Egitinid

Egitinid - dawkowanie

Leczenie powinien włączać lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi, jeśli w takim wskazaniu lek jest stosowany.

W przypadku dawkowania innego niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) dostępne są kapsułki 100 mg.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.

Pacjentom (dzieci), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można rozpuścić zawartość kapsułek w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego. Zawiesinę należy podać natychmiast po jej przygotowaniu.

Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością i aby unikały kontaktu proszku ze skórą i oczami i aby go nie wdychały (patrz punkt 4.6). Po kontakcie z otwartymi kapsułkami należy natychmiast umyć ręce.

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów w CML w przebiegu przełomu blastycznego wynosi 600 mg/dobę.

Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.

Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.

U pacjentów z przełomem blastycznym, u których nie występują poważne działania niepożądane ani poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do maksymalnie 800 mg (dawka podawana jako 400 mg 2 razy na dobę) w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym momencie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ przy stosowaniu większych dawek możliwa jest większa częstość występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w CML u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m2na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg). Lek można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia

dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby pacjentów pediatrycznych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane ani poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2do 570 mg/m2na dobę (nie należy przekraczać całkowitej dawki 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (w dowolnym momencie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i/lub cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ przy stosowaniu większych dawek możliwa jest większa częstość występowania działań niepożądanych.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów

Zalecana dawka imatynibu to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m2pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MPD

Zalecana dawka imatynibu to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.

Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni-60 miesięcy).

Dawkowanie w HES/CEL

Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

Dawkowanie w DFSP

U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka to 800 mg imatynibu na dobę.

Zmiana dawkowania w przypadku działań niepożądanych

Pozahematologiczne działania niepożądane

Jeśli podczas stosowania imatynibu wystąpią poważne pozahematologiczne działania niepożądane, leczenie należy wstrzymać do czasu ich ustąpienia. Potem, w razie potrzeby leczenie można wznowić w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego.

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy obowiązującą w danym ośrodku lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy obowiązującą w danym ośrodku, należy wstrzymać podawanie imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny powróci do wartości mniejszej niż 1,5-krotność górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz do wartości mniejszej niż 2,5-krotność górnej granicy normy. Następnie leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg. U dzieci dawkę należy zmniejszyć z 340 mg/m2na dobę do 260 mg/m2na dobę .

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

Szczególne populacje pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia ze stosowaniem leku u dzieci z CML poniżej 2. roku życia (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph+ ALL jest ograniczone. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne opublikowane dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby: Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z

łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać jako dawkę początkową najmniejszą zalecaną dawkę 400 mg na dobę. U tych pacjentów zaleca się jednak zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, w razie braku skuteczności może zostać zwiększona (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku: Nie prowadzono specjalnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Egitinid - środki ostrożności

W przypadku stosowania imatynibu równocześnie z innymi produktami leczniczymi możliwe jest występowanie interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryna i inne pochodne kumaryny (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).

Niedoczynność tarczycy

W czasie leczenia imatynibem opisywano kliniczne przypadki niedoczynności tarczycy występujące u chorych po tyreoidektomii otrzymujących substytucyjne leczenie lewotyroksyną (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid stimulating hormone).

Hepatotoksyczność

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy

starannie monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że również mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib, występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego wysoce wskazane jest regularne kontrolowanie wagi ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost wagi ciała należy dokładnie zdiagnozować i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.

Pacjenci z chorobami serca

Pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie należy starannie obserwować, a u każdego pacjenta z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami sugerującymi niewydolność serca lub niewydolność nerek należy przeprowadzić odpowiednią ocenę i leczenie.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przy rozpoczęciu leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.

Zespoły mielodysplastyczne/ mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie glikokortykosteroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (tumour lysis syndrome; TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).

Badania laboratoryjne

W czasie terapii imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie morfologii krwi. Leczenie pacjentów z CML imatynibem wiąże się z występowaniem neutropenii lub trombocytopenii. Występowanie niedoboru tych krwinek prawdopodobnie zależy jednak od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym, niż u

pacjentów w fazie przewlekłej CML. Leczenie imatynibem można przerwać lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek całkowita ekspozycja osocza na imatynib wydaje się być większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia alfa kwaśnej glikoproteiny (alpha-acid glycoprotein; AGP), białka wiążącego imatynib, u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Istnieją opisy przypadków dotyczące opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Odległy wpływ przedłużonego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie jest znany. W związku z tym w czasie leczenia imatynibem zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Egitinid zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Egitinid - przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Spontanicznie zgłaszano i opisywano w piśmiennictwie pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu. W razie przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół przypadki te kończyły się „poprawą" lub „wyzdrowieniem". Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:

Pacjenci dorośli

1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.

1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.

8 do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.

Dzieci i młodzież

U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.