Evoltra - dawkowanie
Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza
posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą
białaczką.
Dawkowanie
Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku):
Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych
pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież :
Zalecana dawka wynosi 52 mg/m 2 pc. podawana w
infuzji dożylnej trwającej 2 godziny dziennie przez 5 kolejnych
dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty
wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu
leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2 do 6 tygodni (licząc
od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po przywróceniu normalnej
hematopoezy (tj. bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych
(ANC) ≥ 0,75 × 10 9 /l) i powrotu do wyjściowych
parametrów czynności narządów. Możliwe jest zmniejszenie dawki o
25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność (patrz
poniżej). Obecnie posiadane doświadczenie dotyczące pacjentów
otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone (patrz
punkt 4.4).
U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną
odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt
5.1). Zatem lekarz prowadzący leczenie pacjenta powinien dokonać
oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją
leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub)
klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia (patrz punkt 4.4).
Dzieci (masa ciała < 20 kg): W celu
zmniejszenia objawów niepokoju i drażliwości oraz w celu uniknięcia
niepożądanego maksymalnego stężenia klofarabiny należy rozważyć
wydłużenie czasu infuzji > 2 godzin (patrz punkt 5.2).
Dzieci (< 1 roku): Brak danych dotyczących
farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
klofarabiny u niemowląt. Dlatego też bezpieczną i skuteczną dawkę
zalecaną u tych pacjentów (< 1 rok) należy dopiero ustalić.
Pacjenci z niewydolnością nerek: dostępne,
ograniczone dane wskazują, że klofarabina może kumulować się u
pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny (patrz punkty 4.4 i
5.2). Klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować
ostrożnie u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością
nerek (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens
kreatyniny 30 − < 60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki o
połowę (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Brak
doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
(stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT
> 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla
działania toksycznego. Dlatego też klofarabina jest przeciwwskazana
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt
4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością
hematologiczną: Jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w
ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia cyklu, w celu stwierdzenia choroby
opornej na leczenie należy wykonać aspirację / biopsję szpiku
kostnego. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po
uzyskaniu liczby ANC ≥ 0,75 × 10 9 /l zaleca się
zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o
25%. Jeśli przez ponad 4 tygodnie od rozpoczęcia ostatniego
cyklu ANC będzie mniejsze niż 0,5 × 10 9 /l , zaleca się
zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%.
Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością
niehematologiczną
Zakażenia: Jeśli wystąpi klinicznie istotne zakażenie,
klofarabinę można odstawić aż do uzyskania klinicznej kontroli
zakażenia. Wówczas leczenie można wznowić w pełnej dawce. W
przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia, leczenie
klofarabiną należy przerwać aż do uzyskania klinicznej kontroli
zakażenia, a następnie można wznowić w dawce zmniejszonej o
25%.
Zdarzenia nie związane z zakażeniem: Jeśli wystąpi jedno
lub kilka ciężkich objawów toksyczności
(stopnia 3 według skali toksyczności amerykańskiego National
Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC)
oprócz nudności i wymiotów), leczenie należy opóźnić aż do powrotu
objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy
toksyczność nie jest już ciężka, a potencjalne korzyści wynikające
z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się
wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o 25%.
Jeśli po raz drugi wystąpią objawy ciężkiej toksyczności,
leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do
parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy takie działania toksyczne
nie są już ciężkie, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji
leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas
podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o kolejne
25%.
Jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, które
nie ustąpią w ciągu 14 dni (patrz powyższe wyjątki) lub toksyczność
będzie zagrażała życiu lub spowoduje niesprawność (toksyczność
stopnia 4. według amerykańskiego NCI CTC), leczenie klofarabiną
należy przerwać (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania:
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed
podaniem, patrz punkt 6.6. Zalecaną dawkę należy podawać w infuzji
dożylnej pomimo, że w trwających badaniach klinicznych produkt
leczniczy jest podawany przez cewnik założony do żyły centralnej.
Produktu leczniczego Evoltra nie wolno mieszać, ani podawać
jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi
lekami (patrz punkt 6.2).
Evoltra - środki ostrożności
Produkt Evoltra jest silnym lekiem przeciwnowotworowym
powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne
reakcje niepożądane (patrz punkt 4.8).
U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą
obserwację poniższych parametrów:
• Regularnie badać pełną
morfologię krwi i liczbę płytek krwi, częściej u pacjentów, u
których wystąpiła cytopenia.
• Czynność nerek i
wątroby przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po
zakończeniu leczenia. Klofarabinę należy niezwłocznie odstawić,
jeśli zostanie zaobserwowane znaczące zwiększenie stężenia
kreatyniny lub bilirubiny.
• Wartości parametrów
układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała
podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania
klofarabiny.
Należy oczekiwać wystąpienia supresji szpiku kostnego.
Supresja szpiku jest na ogół odwracalna i wydaje się, że przebiega
w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną
obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, również z
neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. W badaniach
klinicznych na początku leczenia u większości pacjentów stwierdzono
pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki.
Pacjenci z tej grupy są zagrożeni większym ryzykiem ciężkich
zakażeń oportunistycznych, w tym ciężką posocznicą, mogącą
prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące
do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może
być następstwem leczenia klofarabiną. Należy obserwować stan
pacjentów w kierunku wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych
zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć
leczenie.
Podczas leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia
jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C.
difficile . To powikłanie częściej występowało w ciągu 30 dni
leczenia i w przypadku skojarzonego stosowania
chemioterapii.
Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie
liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. U pacjentów
leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów
przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania
cytokin (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk
płuc), które mogą się przekształcić w uogólnioną odpowiedź zapalną
(SIRS)/zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności
narządów (patrz punkt 4.8).
• Jeśli przewiduje się
hiperurykemię (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne
stosowanie allopurynolu.
• W celu zmniejszenia
skutków rozpadu guza i innych zdarzeń pacjenci powinni otrzymywać
płyny dożylne przez cały 5-dniowy okres leczenia
klofarabiną.
• Profilaktyczne
podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m
2 od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom
przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji
zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania
włośniczek.
Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w
przypadku wystąpienia wczesnych objawów przedmiotowych lub
podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego
zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie
wspomagające. Ponadto należy przerwać leczenie klofarabiną, jeśli w
ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie
od przyczyny). Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej
dawce, można brać pod uwagę po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i
przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów.
U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną
odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt
5.1). Zatem lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych
korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów,
którzy nie wykazują hematologicznej i(lub) klinicznej poprawy po 2
cyklach leczenia.
Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca
oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub
czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty
4.5 i 4.8).
Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży
z niewydolnością nerek (zdefiniowaną w badaniach klinicznych jako
stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 x GGN dla danego wieku), a
klofarabina jest wydalana głównie przez nerki. Dlatego należy
zachować ostrożność, stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub
umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Należy unikać,
zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego
stosowania produktów leczniczych mogących mieć działania
nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np.
niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat,
pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus,
acyklowir i walgancyklowir); należy z wyboru stosować produkty
lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkt 4.5 i
4.8).
U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i
biegunka, dlatego należy doradzić odpowiednie postępowanie
zapobiegające odwodnieniu. Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili
się do lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub
zmniejszenie wydzielania moczu. Należy rozważyć profilaktyczne
stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych.
Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN
plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym
narządem docelowym dla działań toksycznych. Dlatego należy zachować
ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 lub
4.3). Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać równoczesnego
podawania leków mogących mieć toksyczne działanie na wątrobę (patrz
punkty 4.5 i 4.8). Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna i
neutropenia 4. stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) przez ≥
4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o
25%.
Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią
objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3.
stopnia według NCI CTC), objawy ciężkiej toksyczności, które nie
ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów) lub objawy
toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub
powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC)
(patrz punkt 4.2).
U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste
komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m
2 ) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m 2 )
i cyklofosfamidem (440 mg/m 2 ) może wystąpić zwiększone
ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę żylnookluzyjną
wątroby. W aktualnie prowadzonym łączonym badaniu klofarabiny fazy
1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą
białaczką nawracającą lub oporną na leczenie.
Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej
dłużej niż podczas 3 cykli leczenia.
Jedna fiolka produktu leczniczego Evoltra zawiera 180 mg
chlorku sodu, co odpowiada 3,08 mmol (lub 70,77 mg) sodu i należy
to brać pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie ograniczającej
spożycie sodu.
Evoltra - przedawkowanie
Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Jednak oczekuje
się, że objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty,
biegunkę i ciężką supresję szpiku kostnego. Dotąd największa podana
dobowa dawka wynosiła 70 mg/m 2 pc. przez 5 kolejnych
dni (2 pacjentów pediatrycznych z ALL). Objawy toksyczności
obserwowane u tych pacjentów obejmowały wymioty,
hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i
wysypkę grudkowo-plamkową.
Brak swoistego antidotum. Zaleca się natychmiastowe przerwanie
leczenia, ścisłą obserwację i zastosowanie odpowiedniego leczenia
wspomagającego.
Evoltra - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na klofarabinę lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą (patrz punkt 6.1).
Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Należy przerwać karmienie piersią przed, podczas lub po
zakończeniu leczenia produktem leczniczym Evoltra (patrz punkt
4.6).
Evoltra - działania niepożądane
Przedstawione informacje opierają się na danych uzyskanych z
badań klinicznych, podczas których 115 pacjentów (> 1 i ≤ 21
lat) z ALL lub z ostrą białaczką szpikową (AML) otrzymało
przynajmniej jedną zalecaną dawkę klofarabiny 52 mg/m 2
na dobę przez 5 dni. Reakcje niepożądane wymieniono według
klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich częstości (bardzo
często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1
000 do < 1/100, rzadko (≥10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko
(< 1/10 000)) w tabeli poniżej. W poniższej tabeli, w kategorii
częstości „nieznana” (nie może być określona na podstawie
dostępnych danych) przedstawiono również działania niepożądane
zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej
grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.
U pacjentów w zaawansowanym stadium ALL lub AML stan zdrowia
mógł być czynnikiem zakłócającym powodując trudności w ocenie
przyczyny działań niepożądanych w związku z różnymi objawami
związanymi z podstawową chorobą, jej progresją i równoczesnym
podawaniem wielu leków.
Niemal u wszystkich (98%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno
zdarzenie niepożądane uznane przez badacza jako związane ze
stosowaniem klofarabiny. Najczęściej opisywano nudności (61%
pacjentów), wymioty (59%), gorączkę neutropeniczną (35%), ból głowy
(24%), wysypkę (21%), biegunkę (20%), świąd (20%), gorączkę (19%),
zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), przewlekłe
zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i
uderzenia gorąca (11%). U 68 (59%) pacjentów wystąpiło co najmniej
jedno ciężkie zdarzenie niepożądane związane z klofarabiną. Po
podaniu klofarabiny w dawce 52 mg/m 2 /dobę jeden
pacjent odstąpił od leczenia ze względu na hiperbilirubinemię 4.
stopnia, która została uznana za związaną ze stosowaniem
klofarabiny. Trzech pacjentów zmarło wskutek następujących zdarzeń
niepożądanych uznanych przez badacza jako związane z leczeniem
klofarabiną: niewydolność oddechowa, uszkodzenie komórek
wątrobowych i zespół przesiąkania włośniczek (jedna osoba),
posocznica i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba) oraz wstrząs
septyczny i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba).
Reakcje niepożądane uznane za związane ze stosowaniem
klofarabiny, występujące w badaniach klinicznych częściej niż w ≥
1/100 przypadków
(tj. > 1/115 pacjentów) oraz zgłaszane w raportach po
wprowadzeniu produktu do obrotu
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Często: Wstrząs septyczny*, posocznica, bakteriemia,
zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka, drożdżyca jamy ustnej
Częstość występowania nieznana: Zapalenie okrężnicy
wywołane przez C. difficile
|
Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy)
|
Często: Zespół rozpadu guza*
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
Bardzo często: Gorączka neutropeniczna Często:
Neutropenia
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Często: Nadwrażliwość
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Często: Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia,
odwodnienie
|
Zaburzenia psychiczne
|
Bardzo często: Lęk
Często: Pobudzenie, niepokój, zmiany stanu
psychicznego
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bardzo często: Ból głowy
Często: Senność, neuropatia obwodowa, parestezje, zawroty
głowy, drżenia mięśniowe
|
Zaburzenia ucha i błędnika
|
Często : Niedosłuch
|
Zaburzenia serca
|
Często: Wysięk osierdziowy*, częstoskurcz*
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Bardzo często: Uderzenia gorąca*
Często: Niedociśnienie tętnicze*, zespół przesiąkania
włośniczek, krwiak
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
Często: Niewydolność oddechowa, krwawienia z nosa,
duszność, przyspieszony oddech, kaszel
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
Bardzo często: Wymioty, nudności, biegunka Często:
Krwotok z ust, krwawienia z dziąseł,
krwioplucie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,
ból w nadbrzuszu, ból odbytu, owrzodzenia błony śluzowej jamy
ustnej
Częstość występowania nieznana: Zapalenie trzustki,
zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie
jelit, neutropeniczne zapalenie okrężnicy.
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Często: Hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba
żylnookluzyjna wątroby, zwiększenie aktywności
aminotransferazy alaninowej (AlAT)* i asparaginowej (AspAT)*
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Bardzo często: Zmęczenie, gorączka, zapalenie błon
śluzowych
Często: Niewydolność wielonarządowa, zespół zapalnej
reakcji ogólnoustrojowej*, ból, dreszcze, drażliwość, obrzęki,
obrzęki obwodowe, uczucie gorąca, poczucie choroby
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Bardzo często: Zespół erytrodyzestezji
dłoniowopodeszwowej, świąd
Często: Wysypka grudkowo-plamista, wybroczyny, rumień,
swędząca wysypka, złuszczanie skóry, uogólniona wysypka, łysienie,
hiperpigmentacja skóry, uogólniony rumień, wysypka rumieniowa,
suchość skóry, nadmierne wydzielanie potu
Częstość występowania nieznana: Zespół Stevensa i
|
|
Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości
|
Często: Ból kończyn, bóle mięśni, ból kości, ból ściany
klatki piersiowej, bóle stawów, ból szyi i pleców
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Często: Krwiomocz*
|
Badania diagnostyczne
|
Często: Zmniejszenie masy ciała
|
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
|
Często: Uraz
|
* patrz poniżej
** W tabeli przedstawiono wszystkie działania niepożądane, które
wystąpiły co najmniej dwukrotnie (1,7%).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: najczęstsze
zaburzenia wyników badań hematologicznych obserwowane u pacjentów
leczonych klofarabiną obejmowały niedokrwistość (83,3%; 95/114),
leukopenię (87,7%; 100/114); limfopenię (82,3%; 93/113),
neutropenię (63,7%; 72/113) i małopłytkowość (80,7%; 92/114).
Większość tych działań niepożądanych miało nasilenie 3
.
Zaburzenia naczyniowe: U 64 ze 115 pacjentów
(55,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń
naczyń. U 23 ze 115 pacjentów wystąpiło zdarzenie zaburzenia
naczyń, które uznano za związane z klofarabiną. Do najczęściej
zgłaszanych należały nagłe zaczerwienienia twarzy (13 zdarzeń; nie
miały dużego nasilenia) i niedociśnienie (5 zdarzeń; wszystkie
uznano za poważne; patrz punkt 4.4). Jednak większość zdarzeń
niedociśnienia zgłaszano u pacjentów z czynnikiem zakłócającym w
postaci ciężkich zakażeń.
Zaburzenia serca: U 50% pacjentów wystąpiło
przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń serca. Jedenaście
zdarzeń na 115 pacjentów uznano za związane z klofarabiną, żadne z
nich nie było poważne, a najczęściej opisywanym zaburzeniem
kardiologicznym był częstoskurcz (35%) (patrz punkt 4.4); u 6,1% (7
ze 115) pacjentów uznano związek pomiędzy częstoskurczem i
stosowaniem klofarabiny. Większość opisywanych kardiologicznych
zdarzeń niepożądanych wystąpiło w pierwszych 2 cyklach
leczenia.
Wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia zgłoszono jako
zdarzenia niepożądane u 9% (10/115) pacjentów. Trzy z nich oceniono
później jako związane z klofarabiną: wysięk osierdziowy (2
zdarzenia, z których 1 było poważne) i zapalenie osierdzia (1
zdarzenie; nie miało poważnego przebiegu). U większości pacjentów
(8/10), wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia uznano za
bezobjawowe i o małym znaczeniu klinicznym lub bez takiego
znaczenia w ocenie echokardiograficznej. Jednak wysięk osierdziowy
miał znaczenie kliniczne u 2 pacjentów, u których występowały pewne
zaburzenia hemodynamiczne.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Przed
rozpoczęciem leczenia klofarabiną u 48% pacjentów występowało jedno
lub więcej zakażeń. Po leczeniu klofarabiną u 83% pacjentów
wystąpiło co najmniej 1 zakażenie, włączając zakażenie grzybicze,
wirusowe i bakteryjne (patrz punkt 4.4). 21 zdarzeń (18,3%) uznano
za związane z klofarabiną, spośród których zakażenie odcewnikowe (1
zdarzenie), posocznicę (2 zdarzenia) i wstrząs septyczny (2
zdarzenia; 1 pacjent zmarł (patrz informacje powyżej)) uznano za
poważne.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych: U 41% ze 115
pacjentów (35,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie
niepożądane zaburzeń nerek i dróg moczowych. Zwiększone stężenie
kreatyniny było najczęstszym objawem nefrotoksyczności u dzieci. U
8% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny 3. lub 4.
stopnia. Objawy nefrotoksyczności mogą się nasilać pod wpływem
produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, rozpadu guza
nowotworowego i rozpadu guza przebiegającego ze zwiększeniem
stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Krwiomocz
obserwowano u 13% pacjentów. U 115 pacjentów odnotowano 4 zdarzenia
niepożądane związane z nerkami, które uznano za związane z
klofarabiną, żadne z nich nie miało ciężkiego przebiegu i
obejmowały one krwiomocz (3 zdarzenia) i ostrą niewydolność nerek
(1 zdarzenie) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Wątroba jest
potencjalnym organem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny
i u 25,2% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie
niepożądane zaburzeń wątroby i dróg żółciowych (patrz punkty 4.3 i
4.4). Sześć zdarzeń uznano za związane z klofarabiną, z których za
poważne uznano: ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (1
zdarzenie), kamicę żółciową (1 zdarzenie), uszkodzenie
wątrobowokomórkowe (1 zdarzenie; pacjent zmarł (patrz powyżej)) i
hiperbilirubinemię (1 zdarzenie; pacjent przerwał leczenie (patrz
powyżej)). Zgłoszono dwa przypadki (1,7%) choroby żylno-okluzyjnej
wątroby (VOD) u dzieci, uznane jako związane z badanym
lekiem.
Poza tym u 50 ze 113 pacjentów leczonych klofarabiną
wystąpił co najmniej jeden przypadek dużego zwiększenia aktywności
AlAT (stopień 3 lub wyższy wg skali CTC NCI w USA), u 36 ze 100
pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT, a u 15 ze 114
pacjentów zwiększone stężenie bilirubiny. Większość przypadków
zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 10 dni od
podania klofarabiny, a w ciągu 15 dni wyniki wróciły do poziomu
2. stopnia. U pacjentów, dla których dostępne są dane z
obserwacji kontrolnych, w większości przypadków w ciągu 10 dni
zwiększone stężenie bilirubiny wróciło do poziomu 2.
stopnia.
Uogólniona odpowiedź zapalna (SIRS) lub zespół
przesiąkania włośniczek: Zespół ogólnoustrojowej reakcji
zapalnej (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek (objawy
przedmiotowe i podmiotowe związane z uwalnianiem cytokiny, np.
przyspieszenie oddychania, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze,
obrzęk płuc) opisywano jako zdarzenie niepożądane u 5% (6 ze 115)
dzieci (5 przypadków białaczki ALL i 1 AML) (patrz punkt 4.4).
Opisano 13 przypadków zespołu rozpadu guza, zespołu przesiąkania
włośniczek lub SIRS: 2 zdarzenia SIRS (oba uznano jako ciężkie), 4
zdarzenia zespołu przesiąkania włośniczek (3 zdarzenia uznano jako
ciężkie i związane z leczeniem) oraz 7 zdarzeń zespołu rozpadu guza
(6 zdarzeń uznano za związane z leczeniem, z czego 3
zakwalifikowano jako ciężkie).
Komentarze