ciężkich objawów
toksyczności.
Dostosowanie dawkowania
Postępowanie w przypadku podejrzewania wystąpienia działań
niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania lub
zmniejszenia stosowanej dawki. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki,
dawkowanie produktu Nexavar należy ograniczyć do dwóch tabletek po
200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i
skuteczności produktu leczniczego Nexavar u dzieci i młodzieży w
wieku < 18 lat. Brak dostępnych danych.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym
wieku (pacjenci powyżej 65 lat).
Niewydolność nerek
Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u chorych z łagodną,
umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Brak danych
dotyczących stosowania leku u chorych wymagających dializowania
(patrz punkt 5.2).
Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i
elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek.
Niewydolność wątroby
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami
czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A lub
B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak danych dotyczących stosowania
leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C
wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania
Podanie doustne
Zaleca się, aby tabletki Nexavar przyjmować bez pokarmu lub z
posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli
pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, tabletki Nexavar
należy podać przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po
posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.
Nexavar - środki ostrożności
Toksyczność dermatologiczna
Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja
dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań
niepożądanych wywoływanych przez Nexavar. Nasilenie wysypki i
zespołu dłoniowopodeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg
klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy
pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia
produktem Nexavar. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można
zastosować leki miejscowe, aby zmniejszyć objawy, czasowo przerwać
leczenie produktem Nexavar i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a
w ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać
stosowania Nexavar (patrz punkt 4.8).
Nadciśnienie tętnicze
U chorych leczonych produktem Nexavar zaobserwowano częstsze
występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie
łagodne lub umiarkowane, rozwijało się w początkowym okresie
leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej
terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy
regularnie kontrolować, a w przypadku jego podwyższenia leczyć,
zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub
opornego na leczenie nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom
nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych,
należy rozważyć całkowite odstawienie produktu Nexavar (patrz punkt
4.8).
Krwotok
W następstwie podawania produktu Nexavar może dojść do
zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia
jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej
zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia produktu Nexavar
(patrz punkt 4.8).
Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie
ślepą próbą (badanie 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania
zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału w trakcie leczenia
produktem Nexavar była wyższa w grupie przyjmującej Nexavar (4,9 %)
w porównaniu do grupy placebo (0,4 %). W badaniu 3 (patrz punkt
5.1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia
sercowego/zawału w trakcie leczenia produktem Nexavar wynosiła 2,7
% w grupie przyjmującej Nexavar w porównaniu z 1,3 % w grupie
placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno
przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy
rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie produktu Nexavar u
pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału
mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8).
Wydłużenie odcinka QT
Wykazano, że Nexavar wydłuża odcinek QT/QTc (patrz punkt 5.1),
co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowej.
Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których
zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie
się wydłużenia odcinka QT, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem
długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami
antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne
lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odcinka QT, oraz
u których występują takie zaburzenia jak: hipokaliemia,
hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania produktu
Nexavar u takich pacjentów, w trakcie leczenia, należy rozważyć
okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas,
wapń).
Perforacja przewodu pokarmowego
Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane
występujące niezbyt często, zgłaszane było u mniej niż 1 %
pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było
to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu
należy przerwać (patrz punkt 4.8).
Niewydolność wątroby
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji
Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w
wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Jednoczesne podawanie warfaryny
U niektórych chorych leczonych produktem Nexavar, którzy
przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące
krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika
znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio).
Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon
należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz
klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkty 4.5 i
4.8).
Powikłania gojenia się ran
Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu
sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych dużym zabiegom
chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie
leczenia produktem Nexavar. Ograniczone doświadczenie kliniczne
służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania produktu
Nexavar chorym po dużym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o
przywróceniu leczenia produktem Nexavar po dużym zabiegu
chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości
gojenia rany.
Osoby w podeszłym wieku
Doświadczenie w stosowaniu leku Nexavar u osób w podeszłym wieku
jest ograniczone. Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek.
Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek.
Rak nerkowokomórkowy
Pacjenci z grup dużego ryzyka, zgodnie z prognostycznymi grupami
według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie
brali udziału w badaniach klinicznych III fazy obejmujących chorych
z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1) i nie
oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka.
Interakcje lekowe
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu
Nexavar z lekami metabolizowanymi/ eliminowanymi głównie przez
szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5).
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego
stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5).
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które
mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu
pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności
sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia
antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia
sorafenibu w osoczu.
U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych
sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych
platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych
badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w
podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych
sorafenibem oraz paklitakselem / karboplatyną, HR dla przeżycia
całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną /
cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn
zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki
niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych
sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych
platyny.
Nexavar - przedawkowanie
Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Nexavar.
Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa
razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce
obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku
podejrzewania przedawkowania produkt Nexavar należy odstawić i w
razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.
Nexavar - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Nexavar - działania niepożądane
Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były: zawał serca /
niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby
wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze / przełom
nadciśnieniowy.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, wysypka,
łysienie, zespół dłoniowopodeszwowy (odpowiadający zespołowi
erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA).
Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach
klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, zestawiono poniżej w
Tabeli 1, z podziałem na narządy i układy (wg MedDRA), zgodnie ze
zmniejszającą się częstością występowania. Częstości określono
następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10),
niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000
do < 1/1000), nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania
objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.
Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u
chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu do
obrotu
Klasyfikacja układów i narządów
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
|
zapalenie mieszków włosowych
|
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
limfopenia
|
leukopenia neutropenia niedokrwistość małopłytkowość
|
| |
Zaburzenia układu immunologicznego
|
|
|
reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka)
|
obrzęk naczynioruchowy reakcja anafilaktyczna
|
Zaburzenia endokrynologiczne
|
|
|
niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
|
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
hipofosfate- mia
|
anoreksja hipokalcemia
|
hiponatremia odwodnienie
|
|
Zaburzenia psychiczne
|
|
depresja
|
| |
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
obwodowa neuropatia czuciowa
|
odwracalna tylna
leukoencefalopatia*
|
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
|
szumy uszne
|
| |
Zaburzenia serca
|
|
zastoinowa niewydolność serca* niedokrwienie mięśnia sercowego i
zawał*
|
|
wydłużenie odcinka QT
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Zaburzenia naczyniowe
|
krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego*, układu
oddechowego*
oraz krwotok
mózgowy*)
nadciśnienie tętnicze
|
|
przełom nadciśnieniowy*
|
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
|
|
chrypka
|
wyciek z nosa zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby
płuc (zapalenie płuc,
zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność
oddechowa, itp.)
|
|
Zaburzenia żołądka
i jelit
|
biegunka nudności wymioty
|
zaparcie zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i
ból języka) dyspepsja dysfagia
|
choroba refluksowa przełyku zapalenie trzustki zapalenie błony
śluzowej żołądka
perforacja przewodu pokarmowego*
|
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
|
|
hiperbilirubinemia
i żółtaczka zapalenie pęcherzyka żółciowego zapalenie dróg
żółciowych
|
zapalenie wątroby wywołane lekiem*
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
wysypka łysienie zespół dłoniowopodeszwowy** rumień świąd
|
suchość skóry złuszczające zapalenie skóry trądzik łuszczenie
się skóry
|
wyprysk rumień wielopostaciowy rogowiak kolczystokomórkowy
/ rak kolczystokomórkowy skóry
|
zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem zespół
StevensaJohnsona leukocytoklastyczne zapalenie
naczyń krwionośnych toksyczna nekroliza naskórka*
|
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
|
ból stawów ból mięśniowy
|
|
rabdomioliza
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
niewydolność
nerek
|
| |
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
|
zaburzenia erekcji
|
ginekomastia
|
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
zmęczenie ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości,
nowotworowy, głowy)
|
astenia gorączka
zespół grypopodobny
|
| |
Badania diagnostyczne
|
wzrost aktywności amylazy wzrost aktywności lipazy
|
zmniejszenie masy ciała przemijające zwiększenie aktywności
aminotransferaz
|
przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
nieprawidłowe wartości INR nieprawidłowy poziom protrombiny
|
|
* Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub
zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują
jeszcze rzadziej niż rzadko.
** Zespół dłoniowo-podeszwowy odpowiada zespołowi
erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg
MedDRA
Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań
niepożądanych
Zastoinowa niewydolność serca : w badaniach
klinicznych sponsorowanych przez podmiot zgłoszono jako działanie
niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9%
pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze
protokołu 11213 (RCC – rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie
zdarzeń niepożądanych potwierdzających zastoinową niewydolność
serca u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów
otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC –
rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99% osób
leczonych sorafenibem oraz u 1,1% chorych otrzymujących
placebo.
Nieprawidłowe wyniki testów
laboratoryjnych
Bardzo często opisywano zwiększenie aktywności lipazy i
amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE
wystąpiła u 11 % i 9 % chorych w grupie otrzymującej Nexavar
odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7
% i 9 % pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Podwyższenie
aktywności amylazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE opisywano u 1 % i 2 %
chorych w grupie produktu Nexavar odpowiednio w badaniu 1 i badaniu
3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie
jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych
leczonych produktem Nexavar (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1
spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień 2 wg CTCAE) i u
1 z 451 (stopień 2 wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania
1.
Hipofosfatemia była bardzo często stwierdzana w badaniach
laboratoryjnych i zaobserwowano ją u 45 % i 35 % chorych
otrzymujących Nexavar w porównaniu z 12 % i 11 % w odpowiednich
grupach placebo. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1 - 2 mg/dl) w
badaniu 1 wystąpiła u 13 % leczonych produktem Nexavar i u 3 %
pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast u 11 % chorych
leczonych produktem Nexavar i 2 % pacjentów z grupy placebo. W
badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (< 1
mg/dl) ani w grupie otrzymującej Nexavar ani w grupie placebo, a w
badaniu 3 odnotowano 1 przypadek w grupie placebo. Etiologia
hipofosfatemii związanej ze stosowaniem produktu Nexavar jest
nieznana.
Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3
lub 4 wg CTCAE, które występowały u 5 % chorych otrzymujących
Nexavar należą limfopenia i neutropenia.
W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię
odpowiednio u 12% i 26,5% pacjentów leczonych sorafenibem w
porównaniu z 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo.
Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii małego stopnia (1 i 2 wg
CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE
(6,0 - 7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów
leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów otrzymujących
placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (< 6,0 mg/dl)
wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem
oraz u 0,5% i 0% pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia
hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana.
Komentarze