Xenazine

Xenazine - dawkowanie

Dawkowanie

Dorośli

Dawkowanie i sposób podawania są zmienne, dlatego zamieszczone w tym miejscu instrukcje mają jedynie charakter wskazówek. Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zespołów nadpobudliwości ruchowej.

Dawka początkowa to 12,5 mg jeden raz na dobę przez pierwszy tydzień. W drugim tygodniu dawka to 12,5 mg dwa razy na dobę, a w trzecim tygodniu — 12,5 mg trzy razy na dobę. Dawka dobowa powinna być zwiększana o 12,5 mg, w odstępach jednego tygodnia.

Indywidualny zakres dawek optymalnych to zwykle 25-100 mg/dobę podzielone na dwa lub trzy podania. Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg. Dawki przekraczające 50 mg na dobę powinny być przyjmowane w postaci trzech podań na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka to 37,5 mg.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak akatyzja, parkinsonizm, depresja, bezsenność, niepokój lub sedacja, należy przerwać zwiększanie dawki i zmniejszyć dawkę. Jeśli działanie niepożądane nie ustąpi, należy rozważyć zakończenie leczenia z użyciem tetrabenazyny lub rozpoczęcie innego swoistego leczenia (np. podawania leków przeciwdepresyjnych).

Jeśli nie wystąpi poprawa po maksymalnej dawce podawanej przez siedem dni, jest mało prawdopodobne, że stosowanie tej substancji będzie korzystne dla pacjenta, zarówno po zwiększeniu dawki, jak i wydłużeniu czasu trwania leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań u osób w wieku podeszłym, a dane farmakokinetyczne nie są rozstrzygające. Tetrabenazyna jest podawana pacjentom w podeszłym wieku w standardowej dawce bez wyraźnego działania szkodliwego, jednak występujące dość powszechnie w tej grupie pacjentów działania niepożądane przypominające chorobę Parkinsona mogą ograniczać stosowaną dawkę.

Dzieci i młodzież

Stosowanie tetrabenazyny u dzieci i młodzieży w leczeniu pląsawicy Huntingtona nie jest odpowiednie.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Stosowanie tetrabenazyny jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha > =5 lub klasa A-C) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie przeprowadzono żadnych badań u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku pacjentów z umiarkowanym (CL_kr od > =30 ml/min do < 50 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CLkr < 30 ml/min) odpowiednie jest bardziej ostrożne podejście do zwiększania dawki w celu zapewnienia równowagi pomiędzy złagodzeniem objawów pląsawicy i możliwymi działaniami niepożądanymi (patrz punkt 4.4).

Polimorfizm CYP2D6

W przypadku pacjentów wymagających dawek przekraczających 50 mg na dobę należy rozważyć genotypowanie CYP2D6, w celu określenia, czy pacjenta cechuje wolny metabolizm, jeśli istnieją takie wskazania kliniczne (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z wolnym metabolizmem

Maksymalna zalecana dawka dobowa w przypadku pacjentów, zidentyfikowanych jako osoby z wolnym metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6, nie powinna przekraczać 50 mg, a maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 25 mg.

Pacjenci z szybkim i pośrednim metabolizmem

W przypadku pacjentów, zidentyfikowanych jako osoby z szybkim lub pośrednim metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6, do zmniejszenia objawów pląsawicy może być konieczne zastosowanie dawek tetrabenazyny przekraczających 50 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać powoli w odstępach jednego tygodnia, a każde zwiększenie dawki dobowej powinno wynosić 12,5 mg. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 100 mg, a maksymalna zalecana pojedyncza dawka to 37,5 mg.

Sposób podawania

Tabletki do podawania doustnego.

Xenazine - środki ostrożności

Dawkę tetrabenazyny należy zwiększać w celu określenia dawki najbardziej odpowiedniej dla każdego pacjenta. Podczas pierwszego stosowania, dawkę tetrabenazyny należy zwiększać powoli, przez kilka tygodni, w celu ustalenia dawki, która zmniejszy objawy pląsawicy i jednocześnie jest dobrze tolerowana (patrz punkt 4.2). Jeśli działanie niepożądane nie ustąpi lub jego nasilenie nie ulegnie zmniejszeniu, należy rozważyć przerwanie leczenia tetrabenazyną.

Po osiągnięciu stałej dawki leczenie należy okresowo oceniać pod kątem choroby podstawowej pacjenta.

Depresja i (lub) myśli samobójcze

Stosowanie tetrabenazyny może wywoływać depresję lub nasilać już istniejące stany depresyjne. W przypadku pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów z depresją w wywiadzie lub wcześniejszymi próbami, bądź myślami samobójczymi (patrz również punkt 4.3). Stosowanie tetrabenazyny jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów, u których aktualnie występują myśli samobójcze lub którzy nie są leczeni w odpowiedni sposób z powodu depresji (patrz punkty 4.3, 4.8).

Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania takich działań niepożądanych. Należy również poinformować pacjentów i ich opiekunów o zagrożeniach, a także poinstruować ich

0 konieczności natychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek wątpliwości lekarzowi.

W przypadku wystąpienia depresji lub myśli samobójczych można je kontrolować, zmniejszając dawkę tetrabenazyny i (lub) rozpoczynając leczenie lekami przeciwdepresyjnymi. Jeśli depresyjne myśli samobójcze są nasilone lub się utrzymują, należy rozważyć przerwanie leczenia z użyciem tetrabenazyny i rozpoczęcie leczenia przeciwdepresyjnego.

Gniew oraz agresja

Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia lub nasilenia gniewu i zachowań agresywnych u pacjentów przyjmujących tetrabenazynę z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie.

Parkinsonizm

Stosowanie tetrabenazyny jest przeciwwskazane u pacjentów z parkinsonizmem (patrz punkt 4.3). Tetrabenazyna może indukować parkinsonizm i nasilać występujące już objawy choroby Parkinsona. Dawkę tetrabenazyny należy dostosowywać w oparciu o wskazania kliniczne w celu zminimalizowania tego działania niepożądanego.

Dyskineza późna:

Tetrabenazyna jest działającą ośrodkowo substancją zmniejszającą stężenie monoamin, co może wywołać objawy pozapiramidowe oraz teoretycznie skutkować wystąpieniem dyskinezy późnej u ludzi.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

W przypadku pacjentów leczonych z użyciem tetrabenazyny bardzo rzadko zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS). Może on wystąpić niedługo po rozpoczęciu leczenia, po zmianie dawki lub po trwającym dłużej przyjmowaniu leku. Klinicznymi objawami NMS są wysoka gorączka, sztywność mięśni, zmiana stanu umysłowego

1 obawy niestabilności układu autonomicznego (nieregularne tętno lub wahania ciśnienia krwi,

częstoskurcz, obfite pocenie i zaburzenia rytmu serca). Dodatkowo może wystąpić zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej, mioglobinuria, rabdomioliza, a także ostra niewydolność nerek. W przypadku wystąpienia NMS należy natychmiast odstawić tetrabenazynę i rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Jeśli pacjent wymaga leczenia z użyciem tetrabenazyny po ustąpieniu NMS, należy dokładnie rozważyć potencjalne ponowne wdrożenie terapii. Pacjenta należy uważnie monitorować, gdyż zgłaszano przypadki nawrotów NMS.

Wydłużenie odstępu QTc

Tetrabenazyna powoduje niewielkie zwiększenie (maksymalnie o 8 ms) skorygowanego odstępu QT. Tetrabenazynę należy stosować ostrożnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc oraz u pacjentów z wrodzonymi zespołami długiego odstępu QT lub z zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie (patrz punkty 4.5 i 5.1) lub w przypadku wystąpienia schorzeń, wywołujących zaburzenia równowagi elektrolitowej, takich jak hipokaliemia.

Choroba serca

Nie oceniano stosowania tetrabenazyny w przypadku pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą serca w wywiadzie.

Akatyzja, niepokój ruchowy i pobudzenie

Pacjentów przyjmujących tetrabenazynę należy monitorować pod kątem występowania akatyzji, jak również objawów przedmiotowych i podmiotowych niepokoju ruchowego oraz pobudzenia, gdyż mogą one wskazywać na rozwój akatyzji. Jeśli u pacjenta wystąpi akatyzja, należy zmniejszyć dawkę tetrabenazyny. W przypadku niektórych pacjentów może być konieczne przerwanie leczenia.

Sedacja oraz senność

Sedacja jest najczęstszym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę tetrabenazyny. Pacjentów należy przestrzec przed wykonywaniem czynności wymagających zwiększonej uwagi, takich jak kierowanie pojazdami mechanicznymi lub obsługa niebezpiecznych urządzeń, chyba że przyjmują oni dawkę podtrzymującą tetrabenazyny i wiedzą, w jaki sposób lek na nich wpływa.

Niedociśnienie ortostatyczne

Tetrabenazyna w dawkach terapeutycznych może indukować niedociśnienie ortostatyczne. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy mogą być podatni na niedociśnienie lub jego wpływ. Należy rozważyć monitorowanie parametrów czynności życiowych w pozycji stojącej w przypadku pacjentów, którzy mogą być podatni na niedociśnienie.

Hiperprolaktynemia

Tetrabenazyna zwiększa stężenie prolaktyny w surowicy krwi u ludzi. Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 25 mg maksymalne stężenia prolaktyny w osoczu zwiększały się 4- do 5-krotnie. Eksperymenty z wykorzystaniem hodowli tkankowych wskazują, że około jedna trzecia raków piersi u ludzi jest zależna od prolaktyny in vitro. Jest to potencjalnie istotny czynnik w przypadku rozważania stosowania tetrabenazyny w przypadku pacjenta z wykrytym wcześniej rakiem piersi. Chociaż zwiększone stężenie w surowicy może powodować brak miesiączki, mlekotok, ginekomastię i impotencję, znaczenie kliniczne zwiększonych stężeń prolaktyny w surowicy w przypadku większości pacjentów nie jest znane.

Przewlekłe zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy (chociaż nieocenione w programie prac nad tetrabenazyną) zostało powiązane z małym stężeniem estrogenów i zwiększonym ryzykiem osteoporozy. Jeśli występuje kliniczne podejrzenie objawowej hiperprolaktynemii, należy przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne i rozważyć przerwanie leczenia tetrabenazyną.

Wiązanie z tkankami zawierającymi melaninę

Ponieważ tetrabenazyna oraz jej metabolity wiążą się z tkankami zawierającymi melaninę, mogą się w nich akumulować w miarę upływu czasu. Zwiększa to prawdopodobieństwo oddziaływania

toksycznego tetrabenazyny na te tkanki po długotrwałym stosowaniu. Kliniczne znaczenie wiązania się tetrabenazyny do tkanek zawierających melaninę nie jest znane. Chociaż nie istnieją określone zalecenia dotyczące wykonywania okresowych badań okulistycznych, osoby przepisujące lek powinny być świadome możliwości wystąpienia oddziaływania na gałkę oczną po długotrwałym narażeniu (patrz punkt 5.1).

Dysfagia

Dysfagia jest elementem składowym choroby Huntingtona. Jednak leki zmniejszające przekaźnictwo dopaminergiczne były wiązane z zaburzeniami czynności przełyku oraz dysfagią. Dysfagia może być związana z aspiracyjnym zapaleniem płuc. W trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wśród pacjentów z pląsawicą związaną z chorobą Huntingtona dysfagię obserwowano u 4% pacjentów leczonych tetrabenazyną oraz 3% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W trwających 48 i 80 tygodni badaniach, prowadzonych metodą otwartej próby, dysfagię obserwowano odpowiednio u 10% i 8% pacjentów leczonych tetrabenazyną. Niektóre przypadki dysfagii były związane z aspiracyjnym zapaleniem płuc. Nie wiadomo, czy te zdarzenia były związane z leczeniem.

Niewydolność wątroby

Bezpieczeństwo i właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki tetrabenazyny nie zostały w pełni ocenione w przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa A-C w skali ChildaPugha, wynik oceny > =5) i brak jest danych dotyczących wielokrotnego stosowania dawek tetrabenazyny w przypadku takich pacjentów. W przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5-9) tempo przemiany tetrabenazyny do głównych metabolitów, a i PHTBZ, jest zmniejszone, a narażenie i okres półtrwania a i PHTBZ są zwiększone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.1).

Niewydolność nerek

Nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak wiadomo, że wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia czynności nerek, co może prowadzić do zmniejszonego klirensu tetrabenazyny, aHTBZ i PHTBZ. Na podstawie analizy farmakokinetycznej pomiędzy populacjami badania stwierdzono, że wraz z wiekiem dochodziło do zmniejszenia klirensu tetrabenazyny, aHTBZ i PHTBZ. Zależność pomiędzy wiekiem i klirensem uznano za istotną statystycznie.

Badania laboratoryjne

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania tetrabenazyny nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w parametrach laboratoryjnych. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną tetrabenazyna powodowała niewielki wzrost wartości średnich parametrów laboratoryjnych AlAT i AspAT w porównaniu z placebo.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tetrabenazyny u dzieci i młodzieży.

Laktoza

U pacjentów z rzadkimi chorobami genetycznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub zaburzone wchłanianie glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Xenazine - przedawkowanie

Objawy związane z przedawkowaniem tetrabenazyny mogą obejmować: ostrą dystonię, napad wejrzeniowy, nudności, wymioty, biegunkę, nasilone pocenie, hipotermię, niedociśnienie, splątanie, omamy, sedację, zaczerwienienie i drżenie.

Leczenie należy prowadzić zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami postępowania po przedawkowaniu jakichkolwiek leków oddziałujących na OUN. Zalecane jest ogólne leczenie podtrzymujące i objawowe. Należy monitorować rytm pracy serca oraz parametry czynności życiowych pacjenta. W przypadku przedawkowania należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami jednocześnie. Korzystne może okazać się stosowanie węgla aktywowanego, jeśli zostanie on podany w niedługim czasie po przedawkowaniu.

Nie oceniono wpływu hemodializy na tetrabenazynę, aHTBZ ani PHTBZ. Tetrabenazyna ulega szybkiemu i silnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Duża objętość dystrybucji oraz umiarkowane (~60%) wiązanie z białkami tetrabenazyny oraz jej głównych metabolitów mogą nie zapewniać odpowiedniego obniżenia stężeń w osoczu w przypadku przedawkowania.