Halaven - dawkowanie
Produkt HALAVEN należy podawać w ośrodkach wyspecjalizowanych w
podawaniu chemioterapii cytotoksycznej, wyłącznie pod kontrolą
wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu
cytotoksycznych produktów leczniczych.
Dawkowanie
Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu
wynosi 1,23 mg/m 2 pc., którą należy podać dożylnie w
ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.
Uwaga
Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji
czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy
podać pacjentowi należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do
użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną
dawkę wynoszącą 1,23 mg/m 2 . Przedstawione poniżej
zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również
jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do
użycia roztworu.
W zasadniczym badaniu EMBRACE, odpowiadającej jemu publikacji
oraz w niektórych innych regionach np. w USA i Szwajcarii, zalecana
dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan).
U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć
profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym
kortykosteroidów.
Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia
W poniższych przypadkach podanie produktu HALAVEN należy
wstrzymać w 1. i 8. dniu:
- całkowita liczba neutrofilów <
1 x 10 9 /l
- płytki krwi
< 75 x 10 9 /l
- toksyczność
niehematologiczna 3. lub 4. stopnia.
Zmniejszenie dawki w trakcie
leczenia
W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia
dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia.
Zalecenia dotyczące zmniejszenia
dawki
Działanie niepożądane, które wystąpiło po poprzednim podaniu
produktu HALAVEN
|
Zalecana dawka erybuliny
|
Hematologiczne:
|
|
Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC, ang. absolute
|
|
neutrophil count ) < 0.5 x 10 9 /l trwająca
dłużej niż 7 dni
|
0,97 mg/m 2 pc.
|
Neutropenia o wartości ANC < 1 x 10 9 /l, z
gorączką lub zakażeniem
|
Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 25 x 10 9
/l
|
Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 50 x 10 9
/l z krwotokiem lub wymagająca transfuzji krwi lub płytek krwi
|
Niehematologiczne:
|
Jakakolwiek reakcja 3. lub 4. stopnia w poprzednim cyklu
|
Nawrót któregokolwiek z wymienionych wyżej działań
niepożądanych - hematologicznych lub niehematologicznych
|
|
Pomimo zmniejszenia dawki do 0,97 mg/m 2 pc.
|
0,62 mg/m 2 pc.
|
Pomimo zmniejszenia dawki do 0,62 mg/m 2 pc.
|
Rozważyć przerwanie leczenia
|
Nie należy ponownie zwiększać dawki
erybuliny po jej zmniejszeniu.
Pacjenci z zaburzeniami czynności
wątroby
Zaburzenia czynności wątroby
spowodowane przerzutami:
Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z
łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali
Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m 2 pc. podane dożylnie w
ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21dniowego cyklu. Zalecana dawka
erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m 2
pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu
21-dniowego cyklu.
Nie przeprowadzono badań stosowania
produktu HALAVEN w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C
w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku
stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe
zmniejszenie dawki.
Zaburzenia czynności wątroby
spowodowane marskością wątroby:
Nie przeprowadzono badań w tej grupie
pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i
umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą
kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania
dawkowania.
Pacjenci z zaburzeniami czynności
nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min) może zajść
konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2). Dotychczas nie
ustalono optymalnej dawki dla tej grupy pacjentów. Zaleca się
ostrożność i ścisłą kontrolę. Brak szczególnych zaleceń dotyczących
dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci w podeszłym
wieku
Brak szczególnych zaleceń dotyczących
dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt
4.8).
Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu HALAVEN we wskazaniu
rak piersi nie dotyczy dzieci i młodzieży.
Sposób podawania
Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100
ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu, 9 mg/ml (0,9%). Nie należy
rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Instrukcje dotyczące
rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się czy jest
odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny dostęp centralny żylny.
Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące
erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić
leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z
produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6.
Halaven - środki ostrożności
Hematologia
Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się
jako neutropenia (punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, przed
podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię
krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z
bezwzględną liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz
liczbą płytek krwi > 100 x 10 9 /l.
Gorączka neutropeniczna wystąpiła u < 5% pacjentów z rakiem
piersi, leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka
neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być
leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN częściej
występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna.
Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem
bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4.
stopnia oraz gorączka neutropeniczna.
Ciężką neutropenię można opanować stosując G-CSF lub lek
równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z
odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1).
Neuropatia obwodowa
Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia
objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie
ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub
zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia
badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli
wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia
badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały
częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w
porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie
występowała neuropatia.
Wydłużenie odstępu QT
W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów
obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia
erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1.
dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u
pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami,
przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w
tym, leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z
zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu
HALAVEN należy skorygować niskie stężenie potasu (hipokaliemia) i
magnezu (hipomagnezemia) i okresowo monitorować wartości tych
elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny
u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
Stosowanie w połączeniu z leczeniem anty-HER2
Brak doświadczenia w badaniach klinicznych w stosowaniu
erybuliny w połączeniu z leczeniem antyHER2.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera niewielkie ilości etanolu
(alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę.
Halaven - przedawkowanie
W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał
7,6 mg erybuliny (około czterokrotność planowanej dawki), co
wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz
neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane
ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego.
Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W
przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta.
Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie
podtrzymujące, mające na celu leczenie widocznych objawów.
Halaven - przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję
czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- Karmienie
piersią
Halaven - działania niepożądane
O ile inaczej nie zapisano, tabela przedstawia częstość działań
niepożądanych obserwowanych u 827 pacjentów z rakiem piersi, którzy
otrzymali zalecaną dawkę w badaniu klinicznym II i III fazy.
Kategorie częstości występowania działań niepożądanych
zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <
1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000
do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w
kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub
4. stopnia, które występowały z częstością ≥ 1%, podane są
rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji 3. lub 4.
stopnia.
Klasyfikacja układów i narządów
|
Działania niepożądane – wszystkie stopnie
|
|
|
|
Bardzo często
(częstość %)
|
Często
(częstość %)
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
Zakażenie układu moczowego
Kandydoza jamy ustnej Infekcja górnych dróg oddechowych
Zapalenie nosogardzieli
Nieżyt nosa
|
Zapalenie płuc
Sepsa z neutropenią Opryszczka jamy ustnej Półpasiec
|
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
Działania niepożądane – wszystkie stopnie
|
|
Bardzo często
(częstość %)
|
Często
(częstość %)
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Neutropenia (54,5%)
(G3/4: 48,3%)
Leukopenia (22,1%) (G3/4: 14%)
Niedokrwistość
(20,3%) (G3/4: 1,4%)
|
Neutropenia gorączkowa
(4,7%) (G3/4: 4,6%) a
Trombocytopenia
Limfocytopenia
|
| |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Zmniejszony apetyt
|
Hipokaliemia
Hipomagnezemia
Odwodnienie
Hiperglikemia
Hipofosfatemia
|
| |
Zaburzenia psychiczne
|
|
Bezsenność Depresja
|
| |
Zaburzenia układu nerwowego
|
Neuropatia obwodowa b
(32,0%) (G3/4: 6.9%)
Ból głowy
|
Zaburzenia smaku
Zawroty głowy
Hipestezja
Letarg
Neurotoksyczność
|
| |
Zaburzenia oka
|
|
Zwiększone łzawienie Zapalenie spojówek
|
| |
Zaburzenia ucha i błędnika
|
|
Zawroty głowy
|
Szumy uszne
|
|
Zaburzenia serca
|
|
Częstoskurcz
|
| |
Zaburzenia naczyniowe
|
|
Uderzenia gorąca
|
Zakrzepica żył głębokich
Zatorowość płucna
|
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
|
Duszność
Kaszel
Ból jamy ustnej i gardła
Krwawienie z nosa
Nieżyt nosa
|
Śródmiąższowa choroba płuc
|
|
Zaburzenia żołądka i
jelit
|
Nudności (35,1%)
(G3/4: 1,1%)
Zaparcia Biegunka
Wymioty
|
Ból brzucha
Zapalenie jamy ustnej
Suchość ust
Niestrawność Refluks żołądkowoprzełykowy
Owrzodzenia jamy ustnej
Wzdęcie brzucha
|
|
Zapalenie trzustki d
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
|
Zwiększona aktywność AlAT (3,0%) (G3/4:
1,1%) c
Zwiększona aktywność AspAT
|
Hiperbilirubinemia
|
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Utrata włosów
|
Wysypka
Świąd
Choroby paznokci
Nocne poty
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Suchość skóry
Rumień
Nadmierne pocenie się
|
Obrzęk naczynioruchowy
|
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
Działania niepożądane – wszystkie stopnie
|
|
Bardzo często
(częstość %)
|
Często
(częstość %)
|
Niezbyt często
|
Rzadko
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
Ból stawów i mięśni
|
Ból kończyn
Skurcz mięśni Ból mięśniowoszkieletowy i mięśniowoszkieletowy
ból klatki piersiowej
Osłabienie mięśniowe
Ból kości
Ból pleców
|
| |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
|
Bolesne oddawanie
moczu Krwiomocz
Białkomocz
Niewydolność nerek
|
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Zmęczenie/Astenia
(52,8%) (G3/4: 8.4%)
Gorączka
|
Zapalenie błon śluzowych (9,8%) (G3/4:
1.3%) c
Obrzęk obwodowy
Ból
Dreszcze
Choroba grypopodobna
Ból w klatce piersiowej
|
| |
Badania diagnostyczne
|
|
Spadek masy ciała
|
| |
a w tym 1 przypadek reakcji 5. stopnia
b
obejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów
neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej,
polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej,
obwodowej neuropatii ruchowoczuciowej oraz polineuropatii
demielinizacyjnej c brak reakcji 4.
Stopnia
d Ze zgłoszeń
spontanicznych
Wybrane działania
niepożądane
Neutropenia
Obserwowana neutropenia była przemijająca
i nie kumulowała się, średni czas minimalnego spadku liczby
neutrofili wynosił 13 dni, natomiast średni czas wyleczenia
ciężkiej neutropenii (< 0,5 x 10 9 /l) wynosił 8
dni.
Liczba neutrofili < 0,5 x 10
9 /l, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13%
pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną.
Ciężką neutropenię można opanować podając
G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego,
zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% pacjentów
z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu klinicznym III fazy.
Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u < 1% pacjentów
otrzymujących erybulinę.
Neuropatia
obwodowa
Najczęściej występującym działaniem
niepożądanym u 827 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem
przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (4%).
Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił
85 dni (po 4 cyklach leczenia).
Rozwój neuropatii 3. i 4. stopnia wystąpił
u 7% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną.
W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo
wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów,
u których występowała neuropatia w chwili
rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w
chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia.
U pacjentów, u których w chwili
rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia,
częstość wystąpienia, wynikającej z leczenia, neuropatii 3. stopnia
wynosiła 10%.
Specjalne grupy
pacjentów
Pacjenci w podeszłym
wieku
W badaniach z udziałem 1 222 pacjentów
poddanych leczeniu erybuliną, 244 pacjentów (20,0%) było w wieku od
65 do 75 lat, a 66 pacjentów (5,4%) było w wieku powyżej 75 lat.
Spośród 827 pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę erybuliny w
badaniach klinicznych raka piersi II /III fazy, 121 pacjentów
(14,5%) było w wieku > 65 do 75 lat, a 17 pacjentów (2,1%) było
w wieku > 75 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w
podeszłym wieku (> 65 lat) był podobny jak u
pacjentów
≤ 65 lat. Nie ma konieczności zmiany
dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Pacjenci z zaburzeniami czynności
wątroby
U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT
> 3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz
neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u
pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN, częściej
występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna
(patrz również punkty 4.2 i 5.2).
Komentarze