Kogenate Bayer - dawkowanie
Podawanie leku powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza
doświadczonego w leczeniu hemofilii.
Dawkowanie
Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach
międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO
dla produktów czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika
VIII
wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza
ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (względem Wzorca
Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII).
Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika
VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego
osocza ludzkiego.
Leczenie na żądanie
Wyliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na
obserwacji empirycznej, z której wynika, że podanie 1 jednostki
międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa
aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5 do 2,5% jego prawidłowej
aktywności. Potrzebną dawkę czynnika VIII ustala się za pomocą
następującego wzoru:
I. Wymagana dawka (j.m.) = masa ciała (kg) * pożądany
przyrost czynnika VIII (% wartości
prawidłowej) * 0,5
II. Spodziewany przyrost czynnika VIII (% wartości
prawidłowej) = 2 * ilość podanych j.m.
masa ciała (kg)
Dawka, częstość podawania i czas trwania leczenia
substytucyjnego muszą być dostosowane indywidualnie do potrzeb
pacjenta (masy ciała, stopnia nasilenia zaburzeń hemostazy, miejsca
i natężenia krwawienia, obecności inhibitora oraz pożądanego
poziomu czynnika VIII).
Poniższa tabela przedstawia zalecenia dla poszczególnych
minimalnych poziomów czynnika VIII we krwi. W wymienionych
rodzajach krwawień aktywność czynnika VIII nie powinna obniżyć się
poniżej podanego poziomu (w % wartości prawidłowej) w odpowiednim
okresie:
Nasilenie krwawienia/Rodzaj zabiegu
chirurgicznego
|
Wymagany poziom czynnika VIII (%)
(j.m./dl)
|
Częstość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia
(dni)
|
Krwotok
|
|
|
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy
ustnej
|
20 - 40
|
Powtarzać co 12 do 24 godzin. Co najmniej 1 dzień do czasu
ustąpienia krwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub
zagojenie.
|
Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub
krwiak
|
30-60
|
Powtarzać infuzję co 12 - 24 godziny przez 3 - 4 dni lub
dłużej, do czasu ustąpienia bólu i powrotu
sprawności.
|
Krwotoki zagrażające życiu (takie jak krwawienie
wewnątrzczaszkowe, krwawienie do gardła lub ciężkie krwawienie
brzuszne)
|
60- 100
|
Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin do momentu ustąpienia
zagrożenia
|
Zabiegi chirurgiczne
|
|
|
Małe,
włączając ekstrakcję zęba
|
30 - 60
|
Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, do czasu
zagojenia.
|
Duże
|
80- 100 (okres przed- i pooperacyjny)
|
a) Wstrzykiwanie jako bolus Powtarzać infuzję co 8 -
24 godziny, do czasu odpowiedniego zagojenia rany; następnie
kontynuować leczenie co najmniej przez 7 kolejnych dni, w celu
utrzymania aktywności czynnika VIII w granicach 30% do 60%
(j.m./dl).
b) Infuzja ciągła Zwiększyć aktywność czynnika VIII
przedoperacyjnie, początkowym wstrzyknięciem jako bolus, i
natychmiast kontynuować infuzją ciągłą (w j.m./kg/h), dostosowywaną
do dziennego klirensu pacjenta i wymaganego poziomu czynnika VIII,
przez co najmniej 7 dni.
|
Dawka i częstość podawania powinny każdorazowo zostać
dostosowane do klinicznej skuteczności w indywidualnym przypadku. W
pewnych okolicznościach wymagana dawka może być większa niż
wyliczona, szczególnie w przypadku dawki początkowej.
W trakcie leczenia zalecane jest właściwe oznaczanie
poziomów czynnika VIII, w celu określenia dawki i częstości
powtarzania infuzji. W szczególności w czasie większych zabiegów
chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie leczenia
substytucyjnego poprzez badania koagulologiczne (osoczowa aktywność
czynnika VIII). Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być
różna u poszczególnych pacjentów, wykazując różne okresy półtrwania
i poziomy odzysku.
Infuzja ciągła
Celem wyliczenia początkowej dawki infuzyjnej można
oznaczyć klirens, tworząc przed zabiegiem krzywą rozpadu lub
rozpoczynając od średniej wartości populacyjnej (3,0-3,5 ml/kg/h),
a następnie odpowiednio ją dostosowując.
Szybkość infuzji (w j.m./kg/h) = klirens (w ml/h/kg) *
wymagany poziom czynnika VIII (w j.m./ml)
Wykazano stabilność dla potrzeb infuzji ciągłej,
stabilność kliniczną oraz in vitro, stosując pompy ambulatoryjne ze
zbiornikiem rezerwy z PCW. KOGENATE Bayer zawiera niewielką ilość
polisorbatu 80 jako substancji pomocniczej, o którym wiadomo, że
zwiększa ekstrakcje di-(2-etyloheksylo) ftalanu (DEHP) z materiałów
z polichlorku winylu. Należy to uwzględnić w przypadku podawania
infuzji ciągłych.
Profilaktyka
W przypadku długotrwałej profilaktyki krwawienia u
pacjentów z ciężką postacią hemofilii zazwyczaj stosowane dawki
produktu KOGENATE Bayer to 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w
odstępach 2 do 3 dni.
W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów w młodszym
wieku, konieczne może być skrócenie odstępów między dawkami lub
zastosowanie większych dawek.
Dzieci i młodzież
Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu
leczniczego KOGENATE Bayer u dzieci w każdym wieku. Dane uzyskano z
badań klinicznych z udziałem 61 dzieci poniżej 6. roku życia i
badań nieinterwencyjnych z udziałem dzieci w każdym
wieku.
Pacjenci z inhibitorami
Pacjenci powinni być badani pod kątem rozwoju inhibitorów
czynnika VIII. Test na obecność inhibitorów czynnika VIII należy
przeprowadzić, gdy nie został osiągnięty przewidywany poziom
aktywności osoczowej czynnika VIII lub nie uzyskano kontroli
krwawienia przy pomocy właściwej dawki. Jeśli stężenie inhibitora
nie przekracza 10 jednostek Bethesda (j.B.) na ml, podanie
dodatkowej ilości rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII może
zneutralizować inhibitor i zapewnić ciągłe klinicznie efektywne
leczenie preparatem KOGENATE Bayer. Jednakże, w przypadku obecności
inhibitora wymagane dawki są zmienne i muszą zostać dostosowane do
odpowiedzi klinicznej i monitorowanej aktywności czynnika VIII w
osoczu. W grupie pacjentów z mianami inhibitorów przekraczającymi
10 j.B. lub wysoką odpowiedzią w wywiadzie na bodziec antygenowy,
należy rozważyć zastosowanie aktywowanego koncentratu zespołu
protrombiny lub preparatów rekombinowanego aktywowanego czynnika
VII (rFVIIa). Powyższe procedury lecznicze powinny być prowadzone
pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z
hemofilią.
Sposób podawania
Podanie dożylne.
Produkt KOGENATE Bayer należy podawać dożylnie przez kilka
minut. Szybkość podawania powinna być dostosowana do stopnia
komfortu pacjenta (maksymalna szybkość wlewu: 2 ml/min).
Infuzja ciągła
Produkt KOGENATE Bayer może być podawany w infuzji
ciągłej. Dawka infuzyjna powinna zostać wyliczona na podstawie
klirensu i wymaganego poziomu czynnika VIII.
Przykład: u pacjenta ważącego 75 kg z klirensem 3 ml/h/kg
początkowa szybkość infuzji powinna wynieść 3 j.m./h/kg, aby
osiągnąć poziom 100% czynnika VIII. W celu wyliczenia w ml/godzinę,
należy pomnożyć dawkę infuzyjną w j.m./h/kg przez kg masy
ciała/stężenie roztworu (j.m./ml).
Przykład wyliczenia szybkości infuzji ciągłej po
początkowym wstrzyknięciu w bolusie
|
Wymagany poziom FVIII w osoczu
|
Szybkość
infuzji
j.m./h/kg
|
Szybkość infuzji dla pacjenta 75 kg ml/h
|
Klirens: 3 ml/h/kg
|
|
|
Stężenie FVIII w roztworze
100 j.m./ml 200 j.m./ml 400 j.m./ml
|
|
100% (1 j.m./ml)
|
3,0
|
2,25 1,125 0,56
|
|
60% (0.6 j.m./ml)
|
1,8
|
1,35 0,68 0,34
|
|
40% (0.4 j.m./ml)
|
1,2
|
0,9 0,45 0,225
|
Wyższe szybkości wlewów mogą być wymagane w warunkach
przyspieszonego klirensu podczas
silnego krwawienia lub rozległego uszkodzenia tkanek w
czasie interwencji chirurgicznych.
Po początkowych 24 godzinach infuzji ciągłej klirens
należy ponownie wyliczać codziennie przy
użyciu równania dla stanu równowagi dynamicznej ze
zmierzonym poziomem czynnika VIII i
szybkością infuzji za pomocą następującego
równania:
klirens = szybkość infuzji /aktualny poziom
FVIII.
Podczas infuzji ciągłej worki infuzyjne należy zmieniać co
24 godziny.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego
przed podaniem, patrz punkt 6.6 i ulotka.
Kogenate Bayer - środki ostrożności
Nadwrażliwość
Po zastosowaniu KOGENATE Bayer mogą wystąpić reakcje
nadwrażliwości. Produkt zawiera śladowe ilości białek mysich i
chomiczych oraz białek ludzkich innych niż czynnik VIII (patrz
punkt 5.1).
Należy poradzić pacjentom, że w przypadku wystąpienia
objawów nadwrażliwości powinni natychmiast przerwać stosowanie
produktu leczniczego i skontaktować się z lekarzem.
Należy poinformować pacjentów o wczesnych oznakach reakcji
nadwrażliwości, obejmujących wysypkę, nudności, uogólnioną
pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech,
obniżenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję.
W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe
leczenie przeciwwstrząsowe.
Inhibitory
Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest
wytwarzanie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII
(inhibitorów). Inhibitory, oznaczane ilościowo w jednostkach
Bethesda (j.B.) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu,
stanowią zazwyczaj immunoglobuliny klasy G (IgG) skierowane
przeciwko prokoagulacyjnej aktywności czynnika VIII. Ryzyko
wytworzenia inhibitorów koreluje z czasem ekspozycji na czynnik
VIII, a także m.in. czynników genetycznych, będąc najwyższym w
ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. Rzadziej do wytworzenia
inhibitorów dochodzi w ciągu pierwszych 100 dni
ekspozycji.
Zaobserwowano przypadki ponownego pojawienia się
inhibitora (niskie miano) po zmianie jednego preparatu
rekombinowanego czynnika VIII na inny preparat u pacjentów
poddawanych wcześniej ekspozycji przez więcej niż 100 dni, a u
których w przeszłości dochodziło do rozwoju inhibitora. W związku z
tym zaleca się dokładne monitorowanie wszystkich pacjentów na
obecność inhibitora po zmianie jednego preparatu na
inny..
Generalnie wszyscy pacjenci leczeni przy pomocy
rekombinowanego VIII czynnika krzepnięcia powinni być starannie
monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie
obserwacje kliniczne oraz badania laboratoryjne. Jeśli nie udaje
się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w
osoczu lub jeśli przy właściwej dawce nie udaje się opanować
krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność
inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami
inhibitora leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i
należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów
powinno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy mających
doświadczenie w zakresie leczenia hemofilii i występowania
inhibitorów czynnika VIII.
Infuzja ciągła
W badaniach klinicznych dotyczących infuzji ciągłych
podczas operacji stosowano heparynę w celu przeciwdziałania
zakrzepowemu zapaleniu żył w miejscu infuzji, tak jak w przypadku
innych długotrwałych infuzji dożylnych.
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23
mg) na fiolkę, to znaczy, że uznaje się go za praktycznie „wolny od
sodu".
Incydenty sercowo-naczyniowe
Pacjenci z hemofilią z sercowo-naczyniowymi czynnikami
ryzyka lub chorobami mogą być tak samo zagrożeni wystąpieniem
incydentów sercowo-naczyniowych jak pacjenci bez hemofilii, gdy
krzepnięcie było unormalizowane poprzez leczenie czynnikiem
VIII.
U pacjentów, u których występują sercowo-naczyniowe
czynniki ryzyka, po podaniu produktu zwiększającego aktywności
czynnika VIII może wystąpić przynajmniej takie samo ryzyko
zamknięcia światła naczynia lub zawału mięśnia sercowego jak u
pacjentów bez hemofilii. Dlatego takich pacjentów należy
zdiagnozować i monitorować pod kątem ryzyka wystąpienia incydentów
sercowo-naczyniowych.
Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika
naczyniowego
Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu
dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy
uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym
zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu
wprowadzenia cewnika.
Dokumentacja
Zdecydowanie zaleca się, aby w każdym przypadku podawania
produktu KOGENATE Bayer pacjentowi odnotować nazwę i numer serii
produktu leczniczego, aby móc powiązać pacjenta z daną serią
produktu leczniczego.
Dzieci i młodzież
Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącą
dorosłych i dzieci.
Kogenate Bayer - przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania
rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
Kogenate Bayer - przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na
którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
- Stwierdzone reakcje alergiczne na białko mysie lub
białko chomika.
Kogenate Bayer - działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Podczas stosowania produktów zawierających rekombinowany
czynnik VIII obserwowano reakcje nadwrażliwości lub alergiczne
(mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, palenie i pieczenie w
miejscu infuzji, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, uogólnioną
pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, ospałość,
nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce
piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w
niektórych przypadkach mogą się rozwinąć w ciężką anafilaksję (w
tym wstrząs). O ile skórne reakcje alergiczne mogą występować
powszechnie to uważa się, że ich rozwój w kierunku ciężkiej
anafilaksji (w tym wstrząsu) występuje rzadko.
U pacjentów z hemofilią typu A mogą wytworzyć się
przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi VIII.
Stan ten może objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną.
W takich sytuacjach zaleca się kontakt ze specjalistycznym
ośrodkiem leczenia hemofilii.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją
układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i
preferowanych terminów).
Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej
konwencji: bardzo często: (> =1/10), często (> =1/100 do <
1/10), niezbyt często (> =1/1 000 do < 1/100), rzadko (>
=1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
Standardowa klasyfikacja układów i narządów
MedDRA
|
Częstość
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Bardzo rzadko / nieznana
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Wytwarzanie inhibitora czynnika VIII
(zgłaszane u PUPs i MTPs)*
|
|
Wytwarzani e inhibitora czynnika VIII
(zgłaszane u PTPs w badaniach klinicznych i badaniach
po
wprowadze niu do obrotu)*
|
|
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
|
|
Reakcja w
miejscu
infuzji
|
|
Reakcja gorączkowa związana z infuzj ą
(pyrexia)
|
|
Zaburzenia układu
immunologiczn ego
|
|
Reakcje nadwrażliwo ści dotyczące skóry (świąd, pokrzywka
i wysypka)
|
|
Ogólnoustrojo we reakcje nadwrażliwośc i (w tym
reakcja
anafilaktyczna, nudności, nieprawidłowe ciśnienie krwi i
zawroty głowy)
|
|
Zaburzenia
układu
nerwowego
|
|
|
|
|
Zaburzenia smaku
|
PUPs = ang. previously untreated patients = wcześniej
nieleczeni pacjenci PTPs = ang. previously treated patients =
wcześniej leczeni pacjenci MTPs = ang. minimally treated patients =
minimalnie leczeni pacjenci *patrz punkt powyżej
Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie
inhibitora
Zgłaszano wytwarzanie przeciwciał u wcześniej nieleczonych
i leczonych pacjentów (PUPs /PTPs)-patrz punkt 4.4.
W badaniach klinicznych stosowano KOGENATE Bayer do
leczenia przypadków krwawienia u 37 wcześniej nieleczonych
pacjentów (PUPs) i 23 leczonych minimalnie pacjentów pediatrycznych
(MTPs, zdefiniowanych jako poddawanych ekspozycji przez 4 lub mniej
dni) z pozostałą aktywnością FVIII:C < 2 j.m./dl. U pięciu z 37
(14%) PUPs i 4 z 23 (17%) MTPs leczonych KOGENATE Bayer doszło do
powstania inhibitorów w ciągu 20 dni ekspozycji. Łącznie 9 z 60
(15%) pacjentów
wytworzyło inhibitory. Jeden pacjent był niedostępny do
dalszej obserwacji, a u jednego pacjenta wytworzył się inhibitor o
niskim mianie podczas obserwacji po badaniu. W jednym badaniu
obserwacyjnym częstość tworzenia przeciwciał u wcześniej
nieleczonych pacjentów z ciężką hemofilią A wynosiła 64/183 (37,7%)
podczas stosowania KOGENATE Bayer (okres obserwacji do 75 dni
ekspozycji).
W badaniach klinicznych u 73 wcześniej leczonych pacjentów
(PTP, zdefiniowanych jako poddawanych ekspozycji przez więcej niż
100 dni), obserwowanych przez cztery lata, nie wykryto
nowopowstałych inhibitorów.
W obszernych obserwacyjnych badaniach porejestrowych z
KOGENATE Bayer, obejmujących ponad 1000 pacjentów dokonano
następujących obserwacji: u mniej niż 0,2% PTP doszło do ponownego
powstania inhibitorów.
Dzieci i młodzież
Oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień
nasilenia działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak we
wszystkich grupach pacjentów, z wyjątkiem wytwarzania
inhibitorów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne
jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania
wymienionego w załączniku V.
Komentarze