Zinbryta - dawkowanie
Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza, mającego
doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Zinbryta wynosi 150 mg we wstrzyknięciu
podskórnym, raz w miesiącu.
W przypadku pominięcia dawki,
jeżeli od pominięcia dawki nie minęły 2 tygodnie, pacjentom należy
zalecić niezwłoczne przyjęcie pominiętej dawki i kontynuowanie
leczenia zgodnie z dotychczasowym harmonogramem
dawkowania.
W przypadku pominięcia dawki, jeżeli od pominięcia dawki minęły
ponad 2 tygodnie, pacjentom należy zalecić nieprzyjmowanie
pominiętej dawki, odczekanie do następnej dawki zgodnie z
harmonogramem i kontynuowanie leczenia zgodnie z pierwotnym
harmonogramem.
W przypadku pominięcia dawki nie należy podawać dwóch dawek
jednocześnie.
Populacje szczególne
Osoby w podeszłym wieku
Stopień ekspozycji pacjentów powyżej 55 lat w badaniach
klinicznych z zastosowaniem daklizumabu był ograniczony. Nie
ustalono, czy odpowiedź na leczenie u takich osób jest inna niż w
przypadku młodszych pacjentów.
Zaburzenia czynności nerek
Daklizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek. Wydalanie przez nerki nie stanowi głównej drogi eliminacji,
dlatego dostosowywania dawki nie uważa się za konieczne.
Zaburzenia czynności wątroby
Daklizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby. Produkt Zinbryta nie jest metabolizowany w wątrobie,
dlatego dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności
wątroby nie uważa się za konieczne. Nie zaleca się rozpoczynania
leczenia u pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej
(AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 2-krotnie wyższą niż górna
granica normy (ang . Upper Limit Normal, ULN ). W przypadku
pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
dostosowywanie dawki nie jest konieczne. Produkt Zinbryta nie jest
odpowiedni dla pacjentów z wcześniejszym ciężkim zaburzeniem
czynności nerek (klasa C wg skali Childa-Pugha).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności
produktu Zinbryta w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i
młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Produkt Zinbryta przeznaczony jest do podawania podskórnego.
Zaleca się przeszkolenie pacjenta w zakresie prawidłowej
techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych za pomocą
ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego
napełnionego . Wstrzyknięcia podskórne zwykle wykonuje się w
udo, brzuch lub tylną część ramienia.
Produkt Zinbryta dostarczany jest z przymocowaną igłą.
Ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacze
półautomatyczne napełnione zawierają tylko jedną dawkę
i po użyciu należy je wyrzucić.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub
podaniem produktu leczniczego
Po wyjęciu z lodówki należy, przed wstrzyknięciem, pozostawić
produkt Zinbryta do ogrzania się do temperatury pokojowej
(20°C-30°C) przez około 30 minut. Nie należy stosować zewnętrznych
źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, w celu ogrzania produktu
Zinbryta.
Tego produktu leczniczego nie należy używać, jeżeli:
• ampułko-strzykawka jest pęknięta lub złamana lub
wstrzykiwacz jest pęknięty lub złamany
• roztwór jest mętny lub widoczne są pływające
cząstki
• roztwór jest koloru innego niż bezbarwny do
żółtawego
• wstrzykiwacz upuszczono lub jest uszkodzony
w widoczny sposób.
Zinbryta - środki ostrożności
Uszkodzenie wątroby
Podczas leczenia produktem Zinbryta obserwowano zwiększenie
aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy oraz ciężkie
uszkodzenie wątroby.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zinbryta należy zmierzyć
aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) w surowicy oraz stężenie
bilirubiny. Aktywność aminotransferaz w surowicy należy monitorować
co miesiąc w trakcie badania i przez okres do 4 miesięcy od podania
ostatniej dawki produktu Zinbryta.
Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z aktywnością AlAT
lub AspAT > 2-krotnie wyższą niż górna granica normy (ang. ULN -
upper limit of normal) przed rozpoczęciem leczenia; nie zaleca się
w związku z tym rozpoczynania leczenia u pacjentów z aktywnością
AlAT lub AspAT > 2-krotnie wyższą niż ULN. Pacjentów z
istniejącym łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby
należy w trakcie leczenia produktem Zinbryta monitorować pod kątem
objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzenia czynności wątroby.
Produkt Zinbryta nie jest odpowiedni dla pacjentów z wcześniejszym
ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klasa C wg skali
Childa-Pugha). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu
Zinbryta z innymi produktami leczniczymi o działaniu
hepatotoksycznym, pacjentów należy monitorować pod kątem objawów
przedmiotowych i podmiotowych zaburzenia czynności wątroby.
W Tabeli 1 poniżej przedstawione jest postępowanie wymagane w
przypadku uzyskania określonych wyników testów czynnościowych
wątroby w trakcie badania.
Tabela 1: Postępowanie wymagane w zależności od wyników
testów czynnościowych wątroby
Wynik badania
|
Postępowanie
|
Potwierdzona aktywność AlAT lub AspAT
> 5-krotnie wyższa niż ULN lub
Potwierdzona aktywność AlAT lub AspAT
> 3-krotnie wyższa niż ULN i stężenie
bilirubiny > 2-krotnie wyższe niż ULN
|
Przerwanie leczenia.*
|
Aktywność AlAT lub AspAT
> 3-krotnie wyższa niż ULN
|
Czasowe odstawienie leku i ścisłe monitorowanie.
Wznowić, gdy aktywność AlAT lub AspAT osiągnie wartość
< 2-krotnie wyższą niż ULN.
|
* Można rozważyć wznowienie leczenia, jeżeli stwierdzona
zostanie inna przyczyna zwiększenia aktywności lub stężenia,
wartości powrócą do normy, a korzyści dla pacjenta związane ze
wznowieniem terapii przewyższają ryzyko.
W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub
podmiotowych sugerujących zaburzenia czynności wątroby (np.
niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak
łaknienia lub żółtaczka i (lub) ciemny mocz) zaleca się
natychmiastowy pomiar aktywności aminotransferaz w surowicy i
odpowiednio, czasowe odstawienie lub przerwanie leczenia produktem
Zinbryta.
W przypadku pacjentów z utrzymującą się zwiększoną aktywnością
aminotransferaz w surowicy zasadne jest dokonanie oceny pod kątem
innych możliwych przyczyn takiego zwiększenia, takich jak
zakażenie, może być wymagane skierowanie do specjalisty. W
badaniach klinicznych zgłaszano przypadki autoimmunologicznego
zapalenia wątroby (bez obecności autoprzeciwciał). Konieczne może
być wdrożenie leczenia układowymi kortykosteroidami.
W części „Informacje dla lekarzy i pacjentów” poniżej znajdują
się informacje na temat wytycznych dla lekarzy oraz Karty Pacjenta,
których użycie zaleca się w przypadku przepisywania tego produktu
leczniczego.
Informacje dla lekarzy i pacjentów
Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać produkt Zinbryta
muszą zapoznać się z treścią wytycznych dla lekarzy dotyczących
tego produktu.
Lekarz powinien omówić z pacjentami ryzyko uszkodzenia wątroby i
udostępnić im Kartę Pacjenta. Karta zawiera informacje na temat
ryzyka ciężkiego uszkodzenia wątroby oraz jego możliwych objawów,
tak aby pacjenci wiedzieli, kiedy powinni skontaktować się z
lekarzem. W Karcie wyjaśniono także, dlaczego konieczne jest
monitorowanie czynności wątroby oraz dlaczego ważne jest zgłaszanie
się na comiesięczne badania krwi.
Działania niepożądane dotyczące skóry
W trakcie leczenia produktem Zinbryta zgłaszano skórne działania
niepożądane, w tym ciężkie (np. złuszczająca wysypka lub zapalenie
skóry, toksyczne wykwity). Skórne działania niepożądane zwykle
ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia, w tym leczenia
miejscowymi lub układowymi kortykosteroidami. W przypadku
wystąpienia rozsianej wysypki lub wysypki z silnym stanem zapalnym
może być wymagane skierowanie do dermatologa i przerwanie podawania
produktu Zinbryta.
Depresja
Produkt Zinbryta należy podawać ostrożnie pacjentom z
występującymi w przeszłości lub obecnie zaburzeniami depresyjnymi.
Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego
zgłoszenia lekarzowi prowadzącemu każdego nowego objawu depresji i
(lub) myśli samobójczych lub nasilenia istniejących objawów. W
przypadku wystąpienia ciężkiej depresji i (lub) myśli samobójczych
należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Zinbryta.
Zakażenia
W trakcie leczenia produktem Zinbryta zgłaszano zakażenia, w tym
ciężkie (np. zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli). W przypadku
wystąpienia ciężkiego zakażenia może okazać się niezbędne czasowe
zaprzestanie leczenia produktem Zinbryta do czasu ustąpienia
infekcji.
U pacjentów leczonych produktem Zinbryta odnotowano zakażenia
prątkami gruźlicy. U pacjentów, którzy chorowali na gruźlicę lub
żyjących na obszarach endemicznego występowania tej choroby, przed
rozpoczęciem leczenia powinny być wykonane badania przesiewowe w
kierunku czynnej gruźlicy, a pacjenci powinni być monitorowani w
trakcie leczenia.
W przypadku pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy
rozważyć opóźnienie w rozpoczęciu leczenia produktem Zinbryta.
Produktu Zinbryta nie badano u pacjentów z niedoborem
odporności.
Zaburzenia żołądka i jelit
W trakcie leczenia produktem Zinbryta zgłaszano przypadki
zapalenia jelita grubego. Objawy ustępowały po przerwaniu leczenia
produktem Zinbryta i wdrożeniu standardowej terapii. W przypadku
wystąpienia objawów zapalenia jelita grubego (takich jak ból
brzucha, gorączka, utrzymująca się biegunka) wskazane jest
skierowanie pacjenta do specjalisty.
Limfopenia
W badaniach klinicznych dotyczących produktu Zinbryta limfopenia
miała na ogół charakter od łagodnego do umiarkowanego (≥500/mm
3 ). W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem
produktu Zinbryta nie obserwowano utrzymującej się ciężkiej
limfopenii (< 500/mm 3 ). Ze względów ostrożności
zaleca się jednak wykonywanie morfologii krwi z rozmazem co 3
miesiące.
Nie ustalono, jakie ryzyko wystąpienia postępującej
leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML - Progressive
Multifocal Leukoencephalopathy) związane jest z leczeniem produktem
Zinbryta.
Ostrzeżenia związane z substancjami pomocniczymi
Jedna dawka tego produktu leczniczego zawiera 0,14 mmol sodu.
Produkt ten jest zasadniczo „wolny od sodu”, więc mogą go stosować
osoby na diecie niskosodowej.
Zinbryta - przedawkowanie
Doświadczenie związane z przedawkowaniem jest ograniczone. Nie
oceniano bezpieczeństwa dawek powyżej 300 mg podawanych podskórnie
ani dawek powyżej 400 mg podawanych dożylnie. Dawki do tej
wielkości były dobrze tolerowane i nie obserwowano objawów ostrej
toksyczności. Oczekuje się, że potencjalne działania niepożądane
powyżej tej wielkości będą zgodne z profilem bezpieczeństwa
daklizumabu w leczeniu SM.
Postępowanie
W razie przedawkowania pacjenci mogą wymagać pomocy lekarskiej i
odpowiedniego leczenia wspomagającego.
Zinbryta - przeciwwskazania
Produkt Zinbryta jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim
uczuleniem w wywiadzie (np. wstrząs anafilaktyczny lub reakcje
rzekomoanafilaktyczne) na daklizumab lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą.
Zinbryta - działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniu kontrolowanym placebo (badanie SELECT) 417 pacjentów
otrzymywało produkt Zinbryta (150 mg, n=208; 300 mg, n=209; co 4
tygodnie) przez okres do 1 roku. W badaniu z aktywnym komparatorem
(badanie DECIDE) 919 pacjentów otrzymywało produkt Zinbryta (150
mg, co 4 tygodnie), a 922 pacjentów otrzymywało interferon beta-1a,
podawany domięśniowo (30 mikrogramów co tydzień) przez okres od 2
do 3 lat.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do
przerwania leczenia produktem Zinbryta należały działania
niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności
aminotransferaz w surowicy (5%), oraz skórne działania niepożądane
(4%).
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały:
wysypka, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT),
depresja, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg
oddechowych, grypa, ból jamy ustnej i gardła oraz
limfadenopatia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią
MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów według częstości
występowania. W obrębie grup działania niepożądane przedstawione są
według zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania działań
niepożądanych jest wyrażona według następujących kategorii:
• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do < 1/10)
• niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100)
Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu
Zinbryta 150 mg
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA
|
Działanie niepożądane
|
Kategoria
częstości
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Zakażenia górnych dróg oddechowych†
|
Bardzo często
|
Zapalenie nosogardzieli†
|
Bardzo często
|
Zapalenie płuc
|
Często
|
Zakażenia dróg oddechowych
|
Często
|
Zapalenie oskrzeli
|
Często
|
Zakażenia wirusowe
|
Często
|
Grypa†
|
Często
|
Zapalenie krtani
|
Często
|
Zapalenie migdałków†
|
Często
|
Zapalenie gardła
|
Często
|
Zapalenie mieszków włosowych
|
Często
|
Nieżyt błony śluzowej nosa*
|
Często
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Limfadenopatia†
|
Często
|
Zapalenie węzłów chłonnych
|
Często
|
Niedokrwistość*
|
Często
|
Zaburzenia psychiczne
|
Depresja*
|
Często
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Ból jamy ustnej i gardła†
|
Często
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Biegunka
|
Często
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Zapalenie skóry
|
Często
|
Atopowe zapalenie skóry
|
Często
|
Wyprysk†
|
Często
|
Łuszczyca
|
Często
|
Łojotokowe zapalenie skóry†
|
Często
|
Łuszczenie się skóry
|
Często
|
Wysypka*†
|
Często
|
Wysypka plamisto-grudkowa
|
Często
|
Trądzik†
|
Często
|
Rumień
|
Często
|
Świąd
|
Często
|
Suchość skóry
|
Często
|
Złuszczająca wysypka
|
Niezbyt często
|
Toksyczne wykwity
|
Niezbyt często
|
Wyprysk pieniążkowaty
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Gorączka*
|
Często
|
Badania diagnostyczne
|
Zwiększona aktywność AlAT *
|
Często
|
Zwiększona aktywność AspAT*
|
Często
|
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych
wątroby
|
Często
|
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
|
Często
|
Spadek liczby limfocytów
|
Często
|
*Zaobserwowano z częstością ≥2% większą niż w przypadku
placebo
† Zaobserwowano z częstością ≥2% większą niż w przypadku
interferonu beta-1a (podawanego domięśniowo)
Opis wybranych działań niepożądanych
Uszkodzenie wątroby
U pacjentów leczonych produktem Zinbryta obserwowano zwiększoną
aktywność aminotransferaz w surowicy i ciężkie uszkodzenie wątroby.
Ciężkie działania niepożądane, takie jak autoimmunologiczne
zapalenie wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczka obserwowano u 1%
pacjentów. W badaniu klinicznym wystąpił jeden przypadek zgonu na
skutek autoimmunologicznego zapalenia wątroby po wznowieniu
leczenia daklizumabem w dawce 300 mg po planowej 6-miesięcznej
przerwie w leczeniu.
W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną aktywność
aminotransferaz w surowicy w trakcie leczenia i przez okres do 4
miesięcy od podania ostatniej dawki produktu Zinbryta
. U większości pacjentów zwiększenie to przebiegało
bezobjawowo i ustępowało samoistnie. Zwiększenie aktywności AlAT
lub AspAT do wartości > 5-krotnie wyższej niż ULN występowało
częściej u pacjentów leczonych produktem Zinbryta w porównaniu z
pacjentami otrzymującymi placebo (4% w porównaniu do < 1%) lub
interferon beta-1a (podawany domięśniowo) (6% w porównaniu do 3%).
Częstość przerywania leczenia z powodu zaburzeń czynności wątroby
związanych z produktem wynosiła 5% u pacjentów otrzymujących
produkt Zinbryta i 4% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a
(podawanym domięśniowo).
Działania niepożądane dotyczące skóry
W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących produkt
Zinbryta częściej występowały działania niepożądane dotyczące skóry
[18% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 13% w grupie
otrzymującej placebo; 37% w grupie leczonej produktem Zinbryta i
19% w grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany
domięśniowo)] oraz ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry
[< 1% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 0% w grupie
placebo; 2% w grupie leczonej produktem Zinbryta i < 1% w grupie
otrzymującej interferon beta-1a (podawany domięśniowo)] w
porównaniu z placebo i interferonem beta-1a (podawanym
domięśniowo).
Do najczęściej występujących działań niepożądanych dotyczących
skóry należały wysypka, zapalenie skóry i wyprysk. U większości
pacjentów działania niepożądane dotyczące skóry miały charakter
łagodny lub umiarkowany. Odsetek pacjentów przerywających leczenie
produktem Zinbryta z powodu działań niepożądanych dotyczących skóry
wynosił 4%.
Depresja
W badaniach klinicznych produkt Zinbryta zwiększał częstość
występowania depresji [5% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 1%
w grupie placebo; 8% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 6% w
grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany domięśniowo)];
częstość występowania ciężkich działań niepożądanych związanych z
depresją u pacjentów otrzymujących produkt Zinbryta wynosiła <
1%.
Zakażenia
W badaniach klinicznych produkt Zinbryta zwiększał częstość
występowania zakażeń [50% w grupie leczonej produktem Zinbryta i
44% w grupie placebo; 65% w grupie leczonej produktem Zinbryta i
57% w grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany
domięśniowo)] oraz ciężkich zakażeń [3% w grupie leczonej produktem
Zinbryta i 0% w grupie placebo; 4% w grupie leczonej produktem
Zinbryta i 2% w grupie leczonej interferonem beta-1a (podawanym
domięśniowo)] w porównaniu z placebo i interferonem beta-1a
(podawanym domięśniowo). Do najczęściej występujących zakażeń
należały zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia wirusowe.
Mediana czasu trwania była podobna we wszystkich grupach. Częstość
występowania zakażeń i ciężkich zakażeń nie zwiększała się z
upływem czasu. Większość pacjentów, u których wystąpiły zakażenia,
kontynuowała leczenie produktem Zinbryta. Odsetek pacjentów
przerywających leczenie produktem Zinbryta z powodu zakażeń wynosił
< 1%.
Zaburzenia żołądka i jelit
W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną częstość
występowania ciężkiego zapalenia jelita grubego (< 1%) u
pacjentów przyjmujących produkt Zinbryta.
Limfadenopatia
W badaniach klinicznych produkt Zinbryta zwiększał częstość
występowania limfadenopatii, której początek obserwowano w dowolnym
momencie w trakcie leczenia. Odsetek pacjentów przerywających
leczenie produktem Zinbryta z powodu limfodenopatii wynosił <
1%. Większość pacjentów, u których wystąpiła limfodenopatia
kontynuowała leczenie produktem Zinbryta. W większości przypadków
limfodenopatia ustępowała w ciągu 3 miesięcy.
Immunogenność
W badaniu DECIDE pacjentów badano na obecność przeciwciał
przeciwlekowych (przeciwko daklizumabowi) w tygodniu 4., a
następnie co około 3 miesiące. Powstałe w trakcie leczenia
przeciwciała przeciwlekowe i przeciwciała neutralizujące
obserwowano, odpowiednio, u 19% (175/913) i 8% (71/913) pacjentów.
W większości przypadków odpowiedź związana z powstaniem przeciwciał
przeciwlekowych w trakcie leczenia miała charakter przemijający
(12% [110/913]); w pozostałych przypadkach (7% [65/913]) odpowiedź
ta się utrzymywała. Pośród nadających się do oceny pacjentów
większość przypadków odpowiedzi związanej z powstaniem przeciwciał
przeciwlekowych w trakcie leczenia miała charakter przemijający (6%
[56 of 913]) a u 2% pacjentów (15 z 913) odpowiedź ta się
utrzymywała. Odpowiedź związana z powstaniem przeciwciał
przeciwlekowych w trakcie leczenia i przeciwciał neutralizujących
na ogół występowała w pierwszym roku leczenia, a jej częstość
malała wraz z kontynuacją leczenia produktem Zinbryta.
U pacjentów, u których doszło do wytworzenia neutralizujących
przeciwciał, klirens daklizumabu zwiększył się średnio o 19%. Nie
zaobserwowano wyraźnej korelacji między wytworzeniem przeciwciał
przeciwlekowych i przeciwciał neutralizujących z odpowiedzią
kliniczną, działaniami niepożądanymi lub profilem
farmakodynamicznym daklizumabu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu
zgłaszania.
Komentarze