Bosentan Celon - dawkowanie
Tabletki należy przyjmować doustnie, rano i wieczorem, z
pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć,
popijając wodą.
Tętnicze nadciśnienie płucne
Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez
lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu tętniczego
nadciśnienia płucnego.
U pacjentów dorosłych, leczenie bozentanem należy rozpoczynać od
dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie
zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na
dobę.
U dzieci w wieku powyżej 2 lat optymalna dawka podtrzymująca nie
została ustalona w dobrze kontrolowanych badaniach. Jednak dane
farmakokinetyczne u dzieci wykazały, że stężenie bozentanu w osoczu
u dzieci było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie
wzrastało po zwiększeniu dawki bozentanu do dawki powyżej 2 mg/kg
masy ciała, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Na podstawie danych
farmakokinetycznych można stwierdzić, że jest mało prawdopodobne,
by większe dawki były bardziej skuteczne. Nie można także
wykluczyć, że po zwiększeniu dawki u dzieci wzrośnie
prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Nie
przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosunek
skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg i 4 mg/kg masy ciała
dwa razy na dobę u dzieci.
Doświadczenie kliniczne, dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat
jest ograniczone.
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia
dystansu pokonywanego w czasie 6minutowego testu marszu o co
najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem)
pomimo podawania bozentanu przez co najmniej 8 tygodni (dawki
docelowej, przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć inne
sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie
wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia bozentanem, mogą
pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach
leczenia.
W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego,
pomimo leczenia bozentanem (np. po kilku miesiącach leczenia),
należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów,
którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg
bozentanu, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy
dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.
Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na
uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki
(patrz punkty 4.4 i 5.1).
Przerwanie
stosowania leku
Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania
podawania bozentanu. Nie obserwowano ostrego nawrotu objawów
choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia
szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego
potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe
zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni).W
okresie odstawiania produktu zaleca się intensywniejsze
kontrolowanie pacjenta. W przypadku, kiedy zostanie podjęta decyzja
o zakończeniu leczenia bozentanem, produkt należy odstawiać
stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.
Szczególne grupy pacjentów
Dawkowanie w
zaburzeniu czynności wątroby
U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (tj. klasa
A w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności
dostosowania dawki. Bozentan jest przeciwwskazany u pacjentów z
umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dawkowanie w
zaburzeniu czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest wymagane
dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych hemodializie nie jest
wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Dawkowanie u
pacjentów w wieku podeszłym
U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane
dostosowanie dawki.
Bosentan Celon - środki ostrożności
Nie ustalono skuteczności bozentanu u pacjentów z ciężkim
nadciśnieniem płucnym.
W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2)
należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w
zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol).
Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u
pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń
czynnościowych wg WHO.
Leczenie bozentanem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli
ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż
85 mmHg.
Nie wykazano korzystnego wpływu bozentanu na gojenie się
istniejących owrzodzeń na opuszkach palców.
Czynność
wątroby
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj.
aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i ? lub ?
AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.
Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w
ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w
późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie
aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem
eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne
mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie
także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby.
Niewykluczone jest gromadzenie bozentanu w hepatocytach, które
prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby
lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby
może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z
bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów
żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz
punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach
miesięcznych w czasie stosowania bozentanu należy oznaczać
aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność
aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym
zwiększeniu dawki.
Zalecenie w
przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT
Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i
obserwacji
> 3 i ? 5 × GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania; w
przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u
każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania bozentanu, ewentualnie
w zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania bozentanu (patrz
punkt 4.2), Kontynuować monitorowanie aktywności aminotransferaz
przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz
powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć
kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem,
zgodnie z niżej opisanymi warunkami.
> 5 i ? 8 × GGN Potwierdzić przez powtórzenie badania, w
przypadku potwierdzenia, przerwać leczenie i kontrolować aktywność
aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność
aminotransferaz
powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć
ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem, zgodnie z niżej opisanymi
warunkami.
> 8 × GGN Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać
ponownego
rozpoczęcia leczenia bozentanem.
W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj.
nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa
senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle
mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy
rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem.
Ponowne rozpoczęcie
leczenia
Ponowne rozpoczęcie podawania bozentanu należy rozważać
wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia bozentanem
przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz
znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest
konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być
zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność
aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od
ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2
tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami.
|
GGN = górna granica normy
Stężenie
hemoglobiny
Leczenie bozentanem było związane, z zależnym od dawki,
zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach
prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z
bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i
ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.
Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem
leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie
raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie
stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania
w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia
specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy
erytrocytarnej (patrz punkt 4.8).
Kobiety w wieku
rozrodczym
Nie wolno rozpoczynać leczenia bozentanem u kobiet w wieku
rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji (patrz
punkt 4.5) oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed
rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny (patrz punkt 4.6).
Przed rozpoczęciem leczenia bozentanem u kobiet w wieku
rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad
dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną
antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z
uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne bozentan może
spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych
(patrz punkt 4.5). Z tego powodu kobietom w wieku rozrodczym nie
wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym w
postaci doustnej, podawanych we wstrzyknięciach, systemów
transdermalnych i implantów) jako jedynej metody antykoncepcji, ale
powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcji.
W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej
antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest
konsultacja z ginekologiem.
Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej
w trakcie leczenia bozentanem oraz zważywszy na ryzyko, że
nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w
czasie leczenia bozentanem zaleca się comiesięczne wykonywanie
testu ciążowego, w celu wczesnego wykrycia ciąży.
Zarastanie drobnych
żył płuc
Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem
leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u
pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie
wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania bozentanu
pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość
związanej z tym choroby wenookluzyjnej.
Po wprowadzeniu bozentanu do obrotu, doniesienia o obrzęku płuc
u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano
zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.
Pacjenci z
nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej
komory
Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z
nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności
lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem
oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością
serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym
placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym
wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu
przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4?8 tygodni
leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w
organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem
masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem
częstości występowania obrzęków nóg. Na koniec tego badania nie
stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z
powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między
pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego
względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje
zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na
ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych
objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub
zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami
moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania
płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem.
Nadciśnienie płucne
związane z zakażeniem wirusem HIV
Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu w
badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym
z zakażeniem wirusem HIV, leczonym lekami przeciwretrowirusowymi
(patrz punkt 5.1). Badanie interakcji bozentanu i
lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone
stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie
występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5).
Rozpoczynając leczenie bozentanem pacjentów wymagających podawania
inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle
monitorować, jak pacjent toleruje bozentan, zwłaszcza na początku
fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać
badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego
długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych
działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i
przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z
możliwością wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem
bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które
mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego,
pacjentów tych należy również dokładnie kontrolować odnośnie
zakażenia wirusem HIV.
Nadciśnienie płucne
wtórne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby
płuc (POChP)
Badania bezpieczeństwa i tolerancji bozentanu przeprowadzono w
trwającym 12 tygodni zwiadowczym badaniu, bez grupy kontrolnej z
udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w
przebiegu ciężkiej postaci POChP (w stadium III według klasyfikacji
GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz
zmniejszenie wysycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem
niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu
bozentanu.
Równoczesne stosowanie
z innymi lekami
Glibenklamid: Bozentanu nie należy stosować jednocześnie
z glibenklamidem z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia
zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt
4.5). U pacjentów, którzy mają wskazania do leczenia
przeciwcukrzycowego, należy zastosować inne leki
przeciwcukrzycowe.
Flukonazol: nie zaleca się jednoczesnego stosowania
bozentanu z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Pomimo, że nie
przeprowadzono badań, jednoczesne podawanie tych leków może
prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu.
Ryfampicyna: nie zaleca się jednoczesnego stosowania
bozentanu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).
Należy unikać jednoczesnego podawania z bozentanem zarówno
inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).
Bosentan Celon - przedawkowanie
Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym
ochotnikom i w dawce do 2000 mg
na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż
nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym zdarzeniem
niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy.
Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie
tętnicze, wymagające czynnego postępowania terapeutycznego,
zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W
okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono jeden
przypadek przedawkowania 10 000 mg bozentanu przyjętego przez
młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności,
wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, nasilone pocenie i zamazane
widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin po
zastosowaniu leczenia, polegającego na utrzymaniu odpowiedniej
wartości ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z
organizmu za pomocą dializy.
Bosentan Celon - przeciwwskazania
? Nadwrażliwość na substancję czynną lub na
którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
? Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności
wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh, (patrz punkt
5.2)
? Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych,
tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub)
aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż trzykrotna wartość
górnej granicy normy (patrz punkt 4.4)
? Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt
4.5)
? Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)
? Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych
metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)
Bosentan Celon - działania niepożądane
W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z
różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono
bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a
1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45
tygodni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leku
(występującymi u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i
przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo) są ból
głowy (11,5% w porównaniu z 9,8%), obrzęki/zatrzymanie płynów
(13,2% w porównaniu z 10,9%), nieprawidłowe wyniki testów
czynnościowych wątroby (10,9% w porównaniu z 4,6%) i
niedokrwistość/zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9% w porównaniu
z 4,9%).
Leczeniu bozentanem towarzyszyło zależne od dawki zwiększenie
aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia
hemoglobiny (patrz punkt 4.4, Specjalne ostrzeżenia i środki
ostrożności dotyczące stosowania).
Działania niepożądane zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo
badaniach z zastosowaniem bozentanu są uporządkowane zgodnie z
częstością występowania, wg następującej konwencji: bardzo często
(?1/10), często (?1/100 do < 1/10), niezbyt często (?1/1000 do
< 1/100), rzadko (?1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (
< 1/10 000).
Zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są
oznaczone kursywą, a kategorie częstości opierają się na
wskaźnikach zgłaszania zdarzeń niepożądanych dla bozentanu w 20
badaniach kontrolowanych placebo.
Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, takich
jak różny czas badań, warunki początkowe, czy podstawowa
charakterystyka pacjentów. W każdej z grup częstości, działania
niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic zdarzeń niepożądanych
między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.
Klasyfikacja układów i narządów
|
Częstość
|
Niepożądane działanie
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Często
|
Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt
4.4)
|
Nieznana1
|
Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny
wymagające przetoczenia masy
|
|
|
erytrocytarnej
|
Niezbyt często
|
Małopłytkowość
Neutropenia, leukopenia
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Często
|
Reakcje nadwrażliwości (w tym
zapalenie skóry, świąd
i wysypka)2
|
Rzadko
|
Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często
|
Ból głowy3
|
Często
|
Omdlenia4
|
Zaburzenia serca
|
Często
|
Kołatanie serca4
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Często
|
Nagłe zaczerwienienie, zwł.
twarzy
Niedociśnienie
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Często
|
Choroba refluksowa przełyku Biegunka
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Bardzo często
|
Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt
4.4)
|
Niezbyt często
|
Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem
wątroby i (lub) żółtaczką (patrz punkt 4.4)
|
Rzadko
|
Marskość wątroby, niewydolność wątroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Często
|
Rumień
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często
|
Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5
|
1 Nie można określić częstości występowania na
podstawie dostępnych danych.
2 Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9%
pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących
placebo.
3 Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów
przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo.
4 Te typy reakcji można również powiązać z
pierwotną chorobą.
5 Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie
wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów
przyjmujących placebo.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki
niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu bozentanem
pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczonych wieloma
produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki
niewydolności wątroby. Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego
przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności
wątroby w okresie leczenia bozentanem (patrz punkt 4.4).
Badania u dzieci z
TNP (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1]), prowadzone bez
grupy kontrolnej
Profil bezpieczeństwa w tej populacji (BREATHE-3: n = 19,
bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni;
FUTURE 1: n = 36, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 4
tygodnie, a następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia
12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych
badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniach BREATHE-3
najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były: nagłe
zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe
wyniki badań czynności wątroby (każde 16%). W badaniach FUTURE 1
najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi były zakażenia
(33%) i ból/dyskomfort w obrębie brzucha (19%). Nie zaobserwowano
podniesionych wartości aktywności enzymów wątrobowych w badaniu
FUTURE 1
Nieprawidłowości w badanich laboratoryjnych
Nieprawidłowości w
badaniach czynności wątroby
W programie badań klinicznych zależne od dawki zwiększenie
aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych
26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie
przebiegało bezobjawowo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu
zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i
niewydolności wątroby.
Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta
zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie
podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą bozentanu lub po
zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite
zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4).
W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2%
pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących
placebo, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz,
wartości te były ?3-krotnie większe od górnej granicy normy
(GGN).
Zaobserwowano zwiększenia ?8 × GGN u 3,6% pacjentów leczonych
bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie
aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem
bilirubiny (?2 × GGN), bez objawów niedrożności dróg żółciowych u
0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów)
otrzymujących placebo.
Hemoglobina
Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny do poniżej 10 g/dl u
8,0% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów
przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie
podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail:
adr@urpl.gov.pl.
Komentarze