Tagrisso - dawkowanie
Leczenie produktem leczniczym TAGRISSO powinno zostać wdrożone
przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii
przeciwnowotworowych.
Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO
w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, konieczne
jest wykazanie obecności mutacji T790M w genie kodujacym receptor
dla EGF (EGFR). Status mutacji T790M w EGFR powinien zostać
ustalony przy użyciu walidowanej metody testowej.
Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 80 mg ozymertynibu przyjmowanego raz na
dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej
toksyczności.
W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego TAGRISSO
należy przyjąć tę dawkę, z wyjątkiem sytuacji, gdy planowy czas
przyjęcia kolejnej dawki przypada w okresie do 12 godzin od czasu
zauważenia opuszczenia dawki.
Produkt leczniczy TAGRISSO może być przyjmowany bez związku z
przyjmowaniem posiłków, codziennie o tej samej porze.
Dostosowanie dawki
W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta
może być wymagane przerwanie przyjmowania leku i (lub) redukcja
dawki leku.
W przypadku konieczności redukcji dawki, dawka powinna zostać
zmniejszona do 40 mg raz na dobę.
Wytyczne dotyczące redukcji dawki w związku z działaniami
niepożądanymi przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1. Informacje dotyczące dostosowania dawki produktu
leczniczego TAGRISSO w związku z działaniami niepożądanymi
Narząd docelowy
|
Działanie niepożądane a
|
Dostosowanie dawki
|
Płuca
|
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc
|
Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczczego TAGRISSO
|
Serce
|
Odstęp QTc dłuższy niż 500 ms w co najmniej 2 odrębnych zapisach
EKG
|
Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO do czasu, gdy
odstęp QTc będzie wynosić mniej niż 481 ms lub do powrotu do
wartości wyjściowej, jeżeli wartość wyjściowa wynosi 481 ms lub
więcej, a następnie wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce
(40 mg)
|
Wydłużenie odstępu QTc z objawami ciężkich zaburzeń rytmu
serca
|
Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego
TAGRISSO
|
Inne
|
Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego
|
Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO na okres do 3
tygodni
|
Jeżeli nasilenie działania niepożądanego stopnia 3. lub wyższego
ulegnie zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania
produktu leczniczego TAGRISSO na okres do 3 tygodni
|
Stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO może zostać wznowione w
tej samej dawce (80 mg) lub w zmniejszonej dawce (40 mg)
|
Działanie niepożądane stopnia 3. lub wyższego, którego nasilenie
nie ulega zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania
leku TAGRISSO na okres do 3 tygodni
|
Całkowicie zaprzestać stosowania produktu leczniczego
TAGRISSO
|
a Uwaga: Stopień nasilenia
klinicznych działań niepożądanych określany na podstawie Wspólnych
kryteriów terminologicznych National Cancer Institute [National
Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse
Events (CTCAE)], wersja 4.0.
EKG: elektrokardiogramy; QTc: odstęp QT z uwzględnieniem
czynności serca
Szczególne grupy pacjentów
Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku
pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego oraz tego, czy
pacjent pali tytoń, czy nie.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest zalecana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym
zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤
górnej granicy normy [GGN] oraz aktywność aminotransferazy
asparaginianowej (AspAT) > GGN a 1,5-krotnością GGN, lub
stężenie bilirubiny całkowitej między GGN a 1,5-krotnością GGN oraz
dowolna aktywność AspAT), należy jednak zachować ostrożność podczas
stosowania produktu TAGRISSO u tych pacjentów. Skuteczność i
bezpieczeństwo tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanym
lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zostały określone. Do
czasu, gdy dostępne będą dodatkowe dane, nie zaleca się stosowania
produktu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem
czynności wątroby.
Zaburzenie czynności nerek
Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub
umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Dostępne są jedynie
ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność tego
produktu leczniczego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek
[z klirensem kreatyniny (CLcr) < 15 ml/min, obliczonym przy
użyciu równania Cockrofta-Gaulta] lub u pacjentów dializowanych nie
zostały określone. Podczas leczenia pacjentów z ciężką i schyłkową
niewydolnością nerek należy zachować ostrożność.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TAGRISSO u
dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.
Nie są dostępne żadne dane na ten temat.
Sposób podawania
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.
Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą i nie należy jej
kruszyć, dzielić ani żuć.
Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, tabletkę
można rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. W tym celu należy
wrzucić ją do wody bez jej kruszenia, mieszać wodę do czasu
rozpuszczenia tabletki, a następnie niezwłocznie wypić tak
przygotowany płyn. Należy potem dodać kolejne pół szklanki wody w
celu upewnienia się, że w szklance nie pozostały resztki produktu
leczniczego i również niezwłocznie wypić tę objętość wody. Do wody
nie należy dodawać żadnych innych płynów.
W przypadku konieczności podawania produktu leczniczego przez
sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę, lecz
należy użyć objętości 15 ml do rozpuszczenia leku oraz 15 ml do
wypłukania ewentualnych resztek leku. Tę objętość 30 ml płynu
należy podać zgodnie z zaleceniami producenta sondy żołądkowej,
odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne
resztki należy podać w czasie do 30 minut po dodaniu tabletek do
wody.
Tagrisso - środki ostrożności
Ocena mutacji T790M w genie kodującym EGFR
Jeżeli rozważane jest zastosowanie produktu leczniczego TAGRISSO
w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, ważne
jest, aby oznaczony został status mutacji T790M w genie kodujacym
EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody
testowej z użyciem DNA pozyskanego z próbki tkanki guza lub wolnego
krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z próbki
osocza.
Do oceny należy wykorzystywać wyłącznie solidne, wiarygodne i
czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji T790M
w DNA wyekstrahowanym z komórek nowotworu (z tkanki guza lub z
próbki osocza).
Dodatni wynik oznaczenia statusu mutacji T790M testem
przeznaczonym do badania z tkanki guza lub z próbki osocza wskazuje
na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia produktem leczniczym
TAGRISSO. Jednakże, w przypadku oznaczania mutacji na podstawie
badania ctDNA z próbki osocza i uzyskania wyniku ujemnego zalecane
jest, o ile tylko jest to możliwe, wykonanie testu z wykorzystaniem
tkanki guza, ze względu na możliwość uzyskiwania wyników fałszywie
ujemnych w badaniu z próbki osocza.
Śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD)
U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO w ramach
badań klinicznych obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej
życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ang.
Interstitial Lung Disease, ILD) lub reakcje podobne do ILD (np.
zapalenie płuc). W większości przypadków poprawa lub całkowite
ustąpienie tego stanu następowało po przerwaniu stosowania leku.
Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba
płuc, lub lekopochodna ILD, lub popromienne zapalenie płuc
wymagające leczenia steroidami oraz pacjenci z jakimikolwiek
objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczani z udziału w
badaniach klinicznych.
We wszystkich badaniach klinicznych występowanie śródmiąższowej
choroby płuc (ILD) lub reakcji podobnych do ILD (np. zapalenie
płuc) zgłaszano u 2,9% spośród 1221 pacjentów, którzy otrzymywali
produkt leczniczy TAGRISSO, a zgon z tego powodu nastąpił u 0,3%
pacjentów. Śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub działania
niepożądane podobne do śródmiąższowej choroby płuc zgłoszono u
11/411 (2,7%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy
TAGRISSO w dwóch badaniach klinicznych fazy II, z czego 0,7% było w
3. lub 4. stopniu nasilenia, a u 1% doszło do zgonów. Częstość
występowania ILD wynosiła 6,2% wśród pacjentów pochodzenia
japońskiego, 1,2% wśród Azjatów pochodzenia niejapońskiego oraz
2,4% wśród pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U wszystkich
pacjentów, u których dojdzie do wystąpienia ostrych objawów i (lub)
niewyjaśnionego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np.
duszności, kaszlu, gorączki), należy natychmiast wykonać badania w
celu wykluczenia ILD. W trakcie tej diagnostyki należy wstrzymać
stosowanie tego produktu leczniczego. W przypadku potwierdzenia
rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy trwale zaprzestać
stosowania produktu leczniczego TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie
postępowanie u pacjenta.
Wydłużenie odstępu QTc
U pacjentów leczonych produktem leczniczym TAGRISSO może
wystąpić wydłużenie odstępu QTc. Wydłużenie odstępu QTc może
prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia tachyarytmii komorowych
(np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. W badaniach AURAex lub
AURA2 nie zgłaszano występowania u pacjentów jakichkolwiek
incydentów arytmii. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami
rytmu i przewodzenia stwierdzonymi na podstawie spoczynkowych
zapisów elektrokardiograficznych (EKG) (np. z odstępem QTc powyżej
470 ms) byli wykluczeni z udziału w tych badaniach.
O ile to możliwe, należy unikać stosowania ozymertynibu u
pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy
przeprowadzać okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów
elektrokardiograficznych (EKG) oraz oznaczeń stężeń elektrolitów u
pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami
gospodarki elektrolitowej, a także u tych pacjentów, którzy
przyjmują produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają
odstęp QTc. Należy wstrzymać stosowanie u pacjentów, u których
dojdzie do wydłużenia odstępu QTc powyżej 500 ms w co najmniej 2
odrębnych badaniach EKG do czasu powrotu odstępu QTc do wartości
mniejszej niż 481 ms lub do powrotu odstępu QTc do wartości
wyjściowej, jeżeli odstęp QTc wynosi 481 ms lub więcej, a następnie
należy wznowić stosowanie produktu leczniczego TAGRISSO w
zmniejszonej dawce zgodnie z instrukcjami podanymi w Tabeli 1
(punkt Dawkowanie). Należy trwale zaprzestać stosowania
ozymertynibu u pacjentów, u których nastąpi wydłużenie odstępu QTc
w połączeniu z którymkolwiek spośród następujących zaburzeń:
torsade de pointes, polimorficzny częstoskurcz komorowy, objawy
ciężkich zaburzeń rytmu serca.
Tagrisso - przedawkowanie
W badaniach klinicznych fazy I/II niewielka liczba pacjentów
była leczona produktem leczniczym TAGRISSO w dawkach dobowych do
240 mg bez występowania objawów toksyczności ograniczających dawkę.
W tych badaniach u pacjentów, którzy byli leczeni produktem
leczniczym TAGRISSO w dawkach dobowych 160 mg oraz 240 mg nastąpiło
zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia szeregu typowych
zdarzeń niepożądanych wywoływanych przez inhibitory domeny kinazy
tyrozynowej EGFR (przede wszystkim biegunki oraz wysypki skórnej) w
porównaniu z pacjentami przyjmującymi lek w dawce 80 mg. Dostępne
jest ograniczone doświadczenie dotyczące przypadków niezamierzonego
przedawkowania u ludzi. Wszystkie przypadki były odosobnionymi
incydentami u pacjentów, którzy omyłkowo przyjęli dodatkową dawkę
produktu leczniczego TAGRISSO, bez jakichkolwiek konsekwencji
klinicznych.
W przypadku przedawkowania produktu leczniczego TAGRISSO nie
jest dostępne żadne swoiste leczenie. W przypadku podejrzewania
przedawkowania, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego
TAGRISSO i wdrożyć odpowiednie postępowanie objawowe.
Tagrisso - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą.
W trakcie leczenia produktem lecznicznym TAGRISSO nie należy
stosować ziela dziurawca.
Tagrisso - działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego
TAGRISSO odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy 411
pacjentów uprzednio leczonych z powodu NDRP z obecnością mutacji
T790M, którzy otrzymywali dawkę 80 mg na dobę. Porównawcze dane
dotyczące bezpieczeństwa z randomizowanych badań klinicznych nie są
jeszcze dostępne. Większość działań niepożądanych była w 1 lub 2
stopniu nasilenia. Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi
działaniami leku były biegunka (42%) oraz wysypka (24%). Zdarzenia
niepożądane stopnia 3. oraz stopnia 4. w obu badaniach łącznie
wynosiły odpowiednio 26% oraz 1,2%. U pacjentów leczonych produktem
leczniczym TAGRISSO w dawce 80 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z
powodu działań niepożądanych nastąpiło u 2,2% pacjentów.
Zaprzestanie stosowania leku z powodu działań niepożądanych lub
nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych nastąpiło u 3,2%
pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 2 przedstawiono częstości występowania działań
niepożądanych często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt
leczniczy TAGRISSO.
Niepożądane reakcje na lek zostały wyszczególnione z podziałem
na klasy układów i narządów (SOC) wg Słownika medycznego do celów
urzędowych (MedDRA). W ramach każdej klasy układów i narządów
niepożądane reakcje na lek są uporządkowane według ich częstości
występowania, przy czym te występujące najczęściej podane zostały
jako pierwsze. W ramach każdej podgrupy częstości występowania
niepożądane reakcje na lek zostały przedstawione w kolejności
zmniejszającej się ciężkości (nasilenia). Ponadto, odpowiadająca
każdej ADR kategoria częstości występowania jest oparta na
konwencji CIOMS III i określana jest jako występowanie ADR: bardzo
często (u ≥1/10); często (u ≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (u
≥1/1000 do < 1/100); rzadko (u ≥1/10000 do < 1/1000); bardzo
rzadko (u < 1/10000); częstość nieznana (nie może zostać
określona na podstawie dostępnych danych). W tym punkcie
uwzględniono tylko dane wywiedzione z zakończonych badań, w których
ekspozycja jest znana. Dane w Tabeli 2 są danymi skumulowanymi z
badań klinicznych AURA faza „extension” (faza II) oraz AURA2;
przedstawiono wyłącznie zdarzenia odnotowane u pacjentów, którzy
przyjęli co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAGRISSO.
Tabela 2. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach
klinicznych AURA a
Klasa układów i narządów MedDRA SOC
|
Nazwa wg MedDRA
|
Kategoria CIOMS/ Łączna częstość
występowania (wszystkie stopnie wg CTCAE b
)
|
Częstość występowa nia w stopniu 3-4
wg CTCAE
|
Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej
oraz śródpiersia
|
Śródmiąższowa choroba płuc c
|
Często (2,7%) d
|
0,7%
|
Zaburzenia ze strony układu pokarmowego
|
Biegunka
|
Bardzo często
(42%) e
|
1%
|
Zapalenie jamy ustnej
|
Często (12%) e
|
0%
|
Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej
|
Wysypka e
|
Bardzo często
(41%) e
|
0,5%
|
Suchość skóry f
|
Bardzo często
(31%) e
|
0%
|
Zanokcica
|
Bardzo często (25%)
|
0%
|
Świąd
|
Bardzo często (14%)
|
0%
|
Wyniki badań laboratoryjnych
(odchylenia od normy przedstawione jako zmiana stopnia
nasilenia wg CTCAE) przedstawionych, jako zmiany stopnia
CTCAE)
|
Zmniejszenie liczby płytek krwi h
|
Bardzo często (54%)
|
1,2%
|
|
Zmniejszenie liczby leukocytów h
|
Bardzo często (67%)
|
1,2%
|
|
Zmniejszenie liczby neutrofili h
|
Bardzo często (33%)
|
3,4%
|
a Dane skumulowane z badań
klinicznych AURA faza „extension” (faza II) oraz AURA2;
przedstawiono wyłącznie zdarzenia odnotowane u pacjentów, którzy
przyjęli co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego
TAGRISSO.
b Wspólne kryteria terminologiczne
dotyczące zdarzeń niepożądanych (National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 4.0.
c Obejmuje przypadki zgłaszane w
ramach określeń zbiorczych: śródmiąższowa choroba płuc oraz
zapalenie płuc.
d głoszono wystąpienie 4
przypadków stopnia 5. wg CTCAE (zgon).
e bejmuje przypadki zgłaszane w
ramach określeń zbiorczych odnoszących się do zdarzeń niepożądanych
o charakterze wysypki: wysypka; wysypka uogólniona; wysypka
plamista; wysypka plamisto-grudkowa; wysypka plamisto-pęcherzykowa;
wysypka odropodobna; wysypka pęcherzowa; wysypka pęcherzykowa;
trądzik krostkowy; wysypka krostkowa; zapalenie mieszków włosowych;
zapalenie mieszków włosowych powieki; trądzik; trądzikopodobne
zapalenie skóry; a także wykwity polekowe.
f bejmuje przypadki zgłaszane w
ramach określeń zbiorczych: sucha skóra, pęknięcia skóry, suchość
skóry, wyprysk skórny.
g Obejmuje przypadki
zgłaszane w ramach określeń zbiorczych: zaburzenia paznokci,
zaburzenia łożyska paznokci, zapalenie łożyska paznokci,
tkliwość/bolesność łożyska paznokci, odbarwienie/przebarwienie
paznokci, zaburzenia paznokci, dystrofia paznokci, zakażenie
paznokci, bruzdy paznokci, łamliwość paznokci, oddzielanie się
płytki paznokcia od łożyska, odpadanie paznokci,
zanokcica.
g Odpowiada występowaniu
odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych, a nie zgłaszanych
zdarzeń niepożądanych.
Opis wybranych działań niepożądanych
Śródmiąższowa choroba
płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)
W badaniach fazy II częstość występowania ILD wynosiła 6,2%
wśród pacjentów pochodzenia japońskiego, 1,2% wśród Azjatów
pochodzenia niejapońskiego oraz 2,4% wśród pacjentów pochodzenia
nieazjatyckiego. Mediana czasu do wystąpienia ILD lub działania
niepożądanego podobnego do ILD wynosiła 2,7 miesięcy.
Wydłużenie odstępu
QTc
Spośród 411 pacjentów uczestniczących w badaniach AURAex oraz
AURA2, u jednego pacjenta (co stanowi mniej niż 1%) stwierdzono
odstęp QTc dłuższy niż 500 ms, a u 11 pacjentów (2,7%) doszło do
wydłużenia odstępu QTc względem wartości wyjściowej o więcej niż 60
ms. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej produktu
leczniczego TAGRISSO przewidywane jest zależne od stężenia leku
zwiększenie wydłużenia odstępu QTc. W badaniach AURAex lub AURA2
nie zgłaszano występowania incydentów zaburzeń rytmu serca.
Osoby w podeszłym
wieku
Spośród wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach
klinicznych ozymertynibu (N=411) 46% stanowili pacjenci w wieku 65
lat lub starsi, a spośród nich 13% stanowiły osoby w wieku 75 lat
lub starsze. W porównaniu z osobami młodszymi (w wieku < 65
lat), wśród pacjentów w wieku ≥65 lat stwierdzono większy odsetek
osób, u których działania niepożądane prowadziły do modyfikacji
dawki leku badanego (przerwanie stosowania leku lub zmniejszenie
dawki) (23% versus 17%). Rodzaje obserwowanych zdarzeń
niepożądanych były podobne niezależnie od wieku pacjentów. Starsi
pacjenci częściej w porównaniu z pacjentami młodszymi doświadczali
działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego (32% w porównaniu do
28%). Między pacjentami starszymi a młodszymi nie stwierdzono
zasadniczo różnic pod względem skuteczności działania leku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu
zgłaszania wymienionego w załączniku V
.
Komentarze