RoActemra - dawkowanie
Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w
rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów,
młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku
uogólnionym lub wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego
zapalenia stawów. Wszyscy chorzy leczeni produktem RoActemra
powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta.
Chorzy na RZS Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery
tygodnie.
Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki
większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2).
W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz
punkt 5.1).
Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań
laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
• Nieprawidłowe aktywności
enzymów wątrobowych
Wartość laboratoryjna
|
Zalecane postępowanie
|
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym
zakresie należy zmniejszyć dawkę produktu RoActemra do 4 mg/kg mc.
lub przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do
prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)
lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można
ponownie podać produkt RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg
mc.
|
> 3 do 5 x GGN
(potwierdzone w kolejnych oznaczeniach, patrz punkt 4.4).
|
Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy
wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z
zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN
należy przerwać podawanie produktu RoActemra
|
> 5 x GGN
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
|
• Mała bezwzględna
liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang.
ANC)
Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów
nieleczonych wcześniej produktem RoActemra z bezwzględną liczbą
granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9
/l.
Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10 9 /l)
|
Zalecane postępowanie
|
ANC > 1
|
Utrzymanie dotychczasowej dawki
|
ANC 0,5 do 1
|
Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra
Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 10 9 / l, należy
wznowić podawanie produktu RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą
następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan
kliniczny pacjenta na to pozwala
|
ANC < 0,5
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
|
• Mała liczba płytek
krwi
Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10 3 /μl)
|
Zalecane postępowanie
|
50 do 100
|
Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra
Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 10 3 / μl,
należy wznowić podawanie produktu RoActemra w dawce 4 mg/kg mc.,
którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy
stan kliniczny pacjenta na to pozwala
|
< 50
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
|
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci:
Pacjenci z uMIZS:
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania
produktu RoActemra u dzieci w wieku poniżej
2 lat.
Brak dostępnych danych.
Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa
tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub
12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała
poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w
oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w
oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem
czasu.
U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania
tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to
właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków
powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania
oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania
oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących
chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z
uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z
nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się
na ocenie lekarskiej danego pacjenta.
• Nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych
Wartość laboratoryjna
|
Zalecane postępowanie
|
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym
zakresie należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu
powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy
alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
|
> 3 do 5 x GGN
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy
wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z
zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
|
> 5 x GGN
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w
związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna
opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.
|
• Mała bezwzględna liczba
granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)
Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10 9
/l)
|
Zalecane postępowanie
|
ANC > 1
|
Utrzymanie dotychczasowej dawki
|
ANC 0,5 do 1
|
Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra
Gdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 10 9 / l, należy
wznowić podawanie produktu RoActemra
|
ANC < 0,5
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w
związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna
opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.
|
• Mała liczba płytek
krwi
Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 10 3
/μl)
|
Zalecane postępowanie
|
50 do 100
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra
Gdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 10 3 / μl,
należy wznowić podawanie produktu RoActemra
|
< 50
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w
związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna
opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.
|
Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki
tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań
laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS.
Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest
obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem
RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie
żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację
terapii.
Chorzy na wMIZS
Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności
stosowania produktu RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2
lat.
Brak dostępnych danych.
Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie
u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg,
podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg.
Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała
pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe
zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu.
U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania
tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to
właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków
powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania
oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania
oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących
chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z
wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z
nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się
na ocenie lekarskiej danego pacjenta.
• Nieprawidłowe wyniki
badań laboratoryjnych dotyczących enzymów
wątrobowych
Wartość laboratoryjna
|
Zalecane postępowanie
|
> 1 do 3 x górna
granica normy
(GGN)
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym
zakresie należy przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu
powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy
alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej
(AspAT).
|
> 3 do 5 x GGN
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
Przejściowo przerwać podawanie produktu RoActemra do czasu, gdy
wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z
zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
|
> 5 x GGN
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra.
Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z
wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych
powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.
|
• Mała bezwzględna
liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang.
ANC)
Wartość laboratoryjna
(liczba komórek
x 10 9 / l )
|
Zalecane postępowanie
|
ANC > 1
|
Utrzymanie dotychczasowej dawki
|
ANC 0,5 do 1
|
Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra
Gdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 10 9 / l należy
wznowić podawanie produktu RoActemra
|
ANC < 0,5
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra
Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z
wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych
powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.
|
• Mała liczba płytek
krwi
Wartość laboratoryjna
(liczba komórek x 10 3 / μ
l)
|
Zalecane postępowanie
|
50 do 100
|
Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w
przypadkach, gdy jest to właściwe
Przejściowe przerwanie podawania produktu RoActemra
Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 10 3 /
μ l, należy wznowić podawanie produktu RoActemra
|
< 50
|
Przerwanie podawania produktu RoActemra.
Decyzja o przerwaniu podawania produktu RoActemra u pacjenta z
wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych
powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.
|
Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki
tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań
laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS.
Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest
obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem
RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie
żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację
leczenia.
Osoby w podeszłym wieku : Nie jest wymagane
dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i
starszych.
Osoby z zaburzoną czynnością nerek : Nie jest
wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem
czynności nerek. Produkt RoActemra nie został przebadany u
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym
do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle
kontrolować czynność nerek.
Osoby z zaburzoną czynnością wątroby : Produkt
RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną
czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących
dawkowania jest niemożliwe.
Sposób podawania
Po rozcieńczeniu produkt RoActemra należy podawać chorym
na RZS, uMIZS i wMIZS we wlewie dożylnym trwającym 1
godzinę.
Chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS o masie ciała ≥ 30
kg
Produkt RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 ml
za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9
mg/ml (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego
przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Chorzy na uMIZS i wMIZS o masie ciała < 30
kg
Produkt RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości
50 ml za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu do
wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) z zachowaniem zasad
aseptyki.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego
przed podaniem, patrz punkt 6.6.
RoActemra - środki ostrożności
Zakażenia
U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt
RoActemtra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem
(patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać
leczenia produktem RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz
punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta
ciężkie zakażenie, podawanie produktu RoActemra należy przerwać do
czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie
szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu
leczenia produktem RoActemra u pacjentów z nawracającymi
zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z
chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita,
cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do
zakażeń.
Odpowiednio wczesne wykrycie ciężkiego zakażenia u chorych na
RZS, uMIZS lub wMIZS o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego lub
chorych na uMIZS, otrzymujących leczenie biologiczne wymaga
zachowania szczególnej czujności, gdyż dolegliwości i objawy
kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest
związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod
względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć
działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty
obojętnochłonne oraz dolegliwości i objawy zakażenia. Pacjentów
(włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą
zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów
pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie
wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie,
niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu
klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.
Gruźlica
Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych
stosowanych w RZS i uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania
produktu RoActemra pacjenci powinni zostać poddani badaniom
przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U
pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia
produktem RoActemra zastosować standardowe leczenie
przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie
ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma
interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u
pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów z zaburzoną
odpornością.
Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w
trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią
objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel,
wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).
Reaktywacja zakażenia wirusowego
W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano
przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia
wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano
pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik
testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.
Powikłania zapalenia uchyłków jelita
Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako
powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu RoActemra u
chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną
ostrożność przy stosowaniu produktu RoActemra u pacjentów z
owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci
zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane
zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub)
niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką
powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem
wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do
perforacji przewodu pokarmowego.
Reakcje nadwrażliwości
Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z
wlewem produktu RoActemra (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia
takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne
zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła
reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli
otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i
leki przeciwhistaminowe.Podczas podawania produktu RoActemra,
odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego
użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku
wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji
nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie
produktu RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe
odstawić.
Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność
wątroby
W trakcie leczenia produktem RoActemra, zwłaszcza gdy jest on
podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia
aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować
szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną
chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2
i 4.8).
Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych
W badaniach klinicznych w trakcie leczenia produktem RoActemra
zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności
aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym,
bez progresji do uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Obserwowano
częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie
z produktem RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne
(np. metotreksat). Należy rozważyć wykonanie badań oceniających
czynność wątroby, w tym ocenę stężenia bilirubiny, jeżeli istnieją
wskazania kliniczne.
Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie
leczenia produktem RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością
aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT)
> 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia
produktem RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT
przekraczającą > 5 x GGN.
U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4
do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12
tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w oparciu o
aktywności transaminaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia
aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych
oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem
RoActemra.
U chorych na uMIZS i wMIZS aktywność AlAT i AspAT należy
kontrolować na etapie drugiego wlewu, a następnie zgodnie z
zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2.
Zaburzenia hematologiczne
W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce
8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby
granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt
4.8).Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów
uprzednio leczonych inhibitorem TNF.
Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych
wcześniej produktem RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów
obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l. Należy
zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia
produktem RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np.
liczba płytek poniżej 100 x 10 3 /μl). Nie zaleca się
kontynuowania leczenia produktem RoActemra u pacjentów z ANC <
0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10
3 /μl.
Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych
produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego
związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów
obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.
U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek
krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia,
a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia
dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę
granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz
punkt 4.2.
U chorych na uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych
i płytek krwi należy kontrolować na etapie drugiego wlewu, a
następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz
punkt 4.2.
Parametry gospodarki lipidowej
U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone
wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie
cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości
(LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz
triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie
stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone
stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami
obniżającymi stężenie lipidów.
U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS parametry gospodarki lipidowej
powinny być sprawdzone od 4 do 8 tygodnia po rozpoczęciu leczenia
produktem RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy
kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia
hiperlipidemii.
Zaburzenia neurologiczne
Lekarze prowadzący pacjentów leczonych produktem RoActemra
powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na
świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili
obecnej nie jest znana zdolność produktu RoActemra do powodowania
ośrodkowej demielinizacji.
Złośliwe procesy nowotworowe
U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia
nowotworów złośliwych.
Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko
rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.
Szczepienia
Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa
nie należy podawać szczepionek żywych i żywych atenuowanych podczas
leczenia produktem RoActemra. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem
leczenia produktem RoActemra u wszystkich pacjentów, a w
szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie
ewentualne braki w realizacji programu immunizacji zgodnie z
aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a
rozpoczęciem leczenia produktem RoActemra powinna być zgodna z
aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do
stosowania środków immunosupresyjnych.
Ryzyko sercowo-naczyniowe
U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób
sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej
należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze,
hiperlipidemię).
Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF
Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu
RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami
biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS. Nie zaleca się
podawania produktu RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami
biologicznymi.
Sód
Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w
maksymalnej dawce wynoszącącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć
pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie
ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu
RoActemra zawierają mniej niżj 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje
się je za „wolne od sodu”.
Dzieci i młodzież
Chorzy na uMIZS i wMIZS Zgodnie z opisem
powyżej.
Chorzy na uMIZS
Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem
zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W
badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u
pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji
makrofagów.
RoActemra - przedawkowanie
Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są
ograniczone. Zgłoszono jeden przypadek przypadkowego
przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał
pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych
działań niepożądanych.
U zdrowych ochotników otrzymujących pojedynczą dawkę w wysokości
do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych,
aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki
preparatu.
Dzieci i młodzież
Nie obserwowano przypadków przedawkowania w populacji dzieci i
młodzieży.
RoActemra - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).
RoActemra - działania niepożądane
Chorzy na RZS
Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach
kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w
którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w
fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).
Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6
miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2
lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badanich z
podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w
dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało
tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym
lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang.
DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w
monoterapii.
Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto
populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną
dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w
otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009
pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6
miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2
lata, 1222 przez co najmniej 3 lata.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących
u ≥5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w
skojarzeniu z lekami z grupy DMARD) należały zakażenia górnych dróg
oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy,
nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.
Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 przedstawiono według
klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do
następujących kategorii częstości występowania: bardzo częste
(≥1/10); częste (≥1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥1/1 000
do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS
otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z
metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań
kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą
Klasyfikacja układów i narządów
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Zakażenie górnych dróg oddechowych
|
Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka
wargowa, półpasiec
|
Zapalenie uchyłków
jelita
|
Zaburzenia żołądka i
jelit
|
|
Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej
żołądka
|
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
|
Wysypka, świąd, pokrzywka
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
Ból głowy, zawroty głowy
|
|
Badania diagnostyczne
|
|
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie
masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej*
|
|
Zaburzenia naczyniowe
|
|
Nadciśnienie tętnicze
|
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
Leukopenia, neutropenia
|
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Hipercholesterolemia*
|
|
Hipertriglicerydemia
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
Obrzęk obwodowy, reakcje nadwrażliwości
|
|
Zaburzenia oka
|
|
Zapalenie spojówek
|
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
|
|
Kaszel, duszność
|
|
Zaburzenia nerek
|
|
|
Kamica nerkowa
|
Zaburzenia endokrynologiczne
|
|
|
Niedoczynność tarczycy
|
* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego
monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej).
Zakażenia
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość
wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania
tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy
DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112
zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w
skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową
ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas
leczenia produktem RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100
pacjentolat ekspozycji.
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość
ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg
mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100
pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100
pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu
z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki
w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na
100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5
zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej
metotreksat.
W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita
częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych)
wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. Zgłoszone
ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały: czynną
gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym
kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie
pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki
łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit,
zapalenie uchyłków, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano
również przypadki zakażeń oportunistycznych.
Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej
choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z
których niektóre były zakończone zgonem.
Perforacja przewodu pokarmowego
W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych,
całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych
tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z
długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość
perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat.
Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem
pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita,
włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w
obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i
ropień.
Reakcje związane z infuzją
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia
niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w
ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów
przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z
grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu
z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu
dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia
tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia
podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka,
pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia.
Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na
3 778 pacjentów (0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki
4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne
reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i
wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3 778
pacjentów (0,3 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań
klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te generalnie
obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego
tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do
obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej
zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4).
Immunogenność
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano
ogółem 2 876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał
skierowanych przeciwko tocilizumabowi. Przeciwciała przeciwko
tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6
przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja
nadwrażliwości, która stała się przyczyną trwałego przerwania
leczenia u 5 z 6 pacjentów. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło
do wytworzenia przeciwciał neutralizujących.
Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty
obojętnochłonne
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych
zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10
9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących
tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy
DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo
razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których
ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w
ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby
granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l
zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg
mc. razem z lekami z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z
neutropenią.
W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą
próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość
występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych
była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych
kontrolowanych badaniach klinicznych.
Płytki krwi
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych
zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl
wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8
mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem klasycznym z grupy DMARD w
porównaniu do < 1 % chorych przyjmujących placebo razem z
klasycznym lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi
nie towarzyszyły krwawienia.
W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą
próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość
występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi,
które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach
klinicznych.
Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu
leku do obrotu.
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych
przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej
granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących
tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych
przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących
tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu
do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo razem z DMARD.
Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np.
metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało
zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów
wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN
stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w
monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w
skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe
przerwano leczenie tocilizumabem. Opisywanym zwiększeniom
aktywności nie towarzyszyło klinicznie istotne zwiększenie stężenia
bilirubiny bezpośredniej, ani objawy kliniczne zapalenia wątroby
lub uszkodzenia wątroby. W okresie kontrolowanego badania z
podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia
bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej
podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych
wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg
mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania
zwiększenia stężenia pośredniej bilirubiny > 1 do 2 x GGN
wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie
stężenia pośredniej bilirubiny > 2 x GGN.
W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą
próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość
występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z
danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach
klinicznych.
Paramety gospodarki lipidowej
W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często
zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej
obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów,
cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny
parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących
produkt RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące
się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥6,2 mmol/l, a u
15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL
≥4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały
normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia
lipidów.
W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą
próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość
występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była
zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych
badaniach klinicznych.
Złośliwe procesy nowotworowe
Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej
częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie
ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające
bezpieczeństwo tocilizumabu.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i
młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS przedstawiono poniżej.
Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS
były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt
4.8.
Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych
tocilizumabem opisano poniżej i przedstawiono w Tabeli 2 według
klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do
następujących kategorii częstości występowania: bardzo częste
(≥1/10); częste (≥1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥1/1 000
do < 1/100).
Tabela 2: Działania niepożądane występujące u chorych na
uMIZS i pMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w
skojarzeniu z metotreksatem
Klasyfikacja układów i narządów
|
Zalecana terminologia
|
|
Częstość
|
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
|
Zakażenie górnych dróg oddechowych
|
wMIZS, uMIZS
|
| |
|
Zapalenie nosa i gardła
|
wMIZS, uMIZS
|
| |
Zaburzenia żołądka i jelit
|
|
| |
|
Nudności
|
|
wMIZS
|
|
|
Biegunka
|
|
wMIZS, uMIZS
|
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
| |
|
Reakcje związane z infuzją
|
|
wMIZS 1 , uMIZS 2
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
| |
|
Ból głowy
|
wMIZS
|
uMIZS
|
|
Badania diagnostyczne
|
|
| |
|
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
|
|
wMIZS
|
|
|
Neutropenia
|
uMIZS
|
wMIZS
|
|
|
Zmniejszenie liczby płytek krwi
|
|
uMIZS
|
wMIZS
|
|
Zwiększenie stężenia cholesterolu
|
|
uMIZS
|
wMIZS
|
1. Reakcje związane z infuzją u
chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i
niedociśnienie.
2. Reakcje
związane z infuzją u chorych na pMIZS obejmowały między innymi:
wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból
stawów i ból głowy.
Chorzy na wMIZS
Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu u
chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17
lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat.
Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS
przedstawiono w Tabeli 2. Działania niepożądane u chorych na wMIZS
były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz
punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS,
działania niepożądane takie jak: nieżyt nosa i gardła, ból głowy,
nudności oraz zmniejszenie stężenia granulocytów obojętnochłonnych
zgłaszano częściej u chorych na wMIZS. Zwiększone stężenie
cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych
chorych na RZS.
Zakażenia
Częstość występowania zakażeń w populacji
przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat.
Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie nosogardła
i zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań
niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała
< 30 kg przyjmujących 10 mg/kg tocilizumabu (12,2 na 100
pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg
przyjmujących 8 mg/kg tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat).
Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia
była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg
przyjmujących 10 mg/kg tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do
pacjentów o masie ciała ≥30 kg przyjmujących 8 mg/kg tocilizumabu
(7,6%).
Reakcje związane z
infuzją
U chorych na wMIZS reakcje związane z
infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie
wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej
tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją
wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%)
wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej
obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból
głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od
wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie.
Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24
godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na
RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8.
Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych
reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i
wymagających przerwania leczenia.
Immunogenność
U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30
kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg stwierdzono przeciwciała przeciwko
tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie
pacjenta z uczestnictwa w badaniu.
Granulocyty
obojętnochłonne
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło
zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10
9 /l.
Płytki krwi
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło
zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do ≤ 50 × 10
3 /µl bez jednoczesnego krwawienia.
Zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT
lub AspAT ≥ 3xGGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1%
pacjentów.
Parametry gospodarki
lipidowej
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie stężenia
cholesterolu całkowitego do > 1,5-2 x GGN wystąpiło u 1 pacjenta
(0,5%), a zwiększenie stężenia LDL do > 1,5-2 x GGN u 1 pacjenta
(0,5%).
Chorzy na uMIZS
Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu u
chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17
lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z
podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8
mg/kg lub 12 mg/kg w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach
lub w czasie zmiany leczenia na tocilizumab ze względu na
zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach trwającej
dotychczas otwartej fazy przedłużenia badania.
Na ogół działania niepożądane u chorych na
uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania
działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 2.
W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania
niepożądane takie jak: zapalenie nosa i gardła, neutropenia,
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunkę zgłaszano
częściej u chorych na uMIZS Zwiększenie stężenia cholesterolu było
zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na
RZS.
Zakażenia
W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej
placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100
pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab oraz 287,0
zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W trwającej dotychczas
otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość
zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100
pacjentolat.
W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej
placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów
otrzymujących tocilizumab wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po
pierwszym roku trwającej dotychczas otwartej fazy przedłużenia
badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stabilnym
poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były
podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo
stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.
Reakcje związane z
infuzją
Reakcje związane z infuzją definiowano
jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od
wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia
występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących
tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało
uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy
otrzymującej leczenie w ramach badania.
W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej
u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów
z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia,
które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę,
pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle
głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za
ciężkie.
Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości
związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania
leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%)
leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do
otwartej fazy badania klinicznego włącznie.
Immunogenność
Na początku badania wszyscy pacjenci (112
osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw
tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2
pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja
nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z
uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko
tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją
tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu
obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi
pacjentami.
Granulocyty
obojętnochłonne
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów
otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby
granulocytów
obojętnochłonnych poniżej 1 x 10
9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków
liczby tych granulocytów.
W trwającej dotychczas otwartej fazie
przedłużenia badania zmniejszenie liczby granulocytów
obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15%
pacjentów otrzymujących tocilizumab.
Płytki krwi
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów
otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab
wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10
3 /µl.
W trwającej dotychczas otwartej fazie
przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x
10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących
tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.
Zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania,
zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 5% pacjentów z
grupy otrzymującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AspAT ≥ 3 x
GGN u 3% pacjentów z tej grupy, a w grupie placebo u 0%
pacjentów.
W trwającej dotychczas otwartej fazie
przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN
wystąpiło u 12% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a
zwiększenie aktywności AspAT ≥ 3 x GGN u 4% pacjentów z tej
grupy.
Immunoglobulina G
Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają
zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy
normy wystąpił u 15 pacjentów w kilku punktach czasowych
badania.
Parametry gospodarki
lipidowej
W czasie rutynowych badań laboratoryjnych
w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 1,5% pacjentów w
grupie otrzymującej tocilizumab odnotowano zwiększenie stężenia
cholesterolu całkowitego od > 1,5 x GGN do 2 x GGN, podczas gdy
w grupie otrzymującej placebo nie stwierdzono takich przypadków.
Zwiększenie stężenia LDL od > 1,5 x GGN do 2 x GGN wystąpiło u
1,9% pacjentów otrzymujących tocilizumab oraz u 0% pacjentów
otrzymujących placebo.
W trwającej dotychczas otwartej fazie
przedłużenia badania rodzaj i częstość występowania zwiększonych
parametrów lipidowych pozostały zgodne z danymi z 12-tygodniowej
fazy kontrolowanej.
Komentarze