Litak - ulotka preparatu
- OPIS I SKŁAD
- DAWKOWANIE
- DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
- CIĄŻA, KARMIENIE, POJAZDY
Litak - opis
LITAK jest wskazany w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.
Litak - skład
Każdy ml roztworu zawiera 2 mg kladrybiny (2-CdA). Każda fiolka
zawiera 10 mg kladrybiny w 5 ml roztworu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Litak - dawkowanie
Leczenie produktem LITAK powinno być podejmowane przez lekarza
specjalistę doświadczonego w chemioterapii nowotworów.
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie w białaczce włochatokomórkowej obejmuje
pojedynczy cykl podawania produktu LITAK w postaci zastrzyków
podskórnych przez 5 kolejnych dni, w dawce dobowej 0,14 mg / kg
masy ciała.
Nie zaleca się odchyleń od opisanego dawkowania.
Pacjenci w podeszłym wieku
Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
Leczenie u pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić indywidualnie
i monitorować uważnie morfologię krwi oraz czynność nerek i
wątroby. Wymagana jest indywidualna ocena ryzyka dla każdego
przypadku (patrz punkt 4.4).
Niewydolność nerek i wątroby
Nie ma danych dotyczących stosowania produktu LITAK u pacjentów
z niewydolnością nerek lub wątroby. Podawanie produktu LITAK jest
niewskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością
nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) albo z umiarkowaną lub
ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child–Pugh > 6) (patrz
punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Stosowanie u dzieci
Stosowanie leku LITAK jest przeciwwskazane u pacjentów w wieku
poniżej 18 lat (patrz punkt 4.3).
Sposób podawania
Produkt LITAK jest dostarczany jako gotowy do użycia roztwór do
wstrzykiwań. Zalecaną dawkę pobiera się bezpośrednio strzykawką i
wstrzykuje się bez rozcieńczania jako wstrzyknięcie podskórne w
bolusie. Produkt LITAK należy przed podaniem skontrolować wzrokowo
na obecność cząstek i zmian barwy. Przed podaniem produkt LITAK
należy ogrzać do temperatury pokojowej.
Samodzielne podawanie przez pacjenta
Produkt LITAK może być samodzielnie podawany przez pacjenta.
Pacjenci muszą być odpowiednio poinstruowani i przeszkoleni.
Szczegółowe instrukcje znajdują się w Ulotce dla pacjenta.
Litak - środki ostrożności
Kladrybina jest lekiem przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym
mogącym wywołać znaczne toksyczne objawy niepożądane, takie jak
mielo- i immunosupresja, długotrwała limfocytopenia, oraz zakażenia
oportunistyczne. Pacjentów leczonych kladrybiną należy starannie
monitorować w kierunku objawów toksyczności hematologicznej i
niehematologicznej.
Zalecana jest szczególna ostrożność oraz ocena ryzyka/korzyści,
gdy rozważane jest zastosowanie kladrybiny u pacjentów ze
zwiększonym ryzykiem zakażeń, jawną niewydolnością lub naciekiem
szpiku kostnego, uprzednio leczonych lekami mielosupresyjnymi, jak
również u pacjentów z podejrzewaną lub jawną niewydolnością nerek
lub wątroby. Pacjentów z czynnym zakażeniem należy leczyć z powodu
towarzyszącej choroby przed wdrożeniem leczenia kladrybiną. Pomimo
że, przed leczeniem kladrybiną, generalnie nie zaleca się
profilaktyki przeciwinfekcyjnej, może ona być korzystna u pacjentów
z upośledzeniem czynności układu odpornościowego lub u pacjentów z
wcześniej występującą agranulocytozą.
W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności, lekarz powinien
wziąć pod uwagę opóźnienie lub przerwanie podawania leku aż do
ustąpienia poważnych powikłań. W przypadku zakażeń należy podjąć
wymagane leczenie antybiotykowe.
Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący kladrybinę otrzymywali
naświetlane produkty krwiopochodne/składniki krwi zawierające
komórki krwi, aby zapobiec wystąpieniu reakcji „przeszczep
przeciwko gospodarzowi” (ang. Transfusion-related
graft-versus-host disease - Ta-GVHD).
Nowotwory wtórne
Tak jak w przypadku innych analogów nukleozydowych, leczenie
kladrybiną wiąże się z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz
silną i długotrwałą immunosupresją. Leczenie tymi lekami związane
jest z występowaniem wtórnych nowotworów. U pacjentów z białaczką
włochatokomórkową mogą wystąpić nowotwory wtórne. Częstość ich
występowania jest bardzo zmienna i wynosi od 2% do 21%. Maksymalne
ryzyko wystąpienia jest obserwowane po 2 latach od chwili
rozpoznania, z medianą pomiędzy 40 a 66 miesiącami. Skumulowane
częstości wystąpienia drugiego nowotworu wynoszą: 5%, 10–12% i
13–14% po odpowiednio 5, 10 i 15 latach od rozpoznania białaczki
włochatokomórkowej. Po leczeniu kladrybiną częstość drugiego
nowotworu wynosi 0–9,5% w średnim okresie obserwacji 2,8–8,5 lat.
Częstość drugiego nowotworu po leczeniu produktem LITAK wynosiła
3,4% u wszystkich 232 pacjentów z białaczką włochatokomórkową
leczonych w ciągu 10 lat. Największa częstość występowania drugiego
nowotworu po leczeniu produktem LITAK wynosiła 6,5% po medianie
obserwacji trwającej 8,4 roku. Dlatego pacjenci leczeni kladrybiną
powinni być regularnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
W czasie pierwszego miesiąca po leczeniu zahamowanie czynności
szpiku jest najbardziej widoczne i mogą być wymagane przetoczenia
produktów czerwonokrwinkowych lub płytkowych. Pacjenci z objawami
załamania czynności szpiku kostnego powinni być leczeni ostrożnie,
gdyż należy się spodziewać dalszego zahamowania czynności szpiku
kostnego. Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne
u pacjentów z czynnymi bądź spodziewanymi zakażeniami. Ryzyko
ciężkiej mielotoksyczności i długotrwałej immunosupresji wzrasta u
pacjentów z białaczkowymi naciekami szpiku kostnego lub leczonych
uprzednio lekami mielosupresyjnymi. W tych przypadkach jest
wymagane zmniejszenie dawki leku i regularne monitorowanie
pacjentów. Pancytopenia zazwyczaj jest odwracalna, natomiast
intensywność aplazji szpiku kostnego jest zależna od dawki. Zarówno
podczas leczenia, jak i przez 6 miesięcy po leczeniu kladrybiną
należy się spodziewać zwiększonej częstości występowania zakażeń
oportunistycznych. Podstawowe znaczenie ma uważne i regularne
monitorowanie obrazu krwi obwodowej zarówno podczas leczenia, jak i
w okresie 2 do 4 miesięcy po leczeniu kladrybiną w celu wykrycia
potencjalnych reakcji niepożądanych i wynikających z nich powikłań
(niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, zakażenia, hemoliza
lub krwawienia), oraz w celu badania poprawy hematologicznej. U
pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej często
występuje gorączka o nieznanej przyczynie, która zazwyczaj jest
obserwowana w czasie pierwszych 4 tygodni leczenia. Przyczynę
gorączki należy zbadać używając odpowiednich testów laboratoryjnych
i radiologicznych. Z udokumentowanym zakażeniem jest związanych
mniej niż jedna trzecia przypadków gorączki. W przypadku gorączki
związanej z zakażeniami lub agranulocytozą, wskazane jest leczenie
antybiotykami.
Niewydolność nerek i wątroby
Nie ma danych dotyczących stosowania produktu LITAK u pacjentów
z niewydolnością nerek lub wątroby. Doświadczenie kliniczne jest
bardzo ograniczone i bezpieczeństwo stosowania produktu LITAK u
tych pacjentów nie zostało dobrze zbadane (patrz punkty 4.3 i
5.2).
U pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niewydolnością nerek
lub wątroby konieczna jest ostrożność podczas leczenia. U
wszystkich pacjentów leczonych produktem LITAK jest zalecane
okresowe badanie czynności nerek i wątroby w miarę potrzeby
klinicznej.
Pacjenci w podeszłym wieku
Leczenie pacjentów w podeszłym wieku należy ustalić
indywidualnie i monitorować uważnie zarówno morfologię krwi, jak i
czynność nerek i wątroby. Konieczna jest indywidualna ocena ryzyka
dla każdego przypadku (patrz punkt 4.2).
Zapobieganie zespołowi rozpadu guza
U chorych z dużą masą nowotworu należy, w celu kontroli stężeń
kwasu moczowego w surowicy, 24 godziny przed rozpoczęciem
chemioterapii, wdrożyć profilaktyczne leczenie allopurinolem wraz z
adekwatnym lub zwiększonym nawadnianiem. Zaleca się dobową dawkę
doustną 100 mg allopurinolu przez 2 tygodnie. W przypadku kumulacji
kwasu moczowego w surowicy, przekraczającej granicę normy, można
zwiększyć dawkę allopurinolu do 300 mg/dobę.
Płodność
Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie
spłodzili dziecka przez sześć miesięcy po leczeniu oraz aby
zasięgnęli porady na temat możliwości pobrania przed leczeniem
nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą
bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkty 4.6 i
5.3).
Litak - przedawkowanie
Często obserwowane objawy przedawkowania to nudności, wymioty,
biegunka, ciężkie załamanie czynności szpiku kostnego (z
niedokrwistością, trombocytopenią, leukopenią i agranulocytozą),
ostra niewydolność nerek i nieodwracalna toksyczność neurologiczna
(niedowład kończyn dolnych/ niedowład czterokończynowy), zespół
Guillain–Barré’go oraz zespół Brown–Séquard’a. Ostre
nieprzemijające objawy neuro- i nefrotoksyczności obserwowano u
pojedynczych pacjentów leczonych dawką 4-krotnie (lub więcej razy)
większą niż dawka zalecana w leczeniu białaczki
włochatokomórkowej.
Nie istnieje specyficzna odtrutka. W skład leczenia
przedawkowania kladrybiny wchodzą:
natychmiastowe zaprzestanie podawania leku, uważna obserwacja
oraz wdrożenie odpowiednich środków podtrzymujących (przetoczenia
krwi, dializa, hemofiltracja, leczenie przeciwinfekcyjne itd.).
Pacjenci, którzy otrzymali zbyt dużą dawkę kladrybiny, powinni
podlegać monitorowaniu hematologicznemu przez co najmniej cztery
tygodnie.
Litak - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą.
Ciąża i laktacja.
Pacjenci w wieku poniżej 18 lat.
Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤
50 ml/min) albo umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby
(wskaźnik Child–Pugh > 6) (patrz też punkt 4.4).
Równoczesne stosowanie leków o działaniu hamującym czynność
szpiku.
Litak - działania niepożądane
Bardzo częste objawy niepożądane — obserwowane w czasie trzech
najbardziej istotnych badań klinicznych kladrybiny,
przeprowadzonych u 279 pacjentów leczonych z powodu różnych wskazań
oraz u 62 pacjentów leczonych z powodu białaczki włochatokomórkowej
(HCL) — obejmowały mielosupresję, szczególnie ciężką neutropenię
{41% (113/279), HCL 98% (61/62)}, ciężką trombocytopenię {21%
(58/279), HCL 50% (31/62)} oraz ciężką anemię {14% (21/150), HCL
55% (34/62)}, a także ciężką immunosupresję/limfocytopenię {63%
(176/279), HCL 95% (59/62)}, zakażenia {39% (110/279), HCL 58%
(36/62)} i gorączkę (do 64%).
Gorączka z ujemnymi wynikami posiewów po leczeniu kladrybiną
występuje u 10–40% pacjentów z białaczką włochatokomórkową i jest
rzadko obserwowana u pacjentów z innymi chorobami nowotworowymi.
Wysypki skórne (2–31%) opisywano głównie u pacjentów otrzymujących
jednocześnie inne produkty lecznicze o znanej zdolności wywoływania
wysypek (antybiotyki oraz/lub allopurinol). Podczas leczenia
kladrybiną obserwowano działania niepożądane dotyczące przewodu
pokarmowego, takie jak nudności (5–28%), wymioty (1–13%) oraz
biegunka (3–12%), podobnie jak uczucie zmęczenia (2–48%), ból głowy
(1–23%) i zmniejszenie łaknienia (1–22%). Kladrybina nie powinna
wywoływać wypadania włosów; obserwowano łagodne i przemijające
wypadanie włosów przez kilka dni u 4/523 pacjentów podczas
leczenia, jednak objaw ten nie był jednoznacznie związany z
kladrybiną.
Obserwowane objawy niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli
według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów.
Częstość objawów określono w następujący sposób: bardzo często
(≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000
do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko
(< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych). Ciężkość objawów określono w tekście
poniższej tabeli.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Bardzo często: zakażenia* (np. zapalenie płuc*, posocznica*)
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
|
Często: nowotwory wtórne* Rzadko: zespół lizy guza
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często: pancytopenia/mielosupresja*, neutropenia,
trombocytopenia, anemia, limfopenia
Niezbyt często: niedokrwistość hemolityczna*
Rzadko: hipereozynofilia
Bardzo rzadko: skrobiawica
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Bardzo często: immunosupresja*
Rzadko: choroba graft-versus-host*
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Bardzo często: zmniejszenie łaknienia Niezbyt często:
kacheksja
|
Zaburzenia układu nerwowego:
|
Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy
Często: bezsenność, lęk
Niezbyt często: senność, parestezje, letarg, polineuropatia,
splątanie, ataksja
Rzadko: udar mózgu, zaburzenia układu nerwowego, takie jak
zaburzenia połykania i mowy
Bardzo rzadko: depresja, drgawki padaczkowe
|
Zaburzenia oka
|
Niezbyt często: zapalenie spojówek Bardzo rzadko: zapalenie
powiek
|
Zaburzenia serca
|
Często: tachykardia, szmer sercowy, niedociśnienie, krwawienie z
nosa, niedokrwienie mięśnia sercowego*
Rzadko: niewydolność serca, migotanie przedsionków, niewyrównana
niewydolność serca
|
Zaburzenia naczyniowe:
|
Bardzo często: plamica
Często: wybroczyny, krwawienia*
Niezbyt często: zapalenie żyły
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Bardzo często: nieprawidłowe odgłosy oddechowe,
nieprawidłowe odgłosy osłuchowe, kaszel
Często: płytki oddech, nacieki śródmiąższowe w płucach — zwykle
spowodowane zakażeniem, zapalenie błon śluzowych
Niezbyt często: zapalenie gardła
Bardzo rzadko: zatory płucne
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często: nudności, wymioty, zaparcia, biegunka
Często: ból brzucha, wzdęcie
Rzadko: niedrożność jelita
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często: odwracalne i najczęściej łagodne zwiększenie
stężenia
bilirubiny i aktywności aminotransferaz
Rzadko: niewydolność wątroby
Bardzo rzadko: zapalenie pęcherzyka żółciowego
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często: wysypka, ograniczona osutka, nadmierna
potliwość
Często: świąd, ból skórny, rumień, pokrzywka
Rzadko: zespół Stevens–Johnsona/zespół Lyella
|
Zaburzenia mięśniowo– szkieletowe i tkanki łącznej
|
Często: ból mięśni, ból stawów, zapalenie stawów, ból kości
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Rzadko: niewydolność nerek
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często: reakcje w miejscu podania, gorączka, zmęczenie,
dreszcze, osłabienie
Często: obrzęk, złe samopoczucie, ból
|
* patrz część opisowa poniżej.
Reakcje niepożądane niehematologiczne
Reakcje niepożądane niehematologiczne mają na ogół nasilenie
łagodne lub umiarkowane. Leczenie nudności lekami przeciwwymiotnymi
zazwyczaj nie jest konieczne. Reakcje niepożądane dotyczące skóry i
tkanki podskórnej są najczęściej łagodne lub umiarkowane i
przemijające, zazwyczaj ustępują w ciągu 30 dni.
Morfologia
Ponieważ pacjenci z czynną białaczką włochatokomórkową
najczęściej mają małe wartości wyników morfologii, szczególnie zaś
małą liczbę neutrofili, w ponad 90% przypadków występuje ciężka
neutropenia (< 1,0 x 10 9 /l). Zastosowanie czynników
wzrostu linii szpiku nie powoduje poprawy liczby neutrofili ani nie
zmniejsza częstości występowania gorączki. Ciężkie trombocytopenie
(< 50 x 10 9 /l) obserwowano u około 20–30%
wszystkich pacjentów. Należy się spodziewać limfocytopenii
trwającej kilka miesięcy oraz immunosupresji ze zwiększonym
ryzykiem zakażeń.
Odtworzenie cytotoksycznych limfocytów T i naturalnych
komórek-zabójców występuje w ciągu 3 do
12 miesięcy. Całkowite odtworzenie komórek T-helper i limfocytów
B występuje najpóźniej po
2 latach. Kladrybina powoduje ciężkie i przedłużone zmniejszenie
liczby limfocytów T CD4+ oraz CD8+. Obecnie nie są znane dane o
możliwych długookresowych skutkach tej immunosupresji.
Zakażenia
Obserwowano rzadko przypadki ciężkich, długotrwałych
limfocytopenii, które jednak nie wiązały się z późnymi powikłaniami
zakaźnymi. Bardzo częstymi ciężkimi powikłaniami (w niektórych
przypadkach skutkującymi zgonem) są zakażenia oportunistyczne (np.
Pneumocystis carinii ,
Toxoplasma gondii , Listeria , Candida ,
wirusy Herpes , Cytomegalovirus oraz prątki atypowe).
Zakażenia występują u 40% pacjentów leczonych produktem LITAK w
dawce 0,7 mg / kg masy ciała na cykl leczenia. Zwykle są one
cięższe niż zakażenia obserwowane u 27% wszystkich pacjentów
otrzymujących zmniejszoną dawkę 0,5 mg / kg masy ciała na cykl.
Czterdzieści trzy procent pacjentów z białaczką włochatokomórkową
doświadcza powikłań zakaźnych po standardowym schemacie dawkowania
leku. Jedna trzecia tych zakażeń to przypadki ciężkie (np.
posocznica, zapalenie płuc). Zgłoszono co najmniej 10 przypadków
ostrej niedokrwistości hemolitycznej pochodzenia
autoimmunologicznego. U wszystkich pacjentów uzyskano korzystny
wynik leczenia kortykosteroidami.
Rzadkie ciężkie działania niepożądane
Ciężkie działania niepożądane, takie jak niedrożność jelit,
ciężka niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niewydolność
serca, migotanie przedsionków, niewyrównana niewydolność serca,
udar mózgu, zaburzenia układu nerwowego, takie jak zaburzenia
połykania i mowy, zespół lizy nowotworu z ostrą niewydolnością
nerek, choroba „graft-versus-host disease” (GVHD) związana z
przetoczeniem, zespół Stevens–Johnsona / zespół Lyella (martwica
toksyczno–rozpływna naskórka), niedokrwistość hemolityczna oraz
eozynofilia (z wysypką rumieniowatą, świądem i obrzękiem twarzy),
są rzadkie.
Skutek śmiertelny
Większość przypadków zgonów związanych z podawaniem leku wynika
z powikłań zakaźnych. Pozostałe przypadki powikłań ze skutkiem
śmiertelnym obserwowane z związku z chemioterapią produktem LITAK
to nowotwory wtórne, zawały mózgowe i sercowo–naczyniowe, choroba
graft-versus-host spowodowana przez liczne przetoczenia
nienapromienianej krwi, oraz zespół lizy guza z hiperurykemią,
kwasicą metaboliczną i ostrą niewydolnością nerek.
Litak - ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Kladrybina stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady
wrodzone. Badania na zwierzętach oraz badania in vitro na
liniach komórek ludzkich wykazały własności teratogenne i mutagenne
kladrybiny. Kladrybina jest przeciwwskazana do stosowania w
ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną
antykoncepcję w trakcie leczenia kladrybiną i do 6 miesięcy po
ostatniej dawce kladrybiny. W przypadku zajścia pacjentki w ciążę
podczas leczenia kladrybiną należy poinformować pacjentkę o
istniejącym ryzyku dla płodu.
Laktacja
Nie wiadomo, czy kladrybina jest wydzielana do mleka ludzkiego.
Z uwagi na potencjalne ciężkie reakcje niepożądane u dzieci
karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane w
trakcie leczenia kladrybiną i do 6 miesięcy po ostatniej dawce
kladrybiny.
Płodność
Nie badano wpływu kladrybiny na płodność zwierząt. Jednak
badanie toksyczności przeprowadzone na małpach cynomolgus wykazało,
że kladrybina hamuje dojrzewanie komórek szybko dzielących się,
włącznie z komórkami jąder. Działanie na płodność ludzi nie jest
znane. Należy się spodziewać, że leki przeciwnowotworowe, takie jak
kladrybina, działające na DNA, RNA i syntezę białek, mogą wywierać
niepożądane działania na gametogenezę u ludzi (patrz punkt
5.3).
Mężczyzn leczonych kladrybiną należy poinstruować, aby nie
spłodzili dziecka przez sześć miesięcy po leczeniu oraz aby
zasięgnęli porady na temat możliwości pobrania przed leczeniem
nasienia do przechowywania w stanie zamrożonym z uwagi na możliwą
bezpłodność z powodu leczenia kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Litak - prowadzenie pojazdów
Produkt LITAK wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia
pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w
ruchu. W przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych z
potencjalnym wpływem na sprawność (np. senności, bardzo często, lub
zawrotów głowy, które mogą wystąpić z powodu anemii, która jest
bardzo częsta) należy poinstruować pacjentów, aby nie prowadzili
pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w
ruchu.
Komentarze