Episindan

Episindan - dawkowanie

Episindan jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego lub dopęcherzowego.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci.

Podanie dożylne

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Episindan przez cewnik we wlewie dożylnym kroplowym soli fizjologicznej, po uprzednim sprawdzeniu, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia leku (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia, wlew należy natychmiast przerwać.

Dawki standardowe

Jeżeli chlorowodorek epirubicyny stosowany jest w monoterapii, zalecana dawka u dorosłych wynosi

60-90 mg/m2powierzchni ciała. Chlorowodorek epirubicyny powinien być podawany dożylnie przez okres 3 do 5 minut. Dawkę należy powtarzać w odstępach 21-dniowych w zależności od czynności szpiku kostnego i układu krwiotwórczego pacjenta.

W razie wystąpienia objawów toksyczności, w tym ciężkiej neutropenii lub gorączki neutropenicznej oraz trombocytopenii (które utrzymują się do dnia 21.), może być wymagana modyfikacja kolejnej dawki lub jej późniejsze podanie.

Duże dawki

W monoterapii raka płuc duże dawki chlorowodorku epirubicyny powinny być podawane według następującego schematu:

? Rak drobnokomórkowy płuc (poprzednio nieleczony): 120 mg/m2pc. w dniu 1., co 3 tygodnie.

W trakcie stosowania dużych dawek, chlorowodorek epirubicyny może być podawany w dożylnym bolusie przez 3 do 5 minut lub we wlewie trwającym do 30 minut.

Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym raka piersi we wczesnym stadium z przerzutami do węzłów chłonnych zaleca się dożylne podawanie chlorowodorku epirubicyny w dawce od 100 mg/m2pc. (jako pojedyncza dawka w dniu 1.) do 120 mg/m2pc. (w dwóch dawkach podzielonych w dniu 1. i 8.) co 3-4 tygodnie, w połączeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie.

U pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, spowodowanym wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku zaleca się podawanie mniejszych dawek (60-75 mg/m2pc. w leczeniu standardowym oraz 105-120 mg/m2pc. w leczeniu dużymi dawkami). Całkowita dawka przewidziana na cykl leczenia może być podzielona i podawana przez kolejne 2-3 dni.

Poniżej wymienione dawki chlorowodorku epirubicyny są powszechnie stosowane w monoterapii i leczeniu skojarzonym różnych nowotworów:

aDawki zwykle podawane w dniu 1. lub dniu 1., 2. i 3. w odstępach 21-dniowych

Leczenie skojarzone

Jeżeli chlorowodorek epirubicyny stosowany jest w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, jego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Zwykle stosowane dawki wymienione są w powyższej tabeli.

Zaburzenia czynności wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zmniejszyć dawkę w zależności od stężenia bilirubiny lub AspAT w surowicy zgodnie z następującym schematem:

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina 1,4-3 mg/100 ml) wymagają zmniejszenia dawki o 50%, a ciężkie zaburzenia (bilirubina > 3 mg/100 ml) wymagają zmniejszenia dawki o 75%.

AspAT*) Zmniejszenie dawki

2-5 x GGN o 50% > 5 x GGN o 75%

*) aminotransferaza asparaginianowa w surowicy

Zaburzenia czynności nerek

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki, ponieważ tylko niewielka ilość epirubicyny eliminowana jest tą drogą. Modyfikacja dawki może być konieczna u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi > 5 mg/dl.

Podanie dopęcherzowe

Chlorowodorek epirubicyny może być stosowany dopęcherzowo w leczeniu powierzchniowego raka pęcherza moczowego i raka in situ. Epirubicyny nie należy podawać dopęcherzowo w leczeniu guzów inwazyjnych, które penetrują ścianę pęcherza moczowego; w takich przypadkach bardziej właściwe jest zastosowanie terapii ogólnej lub leczenia chirurgicznego (patrz punkt 4.3). Chlorowodorek epirubicyny może być także skutecznie stosowany w profilaktyce nawrotów po zabiegu przezcewkowej resekcji nowotworów powierzchniowych pęcherza moczowego.

W leczeniu powierzchniowego raka pęcherza moczowego zalecany jest następujący schemat dawkowania, przy zastosowaniu poniższej tabeli rozcieńczeń:

Przez 8 tygodni jeden wlew tygodniowo o stężeniu 50 mg/50 ml (rozcieńczony w soli fizjologicznej lub jałowej wodzie destylowanej). W przypadku wystąpienia objawów toksyczności miejscowej zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml.

Rak in situ: dawka do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta).

Profilaktyka: 4 dawki 50 mg/50 ml co tydzień, następnie 11 takich samych dawek w odstępach

comiesięcznych.

TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DLA WLEWÓW DOPĘCHERZOWYCH

Roztwór należy utrzymać w pęcherzu przez 1-2 godziny. Aby uniknąć niepotrzebnego rozcieńczania roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby powstrzymał się od spożywania jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed wlewką. W czasie utrzymywania wlewu w pęcherzu pacjent powinien okresowo zmieniać pozycję ciała, a po upływie czasu przeznaczonego na wlew powinien oddać mocz.

Episindan - środki ostrożności

Ogólnie: Produkt leczniczy Episindan należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty, posiadającego doświadczenie w leczeniu cytostatykami. Powinny być dostępne środki diagnostyczne i terapeutyczne w celu prowadzenia chemioterapii i leczenia możliwych powikłań związanych z zaburzeniami czynności szpiku, zwłaszcza wywołanych stosowaniem dużych dawek epirubicyny.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną, u pacjentów powinny ustąpić ostre objawy toksyczności związane z wcześniej zastosowaną chemioterapią (takie jak ciężkie zapalenie jamy ustnej lub błon śluzowych, neutropenia, trombocytopenia i uogólnione zakażenie).

Podczas leczenia dużymi dawkami epirubicyny (np. ≥90 mg/m2pc. co 3-4 tygodnie) występują działania niepożądane podobne do obserwowanych po podaniu dawek standardowych (< 90 mg/m2pc.co 3-4 tygodnie), jednak nasilenie neutropenii i (lub) zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może się zwiększyć. Leczenie epirubicyną w dużych dawkach powoduje konieczność zwrócenia szczególnej uwagi na możliwe powikłania kliniczne, zwłaszcza ciężką mielosupresję.

Czynność serca: leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawem mogą być wczesne (tj. ostre) lub późne (tj. opóźnione) działania niepożądane.

Działania wczesne (tj. ostre): wczesna kardiotoksyczność epirubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości zapisu EKG, takich jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Obserwowano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy i bradykardię jak również blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Działania te zwykle nie wiążą się z rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i na ogół nie powodują konieczności przerwania leczenia epirubicyną.

Działania późne (tj. opóźnione): opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale opisywano także późniejsze powikłania (występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia). Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca, takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Niewydolność serca może ujawnić się kilka tygodni po przerwaniu leczenia epirubicyną i może nie odpowiadać na konkretne postępowanie lecznicze.

Podczas ustalania maksymalnej dawki skumulowanej epirubicyny należy wziąć pod uwagę podawanie w leczeniu skojarzonym jakichkolwiek innych produktów leczniczych potencjalnie

kardiotoksycznych. Stosując zarówno standardowe, jak i duże dawki epirubicyny, można przekroczyć skumulowaną dawkę 900 mg/m2pc. wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności. Podczas stosowania takich dawek znacząco wzrasta ryzyko nieodwracalnej zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 5.1).

Zaleca się wykonanie badania EKG przed i po każdym cyklu leczenia. Zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie lub odwrócenie załamka, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu serca, na ogół przemijające i odwracalne, nie muszą stanowić wskazań do przerwania leczenia.

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca należy ocenić jego czynność przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i musi być ona monitorowana przez cały czas leczenia.

Kardiomiopatia wywołana stosowaniem antracyklin powoduje utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie poza granice normy podokresów skurczu lewej komory (PEP/LVET) oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej. U pacjentów przyjmujących epirubicynę monitorowanie czynności serca jest szczególnie istotne, dlatego zaleca się ocenę czynności serca technikami nieinwazyjnymi. Zmiany w zapisie EKG mogą być oznaką kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny, jednak badanie EKG nie jest czułą, ani swoistą metodą kontroli kardiotoksycznego działania antracyklin.

Obserwowano niewydolność mięśnia sercowego (wg klasyfikacji NYHA, ang. New York Heart Association ? klasa II-IV), u pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna. Może ona mieć nasilenie umiarkowane lub ciężkie i prowadzić do zgonu pacjenta. Trastuzumab i antracykliny, takie jak epirubicyna nie powinny być obecnie stosowane w leczeniu skojarzonym, z wyjątkiem ściśle kontrolowanych badań klinicznych przebiegających z monitorowaniem czynności serca. Pacjenci uprzednio otrzymujący antracykliny są również zagrożeni ryzykiem kardiotoksyczności związanej z leczeniem trastuzumabem, chociaż ryzyko to jest mniejsze niż w przypadku jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracyklin.

Ze względu na okres półtrwania trastuzumabu wynoszący 4?5 tygodni, może być on obecny w krążeniu około 20-25 tygodni od zaprzestania jego podawania. Pacjenci otrzymujący antracykliny, takie jak epirubicyna po przerwaniu stosowania trastuzumabu mogą być narażeni na zwiększone

ryzyko kardiotoksyczności. Jeżeli to możliwe, należy unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 25 tygodni po zakończeniu podawania trastuzumabu. W przypadku podawania antracyklin, jakich jak epirubicyna należy uważnie monitorować czynność serca pacjenta.

Jeżeli podczas leczenia trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie.

Ryzyko poważnego zaburzenia czynności serca można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory (ocena LVEF) w czasie leczenia i niezwłoczne przerywanie leczenia epirubicyną po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Zalecaną metodą okresowego badania czynności serca jest ocena LVEF metodą wielobramkowej angiografii radioizotopowej (MUGA) lub echokardiografii (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie u pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy prowadzić z zastosowaniem tej samej metody badania przez cały okres obserwacji. Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów z czynnikami ryzyka, zwłaszcza otrzymującymi wcześniej antracykliny lub antracenodiony.

Z uwagi na ryzyko kardiomiopatii dawkę skumulowaną epirubicyny 900 mg/m2pc. można przekraczać tylko z zachowaniem wyjątkowej ostrożności.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności są aktywne lub utajone choroby serca, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia okolicy śródpiersia lub osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz jednoczesne stosowanie innych produktów zaburzających czynność skurczową serca lub leki kardiotoksyczne (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5)

i podeszły wiek.

Czynność serca musi być szczególnie ściśle monitorowana u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Nie mniej jednak, kardiotoksyczność może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych (< 900 mg/m2pc.) niezależnie od obecności czynników ryzyka. Prawdopodobnie toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów sumuje się. Jeśli wystąpi niewydolność serca, leczenie epirubicyną należy przerwać.

Układ rozrodczy: epirubicyna może mieć działanie genotoksyczne. Należy poinformować pacjentów płci męskiej, aby stosowali skuteczne metody antykoncepcji i jeśli to wskazane i dostępne, aby zasięgnęli opinii odnośnie zabezpieczenia nasienia przed leczeniem z powodu ryzyka wystąpienia niepłodności po leczeniu epirubicyną.

Pacjentki nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia epirubicyną. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjenci pragnący mieć potomstwo po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady konsultanta genetyka, jeśli jest to wskazane i dostępne (patrz punkt 4.6).

Działania w miejscu wstrzyknięcia: stwardnienie ścian żyły może wynikać ze wstrzyknięcia w małe naczynia lub wielokrotnie powtarzanego wstrzyknięcia w tą samą żyłę. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły lub zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie:wynaczynienie epirubicyny w trakcie wstrzyknięcia dożylnego może powodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) i martwicę. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych wynaczynienia podczas dożylnego podania epirubicyny należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu. Działaniu niepożądanemu z powodu wynaczynienia antracyklin można zapobiegać lub zmniejszać przez bezpośrednie wdrożenie określonego leczenia np. deksrazoksanem (należy zapoznać się z odpowiednią informacją dotyczącą stosowania produktu leczniczego). Ból można złagodzić przez ochłodzenie powierzchni i utrzymanie schłodzenia, zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO (dimetylosulfoksyd). W późniejszym okresie pacjent powinien być ściśle monitorowany, ponieważ martwica może wystąpić kilka tygodni po wystąpieniu wynaczynienia. Jeśli to konieczne, należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym z uwagi na możliwość wycięcia zmiany.

Toksyczność hematologiczna:podobnie jak inne produkty cytotoksyczne, epirubicyna może spowodować supresję szpiku. Należy dokładnie monitorować liczbę czerwonych i białych krwinek, neutrofilów oraz płytek krwi, zarówno przed, jak i w trakcie każdego kursu terapii. Zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) jest głównym objawem toksyczności hematologicznej epirubicyny i najczęstszym ostrym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę tego produktu. Leukopenia i neutropenia są na ogół cięższe po stosowaniu schematów z dużymi dawkami produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu leczniczego; działanie to jest zwykle przemijające a liczba leukocytów lub neutrofilów wraca w większości przypadków do wartości prawidłowych około 21. dnia. Może również wystąpić trombocytopenia (< 100 000 płytek/mm3) i niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiej supresji szpiku mogą być: gorączka, zakażenia, posocznica lub sepsa, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka: upacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano wtórne białaczki, z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów, u których produkty te podaje się w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, wcześniej intensywnie leczonych produktami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat (patrz punkt5.1).

Zespół rozpadu guza: podobnie jak inne produkty cytotoksyczne, epirubicyna może powodować hiperurykemię, w wyniku nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącemu gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych spowodowanych działaniem produktu leczniczego (zespół lizy guza). Z tego powodu należy po rozpoczęciu leczenia kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny, aby w porę rozpoznać i prawidłowo leczyć ten stan. Nawadnianie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne stosowanie allopurynolu w celu uniknięcia hiperurykemii może zmniejszyć możliwe powikłania zespołu rozpadu guza.

Działanie immunosupresyjne lub zwiększona podatność na zakażenia:podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów z obniżoną przez chemioterapeutyki odpornością, w tym epirubicynę, może powodować poważne lub nawet śmiertelne zakażenia (patrz punkt 4.5). Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów przyjmujących epirubicynę. Zabite lub inaktywowane szczepionki mogą być stosowane; nie mniej jednak reakcja na taką szczepionkę może być osłabiona.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: epirubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu leczniczego występuje zapalenie błon śluzowych lub zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.

Czynność wątroby: epirubicyna jest eliminowana głównie przez wątrobę.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i, jeśli jest to możliwe, w trakcie jej stosowania, należy monitorować czynność wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, całkowite stężenie bilirubiny). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć obniżony klirens kreatyniny

i nasilone działanie toksyczne. U tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego

(patrz punkt 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować epirubicyny (patrz punkt 4.3).

Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy powinno być regularnie oznaczane przed i w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny (> 5 mg/dl) należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Inne: podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny

obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowością płucną

(w niektórych przypadkach prowadzącą do śmierci).

Epirubicyna może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1 lub 2 dni po podaniu.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podawania produktu leczniczego

Podanie dopęcherzowe:dopęcherzowe podanie epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak: trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz obkurczenie pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Podanie dotętnicze: podanie dotętnicze epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicza w zlokalizowanej lub miejscowej terapii pierwotnego raka wątroby lub przerzutów raka wątroby) może wywołać (oprócz toksycznych działań układowych podobnych do obserwowanych po podaniu dożylnym epirubicyny) zlokalizowane lub miejscowe zdarzenia, które obejmują owrzodzenie żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie spowodowane refluksem leków do tętnicy żołądkowej) i zwężenie dróg żółciowych z powodu indukowanego lekiem stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Wykorzystanie tej drogi podania produktu leczniczego może doprowadzić do rozległej martwicy nacieczonej tkanki.

Episindan - przedawkowanie

Ostre przedawkowanie epirubicyny może spowodować ciężkie zahamowanie czynności szpiku (głównie leukopenia i trombocytopenia) w ciągu 10-14 dni, toksyczne działanie na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostre powikłania kardiologiczne. Stwierdzano występowanie opóźnionej niewydolności serca kilka miesięcy po zakończeniu leczenia antracyklinami (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy uważnie obserwować, a w przypadku objawów rozwijającej się niewydolności serca zastosować standardowe postępowanie.

Leczenie:

Objawowe. Leczenie w tym okresie powinno być podtrzymujące i z wykorzystaniem takich środków zaradczych jak antybiotyki, transfuzja krwi i izolacja pacjenta. Epirubicyna nie może być usuwana przy pomocy dializy.