Irinotecan Stada

Irinotecan Stada - dawkowanie

Wyłącznie dla dorosłych. Po rozcieńczeniu produktu IRINOTECAN STADA roztwór do infuzji, należy podawać w infuzji do żyły obwodowej lub głównej.

Zalecane dawkowanie

W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych):

Zalecana dawka chlorowodorku trójwodnego irynotekanu wynosi 350 mg/m² pc. podawana co trzy tygodnie, w infuzji dożylnej przez okres 30 do 90 minut (patrz poniżej „Sposób podawania” i punkty 4.4 i 4.6).

W leczeniu skojarzonym(u pacjentów wcześniej nieleczonych):

Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) zostały ocenione w następującym schemacie (patrz punkt 5.1):

·  Irynotekan z 5FU/FA co 2 tygodnie:

Zalecana dawka irynotekanu chlorowodorku trójwodnego wynosi 180 mg/m² pc., podawana raz na

2 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej przez okres 30 do 90 minut, po czym podaje się w infuzji dożylnej kwas folinowy i 5-fluorouracyl.

Danych dotyczących dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu należy szukać

w informacji o produkcie dla cetuksymabu.

Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jaka była stosowana w ostatnich cyklach poprzedniego schematu zawierającego irynotekan. Nie wolno podawać irynotekanu wcześniej, niż

1 godzinę po zakończeniu infuzji cetuksymabu.

W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego bewacyzumabu.

Dostosowanie dawkowania

Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej z leczeniem.

Dawkę produktu IRINOTECAN STADA i 5-FU, gdy ma to zastosowanie, należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu infuzji chemioterapii, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych, obserwowanego podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1-2 tygodnie, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Dawkę irynotekanu chlorowodorku trójwodnego i (lub) 5-FU, gdy ma to zastosowanie, należy zmniejszyć o 15-20% w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:

· toksyczności hematologicznej (neutropenia stopień 4), neutropenii z gorączką

(neutropenia stopień 3-4 i gorączka stopień 2-4), trombocytopenii i leukopenii (stopień 4);

· toksyczności niehematologicznej (stopień 3-4).

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem, muszą być przestrzegane zgodnie z informacją o produkcie dla tego produktu leczniczego.

W przypadku równoczesnego stosowania bewacyzumabu z irynotekanem w skojarzeniu

z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (irynotekan/5-FU/FA), należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.

Czas leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

W monoterapii: Stężenia bilirubiny we krwi do trzykrotnej wartości górnej granicy normy (ang. ULN- the upper limit of the normal range), u pacjentów ze stanem sprawności 2, powinny określić początkową dawkę produktu IRINOTECAN STADA. U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2) i dlatego istnieje większe ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej. Zatem co tydzień należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem w tej grupie pacjentów:

· U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż górna granica normy (ang. ULN), zalecana dawka irynotekanu chlorowodorku trójwodnego wynosi 350 mg/m² pc..

· U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka irynotekanu chlorowodorku trójwodnego wynosi 200 mg/m² pc.

· Pacjenci, u których stężenie bilirubiny jest większe niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, nie powinni być leczeni irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych irynotekanem w skojarzeniu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie prowadzono szczególnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie ustalać dawkę w tej grupie pacjentów ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych. Grupa ta wymaga bardziej intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4).

Dzieci:

Irynotekanu nie należy stosować u dzieci.

Sposób podawania

Irynotekan jest cytotoksyczny, w celu uzyskania informacji dotyczących jego rozcieńczania oraz szczególnych środków ostrożności dotyczących przygotowania produktu leczniczego do stosowania

i usuwania jego pozostałości, patrz punkt 6.6.

Produktu IRINOTECAN STADA nie należy podawać w bolusie dożylnie lub infuzji dożylnej trwających krócej niż 30 minut lub dłuższej niż 90 minut.

Czas leczenia

Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Irinotecan Stada - środki ostrożności

Produkt IRINOTECAN STADA należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej.

Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, IRINOTECAN STADA należy przepisywać w następujących przypadkach wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści i możliwego ryzyka terapeutycznego:

· u pacjentów z czynnikiem ryzyka, zwłaszcza tych ze stanem sprawności = 2 wg klasyfikacji WHO,

· w nielicznych przypadkach, gdy uważa się, że jest mało prawdopodobne, że pacjenci będą przestrzegać zaleceń postępowania z działaniami niepożądanymi (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów w napadzie opóźnionej biegunki). Zaleca się ścisły nadzór szpitalny tych pacjentów.

IRINOTECAN STADA w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania co

3 tygodnie. Niemniej jednak u pacjentów wymagających dokładniejszej obserwacji lub szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć schemat podawania leku co tydzień (patrz punkt 5.1).

Opóźniona biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu i w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio piątego dnia po infuzji irynotekanu chlorowodorku trójwodnego. Pacjenci powinni szybko poinformować ich lekarza prowadzącego o jej wystąpieniu i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą pacjenci po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z wyjściową hiperleukocytozą, stanem sprawności ≥ 2 i kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może zagrażać życiu, szczególnie

u pacjentów z występującą jednocześnie neutropenią.

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. To leczenie przeciwbiegunkowe będzie przepisane przez oddział, gdzie podawano irynotekanu chlorowodorek trójwodny. Po wypisaniu ze szpitala pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane leki, aby móc rozpocząć leczenie biegunki zaraz po jej wystąpieniu. Ponadto, pacjenci muszą poinformować, czy i kiedy wystąpiła biegunka swojego lekarza lub oddział, podający irynotekanu chlorowodorek trójwodny.

Aktualnie zalecane leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje duże dawki loperamidu (pierwsza dawka

4 mg i następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca i nie należy go modyfikować. W żadnym przypadku nie powinno się podawać loperamidu dłużej niż przez 48 godzin w takich dawkach, ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit ani krócej niż przez 12 godzin.

Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy stosować profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania w przypadku, gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek /mm³).

Oprócz leczenia antybiotykami zaleca się leczenie szpitalne biegunki w następujących przypadkach:

· Biegunki z jednocześnie występującą gorączką,

· Ciężkiej biegunki (wymagającej dożylnego nawodnienia),

· Biegunki utrzymującej się po 48 godzinach od rozpoczęcia terapii loperamidem w dużych dawkach.

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2).

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe badanie morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z ryzyka neutropenii i znaczenia gorączki. Neutropenię

z gorączką (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000/mm³) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, stosując dożylne antybiotyki o szerokim spektrum działania.

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone.

U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem.

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem należy wykonywać badania parametrów czynności wątroby.

U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż górna granica normy, należy wykonywać co tydzień pełne badanie morfologiczne krwi z rozmazem ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2) i co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie.

Pacjenci, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe od górnej granicy normy nie powinni być leczeni irynotekanem (patrz punkt 4.3).

Nudności i wymioty

 Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne leczenie środkami przeciwwymiotnymi. Nudności i wymioty były często obserwowane. Pacjenci, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.

Ostry zespół cholinergiczny

W razie wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy, takie jak pocenie, skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenicy i ślinotok, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań, należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 250 mikrogramów - patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podania kolejnych dawek irynotekanu.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem, śródmiąższowa choroba płuc występująca w postaci nacieków

w płucach jest niezbyt częsta. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka, prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc obejmują stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapii i czynników stymulujących rozwój kolonii (CSF, ang.: colony stimulating factors). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego przed oraz w trakcie leczenia irynotekanem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, szczególnie czynności wątroby u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy doborze dawki produktu IRINOTECAN STADA w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z niedrożnością jelit

Dopóki nie ustąpi niedrożność jelit (patrz punkt 4.3) nie wolno leczyć pacjentów produktem IRINOTECAN STADA.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Jednym ze szlaków metabolicznych inaktywujących czynny metabolit irynotekanu SN-38 jest glukoronidacja do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G) zachodząca pod wpływem enzymu urydynodifosfo-glukuronylotransferazy 1A1 (UGT1A1). Aktywność UGT1A1 zmniejszona jest

u osób z polimorfizmem UGT1A1*28 lub z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera-Najjara typu 1 oraz 2). SN-38 jest metabolizowany do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G)

z udziałem urydynodifosfo-glukuronylotransferazy. Dane z metaanalizy wskazują, że u osób

z wrodzonym niedoborem UGT1A1 (zespół Criglera-Najjara typu 1 oraz 2) oraz u osób homozygotycznych pod względem allelu UTG1A1*28 (Zespół Gillberta) występuje zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej (stopień III-IV) po podaniu irynotekanu w dawkach umiarkowanych lub dużych (> 150 mg/ m² pc.). Związek pomiędzy genotypem UGT1A1

i występowaniem biegunki wywołanej irynotekanem nie jest jasny.

W przypadku podawania IRINOTECAN STADA 20 mg/ml pacjentom będącym homozygotami pod względem polimorfizmu UTG1A1*28 należy podać rutynową, początkową dawkę irynotekanu. Jednakże, w oparciu o związek pomiędzy genotypem i toksycznością hematologiczną, osoby będące homozygotami dla UTG1A1*28 należy intensywniej monitorować czy nie występuje u nich toksyczność hematologiczna. W razie wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności podczas wcześniejszego leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo o ile dokładnie zmniejszyć dawkę w tej populacji pacjentów, należy rozważyć dalsze dostosowanie dawkowania na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.

Inne

Ze względu na zawartość sorbitolu, nie należy stosować produktu IRINOTECAN STADA

w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy.

Przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub zapaści krążenia obserwowano u pacjentów

i odwodnionych wskutek biegunki i (lub) wymiotów lub posocznicy.

Pacjenci muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez

3 miesiące po zakończeniu terapii.

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami silnie hamującymi (np. ketokonazol) lub indukującymi (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) cytochrom CYP3A4 gdyż może to zmieniać metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).

Irinotecan Stada - przedawkowanie

Opisano przypadki przedawkowania po dawkach do około 2 razy większych od zalecanej dawki terapeutycznej, co może być śmiertelne. Najważniejszymi opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum dla irynotekanu. Należy zastosować maksymalne postępowanie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczyć wszelkie powikłania zakaźne.