Fludalym

Fludalym - dawkowanie

Produkt leczniczy Fludalym powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych.

Wyraźnie zaleca się wyłączne dożylne podawanie produktu leczniczego Fludalym. Nie zanotowano dotychczas żadnego przypadku wystąpienia poważnych miejscowych działań niepożądanych po okołożylnym podaniu fludarabiny. Należy jednak unikać przypadkowego okołożylnego podania leku.

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 25 mg fosforanu fludarabiny/m² powierzchni ciała podawana drogą dożylną codziennie przez 5 kolejnych dni w 28-dniowych cyklach. Każda fiolka wymaga dodania 2 ml wody do wstrzykiwań. Każdy ml odtworzonego roztworu zawiera 25 mg fosforanu fludarabiny. Wymaganą dawkę (obliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta) odtworzonego roztworu należy nabrać do strzykawki. W celu szybkiego podania dożylnego (bolus) należy ją następnie rozcieńczyć w 10 ml roztworu 0,9% chlorku sodu. Możliwe jest również rozcieńczenie wymaganej dawki leku w 100 ml roztworu 0,9% chlorku sodu i podanie we wlewie dożylnym w ciągu około 30 minut (patrz również punkt 6.6).

Optymalny czas trwania leczenia nie został jasno określony. Czas trwania leczenia zależy od powodzenia leczenia oraz tolerancji na lek.

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fludalym aż do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie (zwykle 6 cykli), a następnie lek należy odstawić.

Zaburzenie czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy Fludalym należy stosować z zachowaniem ostrożności i podawać w przypadku, gdy obserwowane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko.

Zaburzenie czynności nerek

Dawki powinny być dostosowane u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30 a 70 ml/min, należy zmniejszyć dawkę fludarabiny do 50% i przeprowadzać dokładne badania hematologiczne w celu oceny toksyczności leku. W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.4.

Leczenie produktem leczniczym Fludalym jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów (patrz także punkt 4.4).

Fludalym - środki ostrożności

Neurotoksyczność

U pacjentów z ostrą białaczką, którym w trakcie badań, mających na celu dobór odpowiedniej dawki, podawano wysokie dawki fosforanu fludarabiny, wiązało się to z występowaniem ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym ze ślepotą, śpiączką i zgonem. Objawy utrzymywały się od 21 do 60 dni po podaniu ostatniej dawki. Tego typu ciężka toksyczność ośrodkowego układu nerwowego wystąpiła u

36% pacjentów leczonych dawkami około czterokrotnie wyższymi (96 mg/m²/dobę przez 5 – 7 dni) od dawek zalecanych w leczeniu CLL. U pacjentów leczonych dawkami zalecanymi w leczeniu CLL,

ciężką toksyczność ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8) obserwowano rzadko (śpiączka, drgawki i pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o występowaniu neurotoksyczności wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych.

Nie jest znany wpływ długotrwałego podawania fosforanu fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy. Jednakże w niektórych badaniach, kiedy podawano do 26 cykli leczenia, pacjenci tolerowali zalecaną dawkę przez stosunkowo długie okresy terapii.

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem występowania neurologicznych działań niepożądanych.

Ogólny zły stan zdrowia

U pacjentów z ogólnie złym stanem zdrowia produkt leczniczy Fludalym należy podawać z zachowaniem ostrożności oraz po dokonaniu dokładnej oceny ryzyka/korzyści. Dotyczy to w szczególności pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego (trombocytopenią, niedokrwistością i (lub) granulocytopenią), obniżoną odpornością lub z zakażeniem drobnoustrojem oportunistycznym w wywiadzie.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja)

Obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie niedokrwistość, trombocytopenię i neutropenię u pacjentów leczonych fosforanem fludarabiny. W badaniach I fazy u pacjentów z guzami litymi średni czas, w którym wyniki badań laboratoryjnych osiągały najniższe wartości, wynosił 13 dni (zakres 3–25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2–32) dla płytek krwi. U większości pacjentów zaburzenia hematologiczne występowały na początku leczenia lub związane były z wcześniejszym leczeniem w kierunku zahamowania czynności szpiku kostnego.

Można zaobserwować kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego.

Podczas gdy zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane chemioterapią jest często przemijające, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga dokładnego kontrolowania obrazu krwi.

Produkt leczniczy Fludalym jest silnym produktem przeciwnowotworowym, w wyniku stosowania

którego może dojść do potencjalnie ciężkich toksycznych działań niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być wnikliwie obserwowani w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej.

U pacjentów dorosłych obserwowano kilka przypadków trójliniowej hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego w wyniku pancytopenii, co czasami może prowadzić do śmierci. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w zgłoszonych przypadkach wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Epizody te występowały zarówno u pacjentów uprzednio leczonych jak i nieleczonych.

Tak jak w przypadku innych preparatów cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fosforanu fludarabiny, jeśli rozważa się wykonanie biopsji szpiku kostnego.

Reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi

U pacjentów leczonych fosforanem fludarabiny po podaniu nienapromienianej krwi obserwowano przypadki reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (reakcja przetoczonych immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). Bardzo często obserwowanym skutkiem tej reakcji był zgon. Dlatego też w celu zmniejszenia ryzyka pacjenci, wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni produktem leczniczym Fludalym, powinni otrzymywać wyłącznie napromienianą krew.

Nowotworowe zmiany skórne

W trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia fosforanem fludarabiny, u niektórych pacjentów obserwowano odwracalne pogorszenie lub zaostrzenie wcześniej istniejących nowotworowych zmian skórnych, jak również nowe ognisko nowotworowe.

Zespół lizy guza

Zespół lizy guza związany z leczeniem fosforanem fludarabiny obserwowany był u pacjentów z CLL z dużą masą guza. Z uwagi na fakt, iż fosforan fludarabiny może wywoływać reakcję lizy guza już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zachować ostrożność u pacjentów zagrożonych wystąpieniem tego powikłania.

Zaburzenia autoimmunologiczne

Bez względu na występowanie w wywiadzie zaburzeń autoimmunologicznych lub wyników testu Coombsa, w trakcie leczenia fosforanem fludarabiny lub po jego zakończeniu obserwowano przypadki autoimmunologicznych zjawisk zagrażających życiu lub czasem powodujących zgon

(np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, autoimmunologiczna małopłytkowość, plamica małopłytkowa, pęcherzyca, zespół Evansa) (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, u których doszło do wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, występował nawrót procesów hemolitycznych po podaniu kolejnej dawki fosforanu fludarabiny. Należy ściśle obserwować pacjentów leczonych produktem leczniczym Fludalym w kierunku objawów wystąpienia hemolizy.

W przypadku wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie produktu leczniczego Fludalym. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (napromienionej, patrz powyżej) i podawanie kortykosteroidów.

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens ustrojowy podstawowego metabolitu osoczowego 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co wskazuje na znaczenie nerkowej drogi wydalania dla eliminacji związku. Pacjenci z pogorszoną czynnością nerek wykazywali zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji ustrojowej (AUC dla 2F-ara-A). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone.

Fludarabina musi być podawana z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 70 ml/min), należy zmniejszyć dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie obserwować pacjenta (patrz punkt 4.2). Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny jest < 30 ml/min (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące podawania fosforanu fludarabiny pacjentom w podeszłym wieku (> 75 lat) należy zachować ostrożność podczas leczenia w tej grupie pacjentów produktem leczniczym Fludalym.

U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, klirens kreatyniny powinien być oznaczony przed rozpoczęciem leczenia, patrz „Zaburzenie czynności nerek” i punkt 4.2.

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny w populacji pediatrycznej. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Fludalym u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Ciąża

Produkt leczniczy Fludalym nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne (tj. sytuacje zagrażające życiu, brak alternatywnych, bezpieczniejszych sposobów leczenia dostępnych bez zmniejszenia korzyści wynikających z leczenia, brak możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może potencjalnie spowodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 4.6 i 5.3). Lekarze mogą rozważyć zastosowanie fludarabiny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni w okresie płodności muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).

Szczepienia

W trakcie leczenia produktem leczniczym Fludalym i po jego zakończeniu należy unikać szczepień produktami zawierającymi żywe drobnoustroje.

Powtórne leczenie po wstępnym leczeniu fludarabiną

Należy unikać zmiany sposobu leczenia z początkowego leczenia fosforanem fludarabiny na chlorambucyl u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie fosforanem fludarabiny, ponieważ większość pacjentów opornych na fosforan fludarabiny wykazywało oporność na chlorambucyl.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml roztworu po odtworzeniu, tj. w zasadzie „nie zawiera sodu”.

Fludalym - przedawkowanie

Po podaniu dużych dawek fosforanu fludarabiny obserwowano nieodwracalną toksyczność ośrodkowego układu nerwowego charakteryzującą się opóźnioną utratą wzroku, śpiączką i zgonem. Duże dawki wiążą się również z ciężką trombocytopenią i neutropenią w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego. Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania fosforanu fludarabiny. Postępowanie polega na odstawieniu leku i leczeniu objawowym.