Advate - dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza
posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą
resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji
anafilaktycznej.
Dawkowanie
Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia
niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia
oraz od stanu klinicznego pacjenta.
Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w
jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO
dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w
osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do
normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu
międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).
Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika
VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze
prawidłowego osocza ludzkiego.
Leczenie doraźne
Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na
obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała
powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl.
Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:
Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany
wzrost czynnika VIII (%) x 0,5
W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność
czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się
poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl).
W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu
chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:
Tabela 1. Wskazówki dawkowania w
krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych
|
Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu
chirurgicznego
|
Wymagany poziom czynnika VIII (w % lub
IU/dl)
|
Częstość dawkowania (godziny) / Okres leczenia
(dni)
|
Krwawienie
|
|
|
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy
ustnej.
|
20 - 40
|
Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin (8 - 24 godzin w
przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1
dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do
wygojenia.
|
Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub
krwiak.
|
30 - 60
|
Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin (8 - 24 godzin w
przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub
więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie
funkcji.
|
Krwawienia zagrażające życiu.
|
60 - 100
|
Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin (6 - 12 godzin w
przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie
ustąpi.
|
Zabiegi chirurgiczne
|
|
|
Drobne
Włącznie z ekstrakcją zębów.
|
30 - 60
|
Co 24 godziny (12 - 24 godzin w przypadku pacjentów
poniżej 6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do
wygojenia.
|
Duże
|
80 - 100
(przed- i pooperacyjny)
|
Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin (6 - 24 godzin w
przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania
odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez
co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII
na poziomie 30% do 60% (IU/dl).
|
Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w
poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W
pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora)
mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie
wzoru.
Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana
i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie
oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku
poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne
monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności
czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod
względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku
w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości
czasu półtrwania.
Profilaktyka
W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z
ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika
VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3
dni.
Dzieci i młodzież
W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i
młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych
pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6
lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy
ciała 3-4 razy w tygodniu. Nie udokumentowano zastosowania w
postaci 2 ml u dzieci w wieku < 2 lat.
Sposób podawania
Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek
ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne
jest stosowne przeszkolenie.
Szybkość podawania należy ustalić na poziomie
zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10
ml/min.
Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny,
wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do
7,3.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego
przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Advate - środki ostrożności
Nadwrażliwość
Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje
anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt
zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy zalecić
pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z
lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów
nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach
reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę
uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech,
niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.
W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe
leczenie przeciwwstrząsowe.
Ze względu na zmniejszenie objętości iniekcji produktu
ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w przypadku
wystąpienia reakcji nadwrażliwości pozostaje mniej czasu na
zatrzymanie iniekcji. Dlatego zaleca się ostrożność podczas
iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do
wstrzykiwań, zwłaszcza u dzieci.
Inhibitory
Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów)
przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z
hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG
skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII,
którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units =
BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U
pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące
(inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie
manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim
przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum
leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od
okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe
podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników
genetycznych
i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą
wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.
U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji
przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój
inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego
czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających
inhibitorów (w niskim mianie). Dlatego zaleca się, aby po każdej
zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich
pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.
Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia
VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania
inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań
laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie
udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w
osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie
oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze
znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem
VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości
terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem
lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i
inhibitorami czynnika VIII.
Niewłaściwe podanie produktu
ADVATE
W przypadku produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej
wody do wstrzykiwań niewłaściwe podanie (do tętnicy lub poza żyłę)
może prowadzić do łagodnych, krótkotrwałych reakcji w miejscu
wstrzyknięcia, takich jak siniaki i rumień.
Powikłania leczenia związane z
cewnikiem
Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu
żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do
centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię
i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.
Uwagi dotyczące substancji
pomocniczych
Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol
sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na
diecie o kontrolowanej ilości sodu.
Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu
pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu
w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu
leczniczego.
Dzieci i młodzież
Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się
zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.
Advate - przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania
rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
Advate - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.
Advate - działania niepożądane
Podsumowanie profilu
bezpieczeństwa
Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE
obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt
ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane
(Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych
występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizuj ących
przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i
gorączka.
Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować
obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji,
dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,
ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój,
tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie,
wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych
przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji
(włącznie ze wstrząsem).
Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy
i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji
nadwrażliwości.
Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące
przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem
wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie
niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca
się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia
hemofilii.
Tabelaryczne podsumowanie działań
niepożądanych
W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania
działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień
spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie z
klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i
narządów i zalecane terminy).
Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo
często (> = 1/10), często (> = 1/100 do < 1/10), niezbyt
często (> = 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> = 1/10 000 do
< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość
nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z
grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w
kolejności zmniejszającej się ciężkości.
Tabela 2. Częstość działań
niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z
doniesień
spontanicznych
|
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i
narządów
|
Działanie niepożądane
|
Częstość występowaniaa
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Grypa
|
Niezbyt często
|
Zapalenie krtani
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Inhibicja czynnika VIII
|
Często
|
Zapalenie naczyń chłonnych
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Reakcja anafilaktyczna
|
Nieznana
|
Nadwrażliwość0
|
Nieznana
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Ból głowy
|
Często
|
Zawroty głowy
|
Niezbyt często
|
Upośledzenie pamięci
|
Niezbyt często
|
Omdlenie
|
Niezbyt często
|
Dreszcze
|
Niezbyt często
|
Migrena
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia smaku
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia oka
|
Zapalenie oka
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia serca
|
Kołatanie serca
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia naczyń
|
Krwiak
|
Niezbyt często
|
Uderzenia gorąca
|
Niezbyt często
|
Bladość
|
Niezbyt często
|
Tabela 2. Częstość działań
niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z
doniesień
spontanicznych
|
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i
narządów
|
Działanie niepożądane
|
Częstość występowania3
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Duszność
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Biegunka
|
Niezbyt często
|
Ból w górnej części brzucha
|
Niezbyt często
|
Nudności
|
Niezbyt często
|
Wymioty
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej
|
Świąd
|
Niezbyt często
|
Wysypka
|
Niezbyt często
|
Wzmożona potliwość
|
Niezbyt często
|
Pokrzywka
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Gorączka
|
Często
|
Obrzęk kończyn
|
Niezbyt często
|
Ból w klatce piersiowej
|
Niezbyt często
|
Dyskomfort w klatce piersiowej
|
Niezbyt często
|
Dreszcze
|
Niezbyt często
|
Nieprawidłowe samopoczucie
|
Niezbyt często
|
Krwiak w miejscu nakłucia naczynia
|
Niezbyt często
|
Zmęczenie
|
Nieznana
|
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
|
Nieznana
|
Złe samopoczucie
|
Nieznana
|
Badania
|
Zwiększenie liczby monocytów
|
Niezbyt często
|
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia
VIIIb
|
Niezbyt często
|
Obniżenie hematokrytu
|
Niezbyt często
|
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego
|
Niezbyt często
|
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach
|
Powikłania pozabiegowe
|
Niezbyt często
|
Krwotok pozabiegowy
|
Niezbyt często
|
Reakcja w miejscu zabiegu
|
Niezbyt często
|
a) Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów,
którzy otrzymali produkt ADVATE (418).
b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE
po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło
niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym
okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy
czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości
prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika
VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie
badania dały wynik ujemny.
c) Działania niepożądane objaśniono w punkcie
poniżej.
Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie
inhibitorów
Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio
leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na
ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne)
i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące
stosowania).
Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z
procesu wytwarzania
Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono
ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego
(CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie
znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4
wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a
u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych
oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów,
którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10
wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową, 2 wykazało
podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego
pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający
jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał.
Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki
pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby
granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt
stosowany w badaniu klinicznym.
Nadwrażliwość
Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i
przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami
gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.
Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u
nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań
związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic
występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne
jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
Komentarze