Lysodren - dawkowanie
Leczenie powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez
odpowiednio doświadczonego specjalistę.
Dawkowanie
Leczenie u dorosłych należy rozpocząć od dawki 2-3 g mitotanu na
dobę, a następnie stopniowo zwiększać (np. w odstępach
dwutygodniowych), aż do osiągnięcia stężenia w osoczu 14-20 mg/l
(okno terapeutyczne).
Jeśli konieczne jest szybkie złagodzenie silnych objawów zespołu
Cushinga, należy rozpocząć leczenie od dawki początkowej 4 ? 6 g na
dobę i szybciej dokonywać zwiększenia dawki (np. co tydzień). Na
ogół nie zaleca się podawania dawki początkowej większej niż 6
g/dobę
Dostosowanie dawki, monitorowanie oraz przerwanie
leczenia
Celem dostosowania dawki, jest osiągnięcie okna terapeutycznego
(stężenia mitotanu w osoczu pomiędzy 14 a 20 mg/l), co zapewnia
optymalną skuteczność produktu Lysodren przy zachowaniu
dopuszczalnego profilu bezpieczeństwa. Neurotoksyczność może
wystąpić w przypadku stężenia powyżej 20 mg/l, dlatego nie należy
przekraczać tej wartości progowej. Inne dowody o mniejszej wartości
klinicznej sugerują, że stężenie mitotanu w osoczu przekraczające
14 mg/l może powodować zwiększenie skuteczności. Stężenia mitotanu
w osoczu powyżej 20 mg/l mogą mieć związek z występowaniem ciężkich
działań niepożądanych, bez dalszych korzyści pod względem
skuteczności. Należy więc kontrolować stężenia mitotanu w osoczu, w
celu optymalnego dostosowania dawki produktu Lysodren i uniknięcia
osiągania stężeń toksycznych.
Dawkowanie należy dostosować indywidualnie na podstawie
monitorowania stężenia mitotanu w osoczu i tolerancji klinicznej
leku, aż do osiągnięcia stężeń mitotanu w osoczu w zakresie okna
terapeutycznego 14-20 mg/l. Docelowe stężenie w osoczu jest na ogół
osiągane w okresie 3 do 5 miesięcy.
Zaleca się wykonywanie pomiarów mitotanu w osoczu po każdej
zmianie dawkowania, w niewielkich przedziałach czasowych (np. co
dwa tygodnie), aż do ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej.
Oznaczanie stężenia leku w osoczu należy wykonywać częściej (np. co
tydzień), jeśli zastosowano wysoką dawkę początkową. W czasie
dostosowywania dawki należy uwzględnić fakt, że zmiana dawki nie
wywołuje natychmiastowej modyfikacji stężenia mitotanu w osoczu
(punkt 4.4). Ponadto, ze względu na kumulację leku w tkankach, po
ustaleniu dawki podtrzymującej kontrola stężenia mitotanu w osoczu
powinna być przeprowadzana regularnie (np. co miesiąc).
Regularna kontrola (np. co dwa miesiące) stężenia mitotanu w
osoczu jest również konieczna po przerwaniu terapii. Leczenie można
wznowić, kiedy stężenie mitotanu w osoczu będzie się mieściło
pomiędzy 14 a 20 mg/l. Ze względu na przedłużony okres półtrwania,
wysokie stężenie leku w osoczu po przerwaniu leczenia może
utrzymywać się tygodniami.
W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich
jak neurotoksyczność, konieczne może być przejściowe przerwanie
stosowania leku. W przypadku łagodnej toksyczności dawkę należy
zmniejszyć do osiągnięcia maksymalnej dawki tolerowanej.
Leczenie produktem Lysodren należy kontynuować tak długo, jak
długo widoczne są korzyści kliniczne. Jeśli nie zostaną
zaobserwowane korzyści kliniczne po 3 miesiącach przyjmowania dawki
optymalnej, leczenie należy przerwać na stałe.
Specjalne grupy
pacjentów
Pacjenci pediatryczni
Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci jest ograniczone.
Dawkowanie mitotanu u dzieci nie zostało dobrze określone, ale
wydaje się być równoważne dawkowaniu dla pacjentów dorosłych po
skorygowaniu o powierzchnię ciała.
U dzieci i młodzieży leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,5 do
3,5 g/m2powierzchni ciała/dobę, aż do osiągnięcia dawki 4
g/m2powierzchni ciała/dobę. Stężenia mitotanu w osoczu należy
kontrolować tak, jak u pacjentów dorosłych, ze szczególną uwagą, w
przypadku osiągnięcia stężenia w osoczu na poziomie 10 mg/l,
ponieważ może dojść do szybkiego wzrostu stężenia w osoczu. Dawkę
po 2 lub 3 miesiącach można zmniejszać w zależności od stężenia
mitotanu w osoczu lub w przypadku wystąpienia ciężkiej
toksyczności.
Zaburzenie czynności wątroby
Ponieważ metabolizm mitotanu przebiega głównie w wątrobie, można
spodziewać się zwiększenia stężenia produktu w osoczu w przypadku
zaburzeń czynności wątroby. Nie ma doświadczeń związanych ze
stosowaniem mitotanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, a
więc dane są niewystarczające, aby zalecać odpowiednie dawkowanie w
tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania mitotanu u
pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W przypadku
łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby należy
zachować ostrożność oraz należy monitorować parametry biochemiczne
czynności wątroby. Zwłaszcza w tej grupie pacjentów zaleca się
monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu (patrz punkt 4.4).
Zaburzenie czynności nerek
Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem mitotanu w grupie
pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, więc dane są
niewystarczające, aby zalecać odpowiednie dawki w tej grupie
pacjentów. Nie zaleca się stosowania mitotanu u pacjentów z ciężkim
zaburzeniem czynności nerek.
W przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek
należy zachować ostrożność. Zwłaszcza w tej grupie pacjentów zaleca
się monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem mitotanu u
pacjentów w podeszłym wieku, więc dane są niewystarczające, aby
zalecać odpowiednie dawki w tej grupie pacjentów. Należy zachować
ostrożność oraz często monitorować stężenie mitotanu w osoczu.
Sposób
podawania
Całkowitą dawkę dobową można podzielić na dwie lub trzy dawki, w
zależności od potrzeb pacjenta.
Tabletki należy przyjmować z wysokotłuszczowym posiłkiem i
popijać wodą (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów, aby nie
przyjmowali tabletek noszących ślady uszkodzeń, zaś opiekunów, by
nosili rękawiczki ochronne podczas podawania leku.
Lysodren - środki ostrożności
Przed rozpoczęciem leczenia: przed rozpoczęciem podawania
mitotanu, należy usunąć chirurgicznie największą możliwą ilość
tkanki nowotworowej z dużych ognisk przerzutowych, w celu
zminimalizowania ryzyka wystąpienia zawału lub krwotoku w tkance
nowotworowej na skutek szybkiego cytotoksycznego działania
mitotanu.
Ryzyko niewydolności kory nadnerczy: u wszystkich
pacjentów z guzem nieczynnym hormonalnie oraz u 75% pacjentów z
guzem czynnym hormonalnie obserwowano objawy niewydolności kory
nadnerczy. Dlatego u tych pacjentów należy rozważyć leczenie
substytucyjne steroidami. W celu ustalenia optymalnego dawkowania
steroidów należy oznaczyć stężenie wolnego kortyzolu i
kortykotropiny (ACTH), gdyż mitotan zwiększa stężenie osoczowe
białek wiążących steroidy (patrz punkt 4.8).
Wstrząs, ciężki uraz lub infekcja: w przypadku wstrząsu,
ciężkiego urazu lub infekcji należy przerwać tymczasowo leczenie
mitotanem, ponieważ zasadniczym jego działaniem jest supresja kory
nadnerczy. W tej sytuacji należy podawać egzogenne steroidy, gdyż
po supresji gruczoł nadnerczowy może rozpocząć wydzielanie
steroidów z opóźnieniem. Z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia
niewydolności kory nadnerczy pacjenci powinni zostać pouczeni, że w
razie wystąpienia urazu, zakażenia lub innej współwystępującej
choroby muszą skontaktować się z lekarzem. Pacjenci powinni mieć
przy sobie kartę pacjenta leczonego produktem Lysodren załączoną do
ulotki informacyjnej. Karta zawiera informację, że pacjent jest
zagrożony niewydolnością kory nadnerczy i w związku z tym w nagłych
wypadkach należy stosować odpowiednie środki ostrożności.
Monitorowanie stężenia osoczowego: stężenie mitotanu w
osoczu powinno być monitorowane w celu dostosowania dawki mitotanu.
Jest to szczególnie zalecane wtedy, gdy stosowanie dużych dawek
początkowych uważa się za niezbędne w celu osiągnięcia skutecznych
stężeń (okna terapeutycznego) między 14 mg/l a 20 mg/l i uniknięcia
określonych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Zaburzenie czynności nerek lub wątroby: nie ma
wystarczających danych uzasadniających stosowanie mitotanu u
pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek.
Podczas podawania mitotanu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym
zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność.
Monitorowanie stężenia osoczowego jest szczególnie zalecane (patrz
punkt 4.2).
Kumulacja tkankowa mitotanu: mitotan jest magazynowany w
tkance tłuszczowej, pełniącej rolę rezerwuaru substancji czynnej, z
czym wiąże się przedłużony okres półtrwania leku oraz możliwe
gromadzenie się miotanu. Z tego powodu pomimo podawania stałej
dawki, stężenie mitotanu w osoczu może wzrastać. Dlatego należy
monitorować stężenie mitotanu w osoczu (np. co dwa miesiące) także
po przerwaniu leczenia. Należy też zachować ostrożność w przypadku
stosowania produktu u pacjentów z nadwagą, gdyż może u nich dojść
do wydłużonego uwalniania mitotanu.
Monitorowanie stężenia mitotanu w osoczu jest szczególnie
zalecane w przypadku leczenia pacjentów z nadwagą.
Ośrodkowy układ nerwowy: długotrwałe, nieprzerwane
stosowanie dużych dawek mitotanu może doprowadzić do odwracalnego
uszkodzenia mózgu oraz zaburzenia jego czynności. W regularnych
odstępach czasu należy przeprowadzać badania neurologiczne i
psychologiczne, zwłaszcza wtedy, gdy stężenie mitotanu w osoczu
jest większe niż 20 mg/l (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego : leczenie mitotanem
może wpływać na wszystkie rodzaje komórek krwi. Podczas leczenia
mitotanem często zgłaszano przypadki leukopenii (w tym także
neutropenii), anemii i trombocytopenii (patrz punkt 4.8). Podczas
leczenia mitotanem należy kontrolować liczbę czerwonych i białych
komórek krwi oraz płytek krwi.
Czas krwawienia: u pacjentów stosujących mitotan
zaobserwowano wydłużony czas krwawienia, co należy wziąć pod uwagę,
gdy rozważa się przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego (patrz punkt
4.8).
Leki przeciwzakrzepowe ? warfaryna i inne pochodne
kumaryny: lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów
odnośnie zmiany wymagań dotyczących wielkości dawek leków
przeciwzakrzepowych podczas podawania mitotanu pacjentom leczonym
pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5)
Substancje metabolizowane przy udziale cytochromu P-450:
mitotan indukuje enzymy wątrobowe, wobec czego powinien on być
stosowany z rozwagą, jeżeli w tym samym czasie przyjmowane są
produkty lecznicze, na które wpływa indukcja enzymów wątrobowych
(patrz punkt 4.5).
Kobiety w wieku rozrodczym: kobiety w wieku rozrodczym
muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia
mitotanem (patrz punkt 4.6).
Dzieci: podczas stosowania mitotanu u dzieci i młodzieży
obserwowane jest opóźnienie neuropsychologiczne. W takich
przypadkach należy ocenić czynność tarczycy w celu rozpoznania
możliwego zaburzenia czynności tarczycy związanego ze stosowaniem
mitotanu.
Lysodren - przedawkowanie
Przedawkowanie mitotanu może prowadzić do zaburzeń czynności
ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza wtedy, gdy jego stężenie w
osoczu jest większe niż 20 mg/l. Nie ma sprawdzonego antidotum na
przedawkowanie mitotanu. Pacjenta należy dokładnie obserwować,
pamiętając, że zaburzenia są odwracalne, ale uwzględniając długi
okres półtrwania oraz lipofilne właściwości mitotanu, należy
oczekiwać, że powrót do normy może trwać kilka tygodni. Inne objawy
niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na lipofilność,
mitotan nie może być usuwany z organizmu za pomocą dializy.
U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka przedawkowania (tj. z
niewydolnością nerek lub wątroby, otyłych lub u osób, które
niedawno schudły) zaleca się zwiększenie częstości monitorowania
stężenia mitotanu w osoczu (np. co dwa tygodnie).
Lysodren - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub substancje
pomocnicze.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem (patrz punkt 4.5).
Lysodren - działania niepożądane
Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z doniesień
literaturowych (głównie badania retrospektywne). Ponad 80%
pacjentów stosujących mitotan wykazało przynajmniej jeden rodzaj
działań niepożądanych. Poniższe działania niepożądane
sklasyfikowano według częstości występowania oraz układów i
narządów. Częstości występowania określono według następującej
konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10),
niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <
1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może
być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej częstości
występowania działania niepożądane przedstawiono według malejącej
ciężkości.
Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych
określonych według doniesień literaturowych
|
Działanie niepożądane
|
|
|
Układ / Narząd
|
Bardzo częste
|
Częste
|
Nieznane
|
Wyniki badań laboratoryjnych
|
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych Podwyższone stężenie
cholesterolu w osoczu
|
|
Obniżenie stężenia kwasu moczowego we krwi
|
|
Podwyższone stężenie
triglicerydów w osoczu
|
|
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Leukopenia Przedłużony czas
krwawienia
|
Niedokrwistość
Trombocytopenia
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Ataksja
Parestezje
Zawroty głowy
Senność
|
Upośledzenie umysłowe
Polineuropatia
Zaburzenia ruchu
Zawroty głowy
Ból głowy
|
|
Zaburzenia oka
|
|
|
Zwyrodnienie plamki
Uszkodzenie siatkówki
Podwójne widzenie
Zmętnienie soczewki
Zaburzenie widzenia
Niewyraźne widzenie
|
Zaburzenia
żołądka i jelit
|
Zapalenie śluzówki
Wymioty
Biegunka Nudności
Dyskomfort w nadbrzuszu
|
|
Nadmierne wydzielanie śliny
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
|
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Krwiomocz
Białkomocz
|
Zaburzenia skóry oraz tkanki podskórnej
|
Wysypka skórna
|
|
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
Miastenia
|
|
|
Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczeg
o
|
Niewydolność nadnerczy
|
|
Niewydolność tarczycy
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Jadłowstręt
Hipercholesterolemia
Hipertriglicerydemia
|
|
Hipourykemia
|
Zakażenia i infestacje
|
|
|
Oportunistyczne zakażenia grzybicze
|
Zaburzenia naczyń
|
|
|
Nadciśnienie Niedociśnienie ortostatyczne
Nagłe zaczerwienienia
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Astenia
|
|
Bardzo wysoka gorączka Uogólniony ból
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
|
Autoimmunologiczne
zapalenie wątroby
|
Uszkodzenie wątroby (komórkowe/cholestatycz ne/mieszane)
|
Zaburzenia ukłądu rozrodczego i piersi
|
Ginekomastia
|
|
|
Zaburzenia psychiczne
|
Splątanie
|
|
|
Zaburzenia żołądka i jelit są zgłaszane najczęściej (10 do 100%
pacjentów), i są one odwracalne po zmniejszeniu dawki. Niektóre z
tych zaburzeń (jadłowstręt) mogą być początkową oznaką zaburzeń
czynności ośrodkowego układu nerwowego.
Objawy niepożądane ze strony układu nerwowego występują u około
40% pacjentów. Inne objawy niepożądane ze strony ośrodkowego układu
nerwowego zostały opisane w literaturze i są to, np. zaburzenia
pamięci, agresja, ośrodkowy zespół przedsionkowy, dyzartria lub
zespół Parkinsona. Poważne działania niepożądane związane są z
ekspozycją na dawkę skumulowaną i najczęściej występują, gdy
stężenie mitotanu w osoczu wynosi lub jest większe niż 20 mg/l. Po
dużych dawkach oraz długotrwałym stosowaniu może dojść do zaburzeń
czynności mózgu. Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu
nerwowego wydają się być odwracalne po odstawieniu mitotanu i
zmniejszeniu stężenia leku w osoczu (patrz punkt 4.4).
Wysypki skórne, które obserwowano u 5 do 25% pacjentów wydają
się być niezależne od dawki.
Leukopenię obserwowano u 8 do 12% pacjentów. Częstym objawem
wydaje się być wydłużony czas krwawienia (90% przypadków), chociaż
nie poznano jeszcze dokładnego mechanizmu tego działania, a jego
związek ze stosowaniem mitotanu lub z istniejącą chorobą jest
niepewny. Należy jednak wziąć ten fakt pod uwagę, gdy rozważa się
przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego.
Aktywność enzymów wątrobowych (gamma-glutamylotranspeptydaza,
aminotransferaza, i fosfataza zasadowa) jest często podwyższona. W
7% przypadków obserwowano autoimmunologiczne zapalenie wątroby bez
podania informacji na temat mechanizmu. Po zmniejszeniu dawki
mitotanu aktywność enzymów wątrobowych normalizuje się. Doniesiono
o przypadku cholestatycznego zapalenia wątroby. Z tego powodu nie
można wykluczyć możliwości wystąpienia uszkodzenia wątroby,
związanego z leczeniem mitotanem.
Dzieci:
Podczas leczenia mitotanem można zaobserwować opóźnienie
neuropsychologiczne.
W celu rozpoznania potencjalnego zaburzenia czynności tarczycy
wywołanego stosowaniem mitotanu należy ocenić czynność tarczycy.
Podczas stosowania mitotanu można zaobserwować także niedoczynność
tarczycy oraz opóźnienie wzrostu.
Komentarze