Zaltrap - dawkowanie
Produkt leczniczy ZALTRAP należy stosować pod nadzorem lekarza
doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego ZALTRAP, podawanego w
infuzji dożylnej przez 1 godzinę wynosi 4 mg/kg masy ciała, po czym
stosuje się schemat FOLFIRI. Powyższy sposób podawania uważa się za
jeden cykl leczenia.
W skład schematu FOLFIRI wchodzi podanie irynotekanu w dawce 180
mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej przez 90 minut i
równocześnie kwasu folinowego (roztwór racemiczny) w dawce 400
mg/m² pc. w infuzji dożylnej przez 2 godziny w dniu 1. przy użyciu
wenflonu dożylnego typu Y, po czym podaje się 5-fluorouracyl (5-FU)
w dawce 400 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, a następnie 5-FU w dawce
2400 mg/m² pc. w ciągłej infuzji dożylnej przez 46 godzin.
Cykl leczenia powtarza się co 2 tygodnie.
Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy kontynuować do
stwierdzenia progresji choroby lub do momentu wystąpienia
nieakceptowalnych objawów toksyczności.
Modyfikacja dawki
Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy przerwać w
następujących przypadkach (patrz punkt 4.4):
• Ciężki
krwotok
• Perforacja przewodu
pokarmowego
• Powstanie
przetoki
• Nadciśnienie tętnicze
niekontrolowane za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych lub
wystąpienie przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii
nadciśnieniowej
• Tętnicze zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe ( ang. ATE, arterial thromboembolic
events )
• Żylne zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe stopnia 4. (w tym zatorowość
płucna)
• Zespół nerczycowy lub
mikroangiopatia zakrzepowa ( ang. TMA, thrombotic
microangiopathy )
• Ciężkie reakcje
nadwrażliwości (w tym skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk
naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna) (patrz punkty 4.3 i
4.4)
• Zaburzenia gojenia
ran wymagające interwencji lekarskiej
• Zespół odwracalnej
tylnej encefalopatii (ang. PRES, posterior reversible
encephalopathy syndrome ) (znany także jako zespół odwracalnej
tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS, reversible posterior
leukoencephalopathy syndrome ))
Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy czasowo
wstrzymać na przynajmniej 4 tygodnie przed planowymi zabiegami
chirurgicznymi (patrz punkt 4.4).
Opóźnienie leczenia lub modyfikacja dawki według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI
|
Neutropenia lub trombocytopenia
(patrz punkty 4.4 i 4.8)
|
Podawanie produktów leczniczych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI należy odłożyć do momentu, gdy liczba
neutrofilów będzie wynosić 1,5 x 10 9 /l lub
liczba płytek krwi będzie wynosić 75 x 10 9
/l.
|
Gorączka neutropeniczna lub posocznica neutropeniczna
|
W kolejnych cyklach dawkę irynotekanu należy zmniejszyć o
15-20%.
W przypadku nawrotu, należy w kolejnych cyklach dodatkowo
zmniejszyć dawki bolusu i infuzji 5-FU o 20%.
W przypadku nawrotu po zmniejszeniu dawek irynotekanu i 5-FU,
należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego ZALTRAP do
2 mg/kg mc.
Należy rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu kolonii
granulocytów (ang. G-CSF, granulocyte colony-stimulating
factor ).
|
Łagodne do umiarkowanych reakcje nadwrażliwości na produkt
leczniczy ZALTRAP (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka
i świąd)
(patrz punkt 4.4)
|
Infuzję należy czasowo wstrzymać do czasu ustąpienia reakcji.
Można zastosować leczenie kortykosteroidami i (lub) lekami
przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
W kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego
leczenia kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi.
|
Ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym skurcz oskrzeli, duszność,
obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne)
(patrz punkty 4.3 i 4.4)
|
Należy przerwać podawanie produktów leczniczych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI i wdrożyć odpowiednie leczenie.
|
Opóźnienie leczenia lub modyfikacja dawki produktu
leczniczego ZALTRAP
|
Nadciśnienie tętnicze
(patrz punkt 4.4)
|
Podawanie produktu leczniczego ZALTRAP należy wstrzymać do czasu
uzyskania kontroli nadciśnienia tętniczego.
W przypadku nawrotu ciężkiego nadciśnienia tętniczego, schemat
leczenia należy wstrzymać do czasu uzyskania kontroli, a dawkę leku
w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc.
|
Białkomocz
(patrz punkt 4.4)
|
Podawanie produktu leczniczego ZALTRAP należy wstrzymać, gdy
obserwuje się białkomocz ≥2 gramy na 24 godziny i przywrócić gdy
białkomocz będzie wynosić < 2 gramów na 24 godziny.
W przypadku nawrotu, leczenie należy wstrzymać do czasu, gdy
białkomocz zmniejszy się do < 2 gramów na 24 godziny, a
następnie zmniejszyć dawkę leku do 2 mg/kg mc.
|
Modyfikacja dawki według schematu FOLFIRI w czasie stosowania
w skojarzeniu z produktem leczniczym ZALTRAP
|
Ciężkie zapalenie jamy ustnej i
erytrodyzestezja dłoniowopodeszwowa
|
Należy zmniejszyć dawkę bolusu 5-FU oraz dawkę podawaną w
infuzji o 20%.
|
Ciężka biegunka
|
Należy zmniejszyć dawkę irynotekanu o 15-20%.
W przypadku nawrotu ciężkiej biegunki w kolejnym cyklu, należy
zmniejszyć dawkę bolusu 5-FU i dawkę infuzji także o 20%.
W przypadku, gdy ciężka biegunka utrzymuje się po zmniejszeniu
obu dawek, należy przerwać podawanie produktów leczniczych w
schemacie FOLFIRI.
Należy wdrożyć leczenie lekami przeciwbiegunkowymi i nawadnianie
w miarę potrzeby.
|
Aby uzyskać dodatkowe informacje o działaniach toksycznych
irynotekanu, 5-FU lub kwasu folinowego, należy zapoznać się z
odpowiednimi aktualnymi charakterystykami produktu
leczniczego.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
W głównym badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem jelita
grubego z przerzutami (MCRC), 28,2% pacjentów było w wieku ≥65 lat
i < 75 lat, a 5,4% pacjentów było w wieku ≥75 lat. U osób w
podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu
leczniczego ZALTRAP.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono dotąd badań nad produktem leczniczym
ZALTRAP u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt
5.2). Z danych klinicznych wynika, że nie są konieczne zmiany dawki
afliberceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o
nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących
stosowania afliberceptu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono dotąd badań nad produktem leczniczym
ZALTRAP u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt
5.2). Z danych klinicznych wynika, że nie są konieczne zmiany dawki
początkowej afliberceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Dostępne są bardzo
ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego też w
leczeniu tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność.
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy ZALTRAP nie ma zastosowania u dzieci i
młodzieży we wskazaniu: rak jelita grubego z
przerzutami.
Sposób podawania
Produkt leczniczy ZALTRAP podaje się wyłącznie w infuzji
dożylnej przez 1 godzinę. Z uwagi na hiperosmolalność (1000
mOsmol/kg) koncentratu produktu leczniczego ZALTRAP, nie wolno
podawać produktu leczniczego ZALTRAP w postaci nierozcieńczonego
koncentratu jako pojedynczej dawki ani w bolusie dożylnym. Produktu
leczniczego ZALTRAP nie wolno wstrzykiwać do ciała szklistego
(patrz punkty 4.3 i 4.4).
Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do
infuzji przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego (pojedyncza
dawka) zastosowania.
Rozcieńczone roztwory produktu leczniczego ZALTRAP należy
podawać przy użyciu zestawów do infuzji zawierających filtr
polieterosulfonowy o wielkości porów 0,2 mikrona.
Zestawy do infuzji powinny być wykonane z jednego z
następujących materiałów:
• Polichlorek winylu
(PVC) zawierający ftalan bis(2-etyloheksylu)
(DEHP)
• PVC wolny od DEHP,
zawierający trioktylotrimellitat (TOTM)
•
polipropylen
• polietylen pokryty
PVC
•
poliuretan
Nie wolno używać filtrów wykonanych z polifluorku
winylidenu (PVDF) lub nylonu.
Środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z
produktem lub podawaniu produktu leczniczego Aby uzyskać
instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed jego
podaniem, patrz punkt 6.6.
Zaltrap - środki ostrożności
Krwotoki
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano zwiększone
ryzyko wystąpienia krwawień, w tym ciężkich i niekiedy śmiertelnych
zdarzeń krwotocznych (patrz punkt 4.8).
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i
podmiotowych objawów krwawienia z przewodu pokarmowego i innych
ciężkich krwawień. Afliberceptu nie należy stosować u pacjentów z
ciężkimi krwawieniami (patrz punkt 4.2).
U pacjentów leczonych produktami leczniczymi podawanymi w
schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano małopłytkowość. Zaleca się
monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek przed
rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania
afliberceptu, oraz w miarę potrzeby klinicznej. Podawanie produktów
leczniczych w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu,
gdy liczba płytek krwi będzie wynosić 75 x 10 9
/l (patrz punkt 4.2).
Perforacja przewodu pokarmowego
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano perforację
przewodu pokarmowego, włącznie z przypadkami śmiertelnymi (patrz
punkt 4.8).
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia
przedmiotowych i podmiotowych objawów perforacji przewodu
pokarmowego. Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów,
u których wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt
4.2).
Powstawanie przetoki
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano
powstawanie przetok w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim
(patrz punkt 4.8).
Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u
których wystąpiła przetoka (patrz punkt 4.2).
Nadciśnienie tętnicze
U pacjentów leczonych produktami leczniczymi podawanymi w
schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia
nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. (w tym nadciśnienie i jeden
przypadek nadciśnienia samoistnego) (patrz punkt 4.8).
Przed rozpoczęciem leczenia afliberceptem należy zapewnić
kontrolę obecnego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Jeśli nie
można zapewnić kontroli nadciśnienia tętniczego, nie należy
rozpoczynać leczenia afliberceptem. Zaleca się monitorowanie
ciśnienia krwi co dwa tygodnie w czasie leczenia afliberceptem, w
tym przed każdym podaniem produktu leczniczego lub w miarę potrzeby
klinicznej. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas
leczenia afliberceptem, należy dążyć do odpowiedniej kontroli
ciśnienia za pomocą odpowiednich leków i regularnie monitorować
ciśnienie krwi. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego,
schemat leczenia należy wstrzymać do czasu uzyskania kontroli, a
dawkę afliberceptu w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc.
Aflibercept należy całkowicie odstawić, jeżeli nie jest możliwe
zapewnienie kontroli nadciśnienia tętniczego przy użyciu
odpowiednich produktów leczniczych obniżających ciśnienie lub w
przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii
nadciśnieniowej (patrz punkt 4.2).
Nadciśnienie tętnicze może nasilić objawy
współistniejących chorób układu krążenia. Należy zachować
ostrożność w czasie leczenia produktem leczniczym ZALTRAP pacjentów
ze znamiennymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak
choroba niedokrwienna serca lub zastoinowa niewydolność krążenia w
wywiadzie. U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy
III lub IV NYHA nie należy stosować produktu leczniczego ZALTRAP
.
Zdarzenia zakrzepowe i zatorowe
Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
(ang. ATE, arterial thromboembolic events
)
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano tętnicze
zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym przemijające napady
niedokrwienne, udar mózgu, dusznicę bolesną, zakrzepy
wewnątrzsercowe, zawał mięśnia sercowego, zatory tętnicze oraz
niedokrwienne zapalenie jelita grubego) (patrz punkt
4.8).
Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u
których doszło do tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (patrz
punkt 4.2).
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ang.
VTE, venous thromboembolic events )
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano żylne
zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył głębokich (ang.
DVT, deep vein thrombosis ) i zatorowość płucną (rzadko
zakończone zgonem) (patrz punkt 4.8).
Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP należy przerwać u
pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi zagrażającymi życiu
(stopnia 4.) (w tym zatorowość płucna) (patrz punkt 4.2). U
pacjentów z zakrzepicą żył głębokich stopnia 3. należy rozpocząć
leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i
można w tej grupie kontynuować leczenie afliberceptem. W przypadku
nawrotu pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, należy
przerwać leczenie afliberceptem. Pacjentów ze zdarzeniami
zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy uważnie
monitorować.
Białkomocz
U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano
białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatię zakrzepową (ang.
TMA, thrombotic microangiopathy ) (patrz punkt 4.8).
Obecność lub nasilenie białkomoczu należy monitorować testem
paskowym moczu i badaniem stosunku białka do kreatyniny w moczu
(ang. UPCR, urinary protein creatinine ratio ) przed każdym
podaniem afliberceptu. U pacjentów z UPCR wynoszącym > 1 należy
wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu.
Podanie afliberceptu należy wstrzymać, gdy białkomocz
wynosi ≥2 gramów/24 godziny i można je wznowić, gdy białkomocz
zmniejszy się do < 2 gramów/24 godziny. W przypadku nawrotu,
podawanie należy wstrzymać do momentu, gdy białkomocz zmniejszy się
poniżej wartości 2 gramów/24 godziny, a dawkę produktu leczniczego
należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Leczenie afliberceptem należy
przerwać u pacjentów, u których dojdzie do rozwoju zespołu
nerczycowego lub TMA (patrz punkt 4.2).
Neutropenia i powikłania neutropeniczne
U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI
obserwowano zwiększoną częstość powikłań neutropenicznych (gorączka
neutropeniczna i zakażenia neutropeniczne) (patrz punkt
4.8).
Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem
różnicowania krwinek przed rozpoczęciem leczenia, przed
rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu. Podawanie
produktów leczniczych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI należy
opóźnić do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić
1,5 x 10 9 /l (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których
występuje zwiększone ryzyko powikłań neutropenicznych, przy
pierwszym wystąpieniu neutropenii stopnia 3. lub wyższego, należy
rozważyć zastosowanie lecznicze G-CSF i profilaktyki
wtórnej.
Biegunka i odwodnienie
U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI
obserwowano zwiększoną częstość ciężkich biegunek (patrz punkt
4.8).
Należy zmodyfikować dawki produktów leczniczych podawanych
według schematu FOLFIRI (patrz punkt 4.2), wdrożyć leki
przeciwbiegunkowe i nawadnianie w miarę potrzeby.
Reakcje nadwrażliwości
W głównym badaniu klinicznym pacjentów z rakiem jelita
grubego z przerzutami obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości u
pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI (patrz punkt
4.8).
W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w
tym skurczu oskrzeli, duszności, obrzęku naczynioworuchowego i
anafilaksji), należy przerwać podawanie afliberceptu i wdrożyć
odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na produkt
leczniczy ZALTRAP o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (w tym
zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka i świąd), należy
wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu ustąpienia reakcji. Można
rozpocząć leczenie kortykosteroidami i (lub) lekami
przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W
kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia
kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt
4.2). Należy zachować ostrożność w czasie ponownego leczenia
pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości reakcje
nadwrażliwości, gdyż obserwowano u niektórych pacjentów ponowne
występowanie reakcji nadwrażliwości pomimo stosowania profilaktyki,
w tym leków kortykosteroidowych.
Zaburzenia gojenia ran
Aflibercept wywoływał w modelach zwierzęcych zaburzenia
gojenia ran (patrz punkt 5.3).
Podczas leczenia afliberceptem obserwowano możliwość
zaburzenia gojenia ran (rozejście brzegów rany, nieszczelność
zespoleń jelitowych) (patrz punkt 4.8).
Leczenie afliberceptem należy wstrzymać na przynajmniej 4
tygodnie przed planowymi zabiegami chirurgicznymi.
Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia afliberceptem na
przynajmniej 4 tygodnie przed dużymi zabiegami chirurgicznymi, do
czasu całkowitego wygojenia rany operacyjnej. W przypadku
mniejszych zabiegów chirurgicznych, takich jak cewnikowanie żył
centralnych, biopsja czy usunięcie zęba, można rozpocząć/wznowić
leczenie afliberceptem po całkowitym wygojeniu rany operacyjnej.
Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami
gojenia ran wymagającymi interwencji lekarskiej (parz punkt
4.2).
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
(PRES)
Zespołu PRES nie obserwowano w głównym badaniu III fazy
prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z
przerzutami. W innych badaniach obserwowano występowanie zespołu
PRES u pacjentów leczonych afliberceptem w monoterapii lub w
skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii (patrz
punkt 4.8).
Do objawów zespołu PRES mogą należeć zaburzenia
świadomości, drgawki, nudności, wymioty, ból głowy lub zaburzenia
widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES potwierdza badanie rezonansu
magnetycznego (ang. MRI, Magnetic Resonance Imaging
).
Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u
których wystąpił zespół PRES (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku ≥65 lat występuje zwiększone
ryzyko biegunek, zawrotów głowy, osłabienia, utraty masy ciała i
odwodnienia. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu
szybkiego wykrycia i leczenia przedmiotowych i podmiotowych objawów
biegunki i odwodnienia oraz zminimalizowanie potencjalnego ryzyka
(patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności nerek
Dostępne są bardzo oganiczone dane dotyczące pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych afliberceptem. Nie
jest wymagane dostosowanie dawki afliberceptu w tej grupie
pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
Ogólny stan zdrowia i choroby
współistniejące
U pacjentów z wynikiem oceny ogólnego stanu zdrowia w
skali sprawności ECOG wynoszącym ≥2 lub obciążonych istotnymi
chorobami współistniejącymi może występować zwiększone ryzyko złego
wyniku klinicznego i pacjentów tych należy uważnie monitorować w
celu wczesnego wykrycia pogorszenia stanu klinicznego.
Podawanie do ciała szklistego niezgodne z
zarejestrowanymi wskazaniami
Produkt leczniczy ZALTRAP jest roztworem hiperosmotycznym,
a jego skład nie zapewnia zgodności ze środowiskiem wewnątrz gałki
ocznej. Produktu leczniczego ZALTRAP nie wolno podawać we
wstrzyknięciu do ciała szklistego (patrz punkt 4.3).
Zaltrap - przedawkowanie
Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania afliberceptu
podawanego w dawkach przekraczających 7 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub
9 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Najczęściej obserwowane objawy
niepożądane podczas stosowania produktu w tych dawkach były podobne
do objawów obserwowanych podczas stosowania dawek
terapeutycznych.
Nie ma swoistej odtrutki po przedawkowaniu produktu leczniczego
ZALTRAP. W przypadkach przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie
leczenie podtrzymujące, szczególnie w aspekcie monitorowania i
leczenia nadciśnienia tętniczego i białkomoczu. Pacjenta należy
poddać ścisłej obserwacji lekarskiej w celu monitorowania wszelkich
objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8).
Zaltrap - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na aflibercept lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Podawanie do oka i (lub) do ciała szklistego z uwagi na
właściwości hiperosmotyczne produktu leczniczego ZALTRAP (patrz
punkt 4.4).
Aby uzyskać dodatkowe informacje o przeciwwskazaniach
dotyczących stosowania składowych schematu FOLFIRI (irynotekanu,
5-FU i kwasu folinowego) należy zapoznać się z odpowiednimi
aktualnymi charakterystykami produktu leczniczego.
Zaltrap - działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo produktu leczniczego ZALTRAP w skojarzeniu z
produktami leczniczymi podawanymi według schematu FOLFIRI oceniano
w badaniu prowadzonym z udziałem 1216 pacjentów, uprzednio
leczonych z powodu raka jelita grubego z przerzutami wśród których
611 z tych pacjentów otrzymywało produkt leczniczy ZALTRAP w dawce
4 mg/kg mc. co dwa tygodnie (jeden cykl) oraz 605 pacjentów
otrzymywało produkty lecznicze podawane według schematu
placebo/FOLFIRI w badaniu fazy III. Pacjenci otrzymali średnią
liczbę 9 cykli schematu ZALTRAP/FOLFIRI.
Najczęściej obserwowane działania niepożądane (wszystkich stopni
ciężkości, częstość występowania ≥20%) zgłaszane z częstością o
przynajmniej 2% większą dla schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu
do schematu placebo/FOLFIRI w kolejności malejącej częstości
występowania to leukopenia, biegunka, neutropenia, białkomocz,
zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),
zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, małopłytkowość, zwiększenie
aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), nadciśnienie
tętnicze, utrata masy ciała, zmniejszenie łaknienia, krwawienia z
nosa, ból brzucha, zaburzenia głosu, zwiększenie stężenia
kreatyniny w surowicy oraz ból głowy (patrz Tabela 1).
Najczęściej zgłaszane reakcje stopnia 3.-4. (występujące z
częstością ≥5%) obserwowane z częstością o przynajmniej 2% większą
dla schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do schematu
placebo/FOLFIRI w kolejności malejącej częstości występowania to
neutropenia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, leukopenia, zapalenie
jamy ustnej, zmęczenie, białkomocz i osłabienie (patrz Tabela
1).
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane prowadzące do
trwałego odstawienia leku u ≥1% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI to zaburzenia naczyniowe (3,8%), w tym nadciśnienie
tętnicze (2,3%), zakażenia (3,4%), osłabienie/zmęczenie (1,6%;
2,1%), biegunka (2,3%), odwodnienie (1%), zapalenie jamy ustnej
(1,1%), neutropenia (1,1%), białkomocz (1,5%) i zatorowość płucna
(1,1%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych zgłaszane u pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do pacjentów leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI przedstawiono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją
układów i narządów i kategorii częstości występowania wg MedDRA.
Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 1 są zdefiniowane jako
każde niepożądane zdarzenie kliniczne lub zaburzenie wyników badań
laboratoryjnych, które różniło się o ≥2% (odchylenia wszystkich
stopni ciężkości) u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu
do grupy pacjentów otrzymujących placebo w badaniu MCRC. Włączając
tych pacjentów, których wyniki nie przekroczyły tego progu, ale
były zgodne z klasą anty-VEGF i były obserwowane w badaniu z
afliberceptem. Natężenie działań niepożądanych przedstawiono w
stopniach według klasyfikacji NCI CTC wersja 3.0 (stopień ≥3 =
G≥3).
Częstości występowania oparto na wszystkich stopniach ciężkości
i zdefiniowano jako: bardzo często
(≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1 000
do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko
(< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
Tabela 1 – Reakcje niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych
według schematu ZALTRAP/FOLFIRI z badania MCRC
Klasyfikacja układów i narządów
Kategoria częstości występowania
|
Działanie niepożądane
|
Wszystkie stopnie
|
Stopnie ≥3
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Bardzo często
|
Zakażenie (1)
|
Zakażenie (1)
|
Często
|
Zakażenie neutropeniczne/posocznica neutropeniczna (1)
Zakażenie układu moczowego
Zakażenie nosogardzieli
|
Zakażenie neutropeniczne/posocznica neutropeniczna (1)
|
Niezbyt często
|
|
Zakażenie układu moczowego
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często
|
Leukopenia (2)
Neutropenia (1), (2)
Małopłytkowość (2)
|
Leukopenia (2)
Neutropenia (2)
|
Często
|
Gorączka neutropeniczna
|
Gorączka neutropeniczna
Małopłytkowość (2)
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Często
|
Reakcje nadwrażliwości (1)
|
|
Niezbyt często
|
|
Reakcje nadwrażliwości (1)
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Bardzo często
|
Zmniejszenie łaknienia
Zmniejszenie masy ciała
|
|
Często
|
Odwodnienie (1)
|
Odwodnienie (1)
Zmniejszenie łaknienia
Zmniejszenie masy ciała
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często
|
Ból głowy
|
|
Często
|
|
Ból głowy
|
Niezbyt często
|
PRES (1), (4)
|
PRES (1), (4)
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Bardzo często
|
Nadciśnienie tętnicze (1)
Krwotok (1)
|
Nadciśnienie tętnicze
|
Często
|
Zakrzep i zator tętniczy (1)
Zakrzep i zator żylny (1)
|
Zakrzep i zator tętniczy (1)
Zakrzep i zator żylny (1)
Krwotok (1)
|
Klasyfikacja układów i narządów
Kategoria częstości występowania
|
Działanie niepożądane
|
Wszystkie stopnie
|
Stopnie ≥3
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Bardzo często
|
Duszność
Krwawienie z nosa
Zaburzenia głosu
|
|
Często
|
Ból jamy ustnej i gardła
Wyciek płynu z nosa
|
|
Niezbyt często
|
|
Duszność
Krwawienie z nosa
Zaburzenia głosu
Ból jamy ustnej i gardła
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często
|
Biegunka (1)
Zapalenie jamy ustnej
Ból brzucha
Ból w nadbrzuszu
|
Biegunka (1)
Zapalenie jamy ustnej
|
Często
|
Krwawienie z odbytu
Przetoka (1)
Aftowe zapalenie jamy ustnej
Guzki krwawnicze
Ból odbytu
Ból zęba
|
Ból brzucha
Ból w nadbrzuszu
|
Niezbyt często
|
Perforacja przewodu pokarmowego
(1)
|
Perforacja przewodu pokarmowego
(1)
Krwawienie z odbytu
Przetoka (1)
Aftowe zapalenie jamy ustnej
Ból odbytu
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Bardzo często
|
Zwiększona aktywność AspAT (2)
Zwiększona aktywność AlAT (2)
|
|
Często
|
|
Zwiększona aktywność AspAT (2)
Zwiększona aktywność AlAT (2)
|
Klasyfikacja układów i narządów
Kategoria częstości występowania
|
Działanie niepożądane
|
Wszystkie stopnie
|
Stopnie ≥3
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często
|
Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
|
|
Często
|
Nadmierna pigmentacja skóry
|
Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
|
Niezbyt często
|
Zaburzenia gojenia ran (1)
|
Zaburzenia gojenia ran (1)
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Bardzo często
|
Białkomocz (1), (3)
Zwiększenie stężenie kreatyniny
w surowicy
|
|
Często
|
|
Białkomocz (1), (3)
|
Niezbyt często
|
Zespół nerczycowy (1)
Mikroangiopatia zakrzepowa (1)
|
Zespół nerczycowy (1)
Mikroangiopatia zakrzepowa (1)
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często
|
Stany osłabienia
|
Stany osłabienia
|
Uwaga: Działania niepożądane zgłaszane są zgodnie z MedDRA w
wersji MedDRA13.1 i według nasilenia zgodnie z NCI CTC w wersji
3.0
(1) Patrz “Opis wybranych działań
niepożądanych” w tym punkcie
(2) Na
podstawie wyników badań laboratoryjnych (odsetki dotyczą pacjentów
z badaniami laboratoryjnymi)
(3)
Kompilacja danych klinicznych i laboratoryjnych
(4)
Niestwierdzone w badaniu MCRC; jednak PRES był zgłaszany u
pacjentów leczonych afliberceptem w innych badaniach klinicznych, w
monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią inną niż
FOLFIRI.
|
W głównym badaniu prowadzonym u pacjentów z rakiem jelita
grubego z przerzutami
niedokrwistość, nudności, wymioty, zaparcia, łysienie,
zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i zwiększenie stężenia
bilirubiny w surowicy występowały u ≥20% pacjentów. Były one
porównywalne w obu grupach, a różnica między grupami nie
przekraczała ≥2% częstości występowania dla schematu
ZALTRAP/FOLFIRI.
Opis wybranych działań niepożądanych
Krwotoki
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP występuje
zwiększone ryzyko krwawień, w tym krwotoków ciężkich i czasami
śmiertelnych. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z
rakiem jelita grubego z przerzutami, zgłaszano częstość
krwawień/krwotoków (wszystkich stopni ciężkości) wynoszącą 37,8% u
pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do
19,0% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI.
Najczęściej zgłaszaną postacią krwawienia było niewielkie (stopień
1-2) krwawienie z nosa występujące u 27,7% pacjentów leczonych
według schematu ZALTRAP/FOLFIRI. Krwawienia stopnia 3.-4., w tym
krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i krwawienia po
zabiegach zgłaszano u 2,9% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,7% pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI. W innych badaniach obserwowano ciężkie
krwawienia wewnątrzczaszkowe i krwawienia płucne/krwioplucie, w tym
zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym u pacjentów otrzymujących produkt
leczniczy ZALTRAP (patrz punkt 4.4).
Perforacja przewodu pokarmowego
U pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP obserwowano
perforację przewodu pokarmowego, włącznie z przypadkami
śmiertelnymi. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z
rakiem jelita grubego z przerzutami, zgłaszano krwawienia z
przewodu pokarmowego (wszystkie stopnie ciężkości) u 3 z 611
pacjentów (0,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w
porównaniu do 3 z 605 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI. Perforacja przewodu pokarmowego stopnia 3.-4.
wystąpiła u 3 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI i u 2 pacjentów (0,3%) leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą
kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i
płuca), częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego
(wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 0,8% u pacjentów
otrzymujących produkt leczniczy
ZALTRAP oraz 0,3% pacjentów otrzymujących placebo. Perforacja
przewodu pokarmowego stopnia 3.-4. wystąpiła u 0,8% pacjentów
otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP i u 0,2% pacjentów
otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).
Powstawanie przetoki
U pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP obserwowano
tworzenie się przetok w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim. W
głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita
grubego z przerzutami, zgłaszano występowanie przetok (odbytu,
jelitowopęcherzowych, jelitowo-skórnych, jelitowo-pochwowych,
jelitowych) u 9 z 611 pacjentów (1,5%) leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 3 z 605 pacjentów (0,5%) leczonych
według schematu placebo/FOLFIRI. Tworzenie przetok stopnia 3.
zaobserwowano u 2 pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP
(0,3%) i u jednego pacjenta otrzymującego placebo (0,2%). W trzech
badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo
(populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość
występowania przetoki (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 1,1% u
pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz 0,2% u pacjentów
otrzymujących placebo. Przetoka o stopniu ciężkości 3-4 występowała
u 0,2% pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz u 0,1% pacjentów
otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).
Nadciśnienie tętnicze
W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem
jelita grubego z przerzutami, nadciśnienie tętnicze (wszystkie
stopnie ciężkości) obserwowano u 41,2% pacjentów leczonych według
schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 10,7% pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI. U pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia
nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. (w tym nadciśnienie i jeden
przypadek nadciśnienia samoistnego). Nadciśnienie stopnia 3.
(wymagające korekty dotychczasowego leczenia
przeciwnadciśnieniowego lub leczenia więcej niż jednym lekiem)
zgłaszano u 1,5% pacjentów leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI oraz u 19,1% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy)
obserwowano u jednego pacjenta (0,2%) leczonego według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI. Spośród pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI, u których doszło do rozwoju nadciśnienia
stopnia
3.-4., u 54% zaobserwowano wystąpienie nadciśnienia w okresie
pierwszych dwóch cykli leczenia (patrz punkt 4.4).
Zdarzenia zakrzepowe i zatorowe
Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem
jelita grubego z przerzutami, tętnicze zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe (w tym przemijające napady niedokrwienne, udary
mózgu, dusznica bolesna, zakrzep wewnątrzsercowy, zawał mięśnia
sercowego, zator tętniczy i niedokrwienne zapalenie jelita)
obserwowano u 2,6% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,5% pacjentów leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI. Zdarzenia stopnia 3.-4. zaobserwowano u 11
pacjentów (1,8%) leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI i u 3 pacjentów (0,5%) leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą
kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i
płuca), częstość występowania tętniczych zdarzeń
zakrzepowo-zatorowych (wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 2,3% u
pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz 1,7% u pacjentów
otrzymujących placebo. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe o
stopniu ciężkości 3.-4. występowały u 1,7% pacjentów leczonych
produktem ZALTRAP oraz u 1,0% pacjentów otrzymujących placebo
(patrz punkt 4.4).
Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
Zdarzenia niepożądane sklasyfikowane jako żylne zdarzenia
zakrzepowo-zatorowe (VTE) obejmują zakrzepicę żył głębokich i
zatorowość płucną. W głównym badaniu prowadzonym z udziałem
pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, obserwowano żylne
zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wszystkich stopni ciężkości u 9,3%
pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do
7,3% pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Żylne
zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 3.-4. wystąpiły u 7,9%
pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 6,3%
pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zatorowość
płucna wystąpiła u 4,6% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI i u 3,5% pacjentów leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z grupą
kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego, trzustki i
płuca), częstość występowania żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
(wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 7,1% u pacjentów
otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP oraz 7,1% pacjentów
otrzymujących placebo.
Białkomocz
W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem
jelita grubego z przerzutami, białkomocz (zbiorczo w danych
klinicznych i laboratoryjnych) obserwowano u 62,2% pacjentów
leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 40,7%
pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Białkomocz
stopnia 3.-4. obserwowano u 7,9% pacjentów leczonych według
schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,2% pacjentów leczonych
według schematu placebo/FOLFIRI. Zespół nerczycowy wystąpił u 2
pacjentów (0,5%) leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI, nie
zaobserwowano go u pacjentów leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI. U jednego pacjenta leczonego według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym,
rozpoznano mikroangiopatię zakrzepową (TMA). W trzech badaniach
klinicznych fazy III z grupą kontrolną z placebo (populacje z
rakiem jelita grubego, trzustki i płuca), częstość występowania
zespołu nerczycowego wynosiła 0,5% u pacjentów leczonych produktem
ZALTRAP oraz u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt
4.4).
Neutropenia i powikłania neutropeniczne
W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem
jelita grubego z przerzutami, neutropenię (wszystkie stopnie
ciężkości) zaobserwowano u 67,8% pacjentów leczonych według
schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 56,3% pacjentów otrzymujących schemat
placebo/FOLFIRI. Neutropenię stopnia 3.-4. obserwowano u 36,7%
pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 29,5% pacjentów otrzymujących
schemat placebo/FOLFIRI. Najczęściej obserwowanym powikłaniem
neutropenicznym stopnia 3.-4. było wystąpienie gorączki
neutropenicznej u 4,3% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,7% pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI. Zakażenia
neutropeniczne/posocznicę neutropeniczną stopnia 3.-4.
zaobserwowano u 1,5% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI i u 1,2% pacjentów leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI (patrz punkt 4.4).
Zakażenia
Zakażenia występowały z większą częstością u pacjentów leczonych
według schematu ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, wszystkie stopnie
ciężkości; 12,3%, stopień 3-4) niż u pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI (32,7%, wszystkie stopnie ciężkości; 6,9%,
stopień 3-4), w tym zakażenie układu moczowego, zakażenia nosa i
gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia płuc,
zakażenia związane z cewnikami oraz zakażenia zębów.
Biegunka i odwodnienie
W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem
jelita grubego z przerzutami, biegunkę (wszystkie stopnie
ciężkości) zaobserwowano u 69,2% pacjentów leczonych według
schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 56,5% pacjentów otrzymujących schemat
placebo/FOLFIRI.
Odwodnienie (wszystkie stopnie ciężkości) obserwowano u 9,0%
pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI oraz u 3,0%
pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Biegunkę
stopnia 3.-4. obserwowano u 19,3% pacjentów leczonych według
schematu ZALTRAP/FOLFIRI i u 7,8% pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI.
Odwodnienie stopnia 3.-4. obserwowano u 4,3% pacjentów leczonych
według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 1,3% pacjentów
leczonych według schematu placebo/FOLFIRI (patrz punkt 4.4).
Reakcje nadwrażliwości
W głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem
jelita grubego z przerzutami, obserwowano występowanie ciężkich
reakcji nadwrażliwości u 0,3% pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 0,5% pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia gojenia ran
Leczenie produktem leczniczym ZALTRAP może wiązać się z
występowaniem zaburzeń gojenia ran (rozejście brzegów rany,
nieszczelność zespoleń jelitowych). W głównym badaniu prowadzonym z
udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami,
obserwowano zaburzenia gojenia ran u 3 pacjentów (0,5%) leczonych
według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do 5 pacjentów (0,8%)
leczonych według schematu placebo/FOLFIRI. Zaburzenia gojenia ran
stopnia 3.
obserwowano u 2 pacjentów (0,3%) leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI oraz u żadnego z pacjentów leczonych według
schematu placebo/FOLFIRI. W trzech badaniach klinicznych fazy III z
grupą kontrolną z placebo (populacje z rakiem jelita grubego,
trzustki i płuca), częstość występowania zaburzeń gojenia ran
(wszystkie stopnie ciężkości) wynosiła 0,5% u pacjentów leczonych
produktem ZALTRAP oraz 0,4% u pacjentów otrzymujących placebo.
Zaburzenia gojenia ran o stopniu ciężkości 3-4 występowały u 0,2%
pacjentów leczonych produktem ZALTRAP oraz u żadnego z pacjentów
otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)
Zespołu PRES nie obserwowano w głównym badaniu III fazy
prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z
przerzutami. W innych badaniach obserwowano występowanie zespołu
PRES u pacjentów leczonych produktem leczniczym ZALTRAP (0,5%) w
monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w
chemioterapii (patrz punkt 4.4).
Inne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych obserwowane z częstością ≥5% (wszystkie stopnie
częstości) u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI w
porównaniu do leczonych według schematu placebo/FOLFIRI
Następujące działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych obserwowano z częstością ≥5% (wszystkie stopnie
częstości) u pacjentów leczonych według schematu
ZALTRAP/FOLFIRI w porównaniu do leczonych według schematu
placebo/FOLFIRI (w kolejności malejącej częstości występowania):
leukopenia (78,3% w porównaniu do 72,4% wszystkie stopnie
ciężkości; 15,6% w porównaniu do 12,2% stopnia 3.-4.), zwiększenie
aktywności AspAT w surowicy (57,5% w porównaniu do 50,2% wszystkie
stopnie ciężkości; 3,1% w porównaniu do 1,7% stopnia 3.-4.),
zapalenie jamy ustnej (50,1% w porównaniu do 32,9% wszystkie
stopnie ciężkości; 12,8% w porównaniu do 4,6% stopnia 3.-4.),
zmęczenie (47,8% w porównaniu do 39,0% wszystkie stopnie ciężkości;
12,6% w porównaniu do 7,8% stopnia 3.-4.), małopłytkowość (47,4% w
porównaniu do 33,8% wszystkie stopnie ciężkości; 3,3% w porównaniu
do 1,7% stopnia 3.-4.), zwiększenie aktywności AlAT w surowicy
(47,3% w porównaniu do 37,1% wszystkie stopnie ciężkości; 2,7% w
porównaniu do 2,2% stopnia 3.-4.), zmniejszenie łaknienia (31,9% w
porównaniu do 23,8% wszystkie stopnie ciężkości; 3,4% w porównaniu
do 1,8% stopnia 3.-4.), zmniejszenie masy ciała (31,9% w porównaniu
do 14,4% wszystkie stopnie ciężkości; 2,6% w porównaniu do 0,8%
stopnie 3.-4.), zaburzenia głosu (25,4% w porównaniu do 3,3%
wszystkie stopnie ciężkości; 0,5% w porównaniu do żadnego stopnia
3.-4.), ból głowy (22,3% w porównaniu do 8,8% wszystkie stopnie
ciężkości; 1,6% w porównaniu do 0,3% stopnia 3.-4.), utrata siły
(18,3% w porównaniu do 13,2% wszystkie stopnie ciężkości; 5,1% w
porównaniu do 3,0% stopnia 3.-4.), zespół erytrodysestezji
dłoniowo-podeszwowej (11,0% w porównaniu do 4,3% wszystkie stopnie
ciężkości; 2,8% w porównaniu do 0,5% stopnia
3.-4.), oraz nadmierna pigmentacja skóry (8,2% w porównaniu do
2,8% wszystkie stopnie ciężkości; 0 w porównaniu do 0 stopnia
3.-4.),
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania u dzieci i
młodzieży.
Inne szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Spośród 611 pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI
w głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita
grubego z przerzutami, 172 pacjentów (28,2%) było w wieku od 65 do
75 lat, a 33 pacjentów (5,4%) w wieku ≥75 lat. U pacjentów w
podeszłym wieku (≥ 65 lat) występuje większe prawdopodobieństwo
reakcji niepożądanych na lek. Częstość występowania biegunki,
zawrotów głowy, osłabienie, utraty masy ciała i odwodnienia była
większa o ≥5% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z
młodszymi pacjentami. Pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie
monitorować w celu wykrycia wystąpienia biegunki i potencjalnego
odwodnienia (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
Spośród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy ZALTRAP,
reakcje niepożądane u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności
nerek w chwili rozpoczęcia badania w trzech badaniach fazy III z
grupą kontrolną z placebo (N=352) były porównywalne z reakcjami
obserwowanymi u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N=642).
Produktem leczniczym ZALTRAP leczono niewielką liczbę pacjentów z
umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek w chwili
rozpoczęcia badania
(N=49). U pacjentów tych działania niepożądane inne niż związane
z nerkami były ogólnie porównywalne dla grup pacjentów z zaburzoną
czynnością nerek oraz pacjentów z prawidłową czynnością nerek poza
zwiększoną o > 10% częstością odwodnienia (wszystkie stopnie
ciężkości) (patrz punkt 4.4).
Immunogenność
Podobnie jak w przypadku wszystkich stosowanych leczniczo
białek, dla produktu leczniczego ZALTRAP występuje potencjalna
możliwość wystąpienia immunogenności.
Ogólnie we wszystkich badaniach klinicznych zaobserwowano
podobną częstość odpowiedzi typu niskiego miana przeciwciał
przeciwlekowych (ang. ADA, anti-drug antibody ) (po
początkowym okresie badania) w teście ADA obserwowano zarówno u
pacjentów otrzymujących placebo jak i otrzymujących produkt
leczniczy ZALTRAP (odpowiednio 3,3% i 3,8%). U żadnego z pacjentów
nie wykryto wysokiego miana przeciwciał przeciw afliberceptowi. U
siedemnaściorga (17) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy
ZALTRAP (1,6%) i dwojga (2) pacjentów otrzymujących placebo (0,2%)
wystąpił także wynik dodatni w badaniu neutralizacji przeciwciał. W
głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita
grubego z przerzutami, zaobserwowano dodatnie odpowiedzi w teście
ADA przy wyższych stężeniach u pacjentów otrzymujących schemat
placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] niż u pacjentów leczonych według
schematu ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Dodatnie wyniki w teście
neutralizacji przeciwciał w głównym badaniu prowadzonym z udziałem
pacjentów na raka jelita grubego z przerzutami były także wyższe u
pacjentów leczonych według schematu placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)]
niż u pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI [1/521
(0,19%)]. Nie zaobserwowano wpływu na profil farmakokinetyczny
afliberceptu u pacjentów, u których wystąpiły dodatnie wyniki w
badaniach immunogenności.
Biorąc pod uwagę podobne wyniki testów ADA u pacjentów
otrzymujących placebo lub ZALTRAP, częstość występowania
immunogenności podczas stosowania produktu leczniczego ZALTRAP
oceniana na podstawie tych testów prawdopodobnie jest
przeszacowana.
Dane o immunogenności są silnie zależne od czułości i swoistości
testu. Poza tym na obserwowaną częstość występowania dodatnich
wyników przeciwciał w teście może mieć wpływ szereg czynników
takich jak obchodzenie się z próbkami, czas pobrania próbek,
przyjmowane równolegle leki i choroby towarzyszące. Z tych powodów
porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko produktowi
leczniczemu ZALTRAP z częstością występowania przeciwciał przeciw
innym lekom może być mylące.
Komentarze