Bosentan Celon

Bosentan Celon - dawkowanie

Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą.

Tętnicze nadciśnienie płucne

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

U pacjentów dorosłych, leczenie bozentanem należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

U dzieci w wieku powyżej 2 lat optymalna dawka podtrzymująca nie została ustalona w dobrze kontrolowanych badaniach. Jednak dane farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do dawki powyżej 2 mg/kg masy ciała, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Na podstawie danych farmakokinetycznych można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne, by większe dawki były bardziej skuteczne. Nie można także wykluczyć, że po zwiększeniu dawki u dzieci wzrośnie prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosunek skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg i 4 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę u dzieci.

Doświadczenie kliniczne, dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6minutowego testu marszu o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania bozentanu przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej, przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć inne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia bozentanem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia.

W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia bozentanem (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg bozentanu, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przerwanie stosowania leku

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania bozentanu. Nie obserwowano ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni).W okresie odstawiania produktu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku, kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia bozentanem, produkt należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

Szczególne grupy pacjentów

Dawkowanie w zaburzeniu czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Bozentan jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dawkowanie w zaburzeniu czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych hemodializie nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie u pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Bosentan Celon - środki ostrożności

Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol).

Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO.

Leczenie bozentanem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mmHg.

Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.

Czynność wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i ? lub ? AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania bozentanu należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki.

Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT

Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji

> 3 i ? 5 × GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania bozentanu, ewentualnie w zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania bozentanu (patrz punkt 4.2), Kontynuować monitorowanie aktywności aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

> 5 i ? 8 × GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, przerwać leczenie i kontrolować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz

GGN = górna granica normy

Stężenie hemoglobiny

Leczenie bozentanem było związane, z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia. Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie wolno rozpoczynać leczenia bozentanem u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5) oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).

Przed rozpoczęciem leczenia bozentanem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne bozentan może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego powodu kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem.

Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia bozentanem oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia bozentanem zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, w celu wczesnego wykrycia ciąży.

Zarastanie drobnych żył płuc

Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania bozentanu pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej.

Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory

Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4?8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem.

Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z zakażeniem wirusem HIV, leczonym lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Badanie interakcji bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie bozentanem pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje bozentan, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie kontrolować odnośnie zakażenia wirusem HIV.

Nadciśnienie płucne wtórne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

Badania bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni zwiadowczym badaniu, bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu ciężkiej postaci POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz zmniejszenie wysycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

Równoczesne stosowanie z innymi lekami

Glibenklamid: Bozentanu nie należy stosować jednocześnie z glibenklamidem z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.5). U pacjentów, którzy mają wskazania do leczenia przeciwcukrzycowego, należy zastosować inne leki przeciwcukrzycowe.

Flukonazol: nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Pomimo, że nie przeprowadzono badań, jednoczesne podawanie tych leków może prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu.

Ryfampicyna: nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego podawania z bozentanem zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

Bosentan Celon - przedawkowanie

Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg

na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy.

Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające czynnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, nasilone pocenie i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin po zastosowaniu leczenia, polegającego na utrzymaniu odpowiedniej wartości ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.