Myocet - dawkowanie
Myocet może być stosowany wyłącznie w ośrodkach
wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy
go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w
stosowaniu chemioterapii.
Dawkowanie
Jeśli Myocet jest stosowany w leczeniu skojarzonym z
cyklofosfamidem (600 mg/m 2 pc.), zalecana początkowa
dawka produktu Myocet wynosi 60-75 mg/m 2 pc. co trzy
tygodnie.
Pacjentki w podeszłym wieku
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego
Myocet oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w
wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą
kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne
produktu Myocet w tej populacji i u pacjentek w wieku poniżej 65
lat były porównywalne.
Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby
W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w
wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia
produktem Myocet, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie
żółci.
Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z
przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie
pierwszej dawki produktu Myocet zgodnie z następującą tabelą
Testy czynnościowe wątroby
|
Dawka
|
Bilirubina < górnej granicy normy i prawidłowa wartość
AspAT
|
Standardowa dawka 60 - 75mg/m 2 pc.
|
Bilirubina < górnej granicy normy i zwiększona wartość
AspAT
|
Rozważyć zmniejszenie dawki o 25%
|
Bilirubina > górnej granicy normy ale < 50 μmol/l
|
Zmniejszyć dawkę o 50%
|
Bilirubina > 50 μmol/l
|
Zmniejszyc dawkę o 75%
|
Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach,
należy starać się unikać podawania produktu Myocet pacjentom ze
stężeniem bilirubiny > 50 μmol/l.
Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności
podano w punkcie 4.4.
Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek
Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana
z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u
pacjentek z zaburzeniami czynności nerek.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
produktu leczniczego Myocet u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Brak
dostępnych danych.
Sposób podawania
Przed podaniem produkt Myocet musi być najpierw odtworzony, a
następnie musi być rozcieńczony
(patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny
powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny
w 1 ml. Myocet jest podawany w infuzji dożylnej przez 1
godzinę.
Nie wolno podawać produktu Myocet domięśniowo lub podskórnie,
ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
Myocet - środki ostrożności
Mielosupresja
Leczenie produktem leczniczym Myocet powoduje mielosupresję.
Produktu Myocet nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą
granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/ µ
l lub liczbą płytek poniżej 100 000/ µ l przed kolejnym
cyklem. Podczas leczenia produktem Myocet należy monitorować
parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek
krwi oraz stężenie hemoglobiny).
Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą
częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR
= 0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem Myocet,
niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże
nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości,
trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej
W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju
toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie
odstępów pomiędzy podawaniem leku. Podczas leczenia zaleca się
poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu
Myocet, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki
decyduje lekarz prowadzący.
|
|
Toksyczność hematologiczna
|
|
Stopień
|
Nadir ANC
(liczba komórek/ µ l)
|
Nadir liczby płytek krwi (liczba komórek/
µ l)
|
Dostosowanie dawkowania
|
1
|
1500 – 1900
|
75 000 – 150 000
|
Bez zmian
|
2
|
1000 – poniżej 1500
|
50 000 – poniżej 75 000
|
Bez zmian
|
3
|
500 – 999
|
25 000 – poniżej 50 000
|
Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub)
liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie
podawać dawkę zmniejszoną o
25%
|
4
|
Poniżej 500
|
Poniżej 25 000
|
Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub)
liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie
podawać dawkę zmniejszoną o
50%
|
Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o
ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu,
należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.
Zapalenie błony śluzowej
|
Stopień
|
Objawy
|
Dostosowanie dawkowania
|
1
|
Bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność.
|
Bez zmian
|
2
|
Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może
przyjmować pokarm.
|
Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać
100% dawki.
|
3
|
Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, pacjent nie może
przyjmować pokarmu.
|
Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać
dawkę zmniejszoną o 25%.
|
4
|
Pacjent wymaga żywienia parenteralnego lub dojelitowego
|
Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać
dawkę zmniejszoną o 50%.
|
Zmniejszenie dawki produktu Myocet w związku z
zaburzeniami czynności wątroby podano w punkcie 4.2.
Kardiotoksyczność
Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać
kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem
dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z
kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub
istniejącą wcześniej chorobą serca.
Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych
wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń
kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem Myocet w
porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych
konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza
wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania
zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR = 0,20,
p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej
niewydolności serca (RR = 0,38, p< 0,0001) u pacjentek leczonych
produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną
doksorubicyną. W retrospektywnej analizie również wykazano
zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących
wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001,
współczynnik ryzyka = 5,42).
W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem
(CPA), w którym porównywano leczenie produktem Myocet (60 mg/m
2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z
leczeniem doksorubicyną (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z
CPA (600 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji
wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek
w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu
III fazy porównującym monoterapię produktem Myocet (75 mg/m
2 pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m 2
pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło
odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek. Odpowiednie
liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca (ang.
congestive heart failure - CHF), która została mniej dokładnie
oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu Myocet w
skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania
doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania
produktu Myocet w monoterapii i 8% w przypadku
stosowania
doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu
życia skumulowana dawka produktu Myocet w leczeniu skojarzonym z
CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m
2 pc.
w porównaniu do 480 mg/m 2 pc. dla
doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA.
Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu
leczniczego Myocet u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w
wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed
rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w
przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca. U pacjentek
leczonych jednocześnie produktem Myocet i trastuzumabem należy
odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany
poniżej.
Podczas ustalania całkowitej dawki produktu Myocet należy
także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi
lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i
antrachinonami.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Myocet zaleca się
rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą
wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. Multiple
Gated Arteriography – MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody
te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem
Myocet. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest
obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu Myocet po
przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki
antracyklin 550 mg/m 2 pc. lub zawsze, gdy podejrzewana
jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w
stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości
ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej
< 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające
z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego
uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie
najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie
mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji
serca.
U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet należy
rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak
spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia
rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania
produktu Myocet. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za
bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.
Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią
może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu
leczenia.
Zaburzenia żołądka i jelit
Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą
częstość występowania nudności i (lub) wymiotów stopnia ≥ 3
(RR = 0,65, p=0,04) i biegunki stopnia ≥ 3 (RR = 0,3, p=0,03)
u pacjentek leczonych produktem Myocet, niż u pacjentek leczonych
konwencjonalną doksorubicyną.
Reakcje w miejscu podania
Myocet należy traktować jak środek drażniący i stosować
odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W
przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W
miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut.
Następnie należy kontynuować infuzję leku do innej żyły niż ta, w
której nastąpiło wynaczynienie. Myocet można podawać do żyły
centralnej lub obwodowej. Podczas programu klinicznego zdarzyło się
dziewięć przypadków wynaczynienia produktu Myocet, jednak żadnemu z
nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani
martwica.
Reakcje związane z infuzją
Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami
liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy,
duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców,
dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub)
niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew
przez 1 godzinę.
Inne
Środki ostrożności związane ze stosowaniem produktu Myocet
z innymi lekami podano w punkcie 4.5.
Podobnie jak w przypadku innych produktów zawierających
antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych
może wystąpić nawrót objawów popromiennych. Nie określono
skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Myocet w terapii
adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji
tkankowej produktu Myocet oraz konwencjonalnej postaci
doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej
skuteczności przeciwnowotworowej.
Myocet - przedawkowanie
Ostre przedawkowanie produktu Myocet powoduje nasilenie objawów
toksyczności. Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno
zależeć od toksyczności i może polegać na hospitalizacji, podawaniu
antybiotyków, transfuzji płytek krwi i granulocytów oraz objawowym
leczeniu zapalenia błony śluzowej.
Komentarze