Divigel 0,1% - dawkowanie
Dawkowanie
Podanie na skórę. Divigel 0,1% może być stosowany w leczeniu
ciągłym lub cyklicznym. Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1,0
mg estradiolu (1,0 g żelu) na dobę, lecz wybór dawki początkowej
może zależeć od nasilenia objawów występujących u pacjentki.
Zależnie od reakcji klinicznej, dawka może zostać zmodyfikowana po
2 lub 3 cyklach z 0,5 g do 1,5 g na dobę, co odpowiada 0,5 mg do
1,5 mg estradiolu na dobę.
W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów
pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez
możliwie jak najkrótszy czas.
U pacjentek z zachowaną macicą konieczne jest kojarzenie
stosowania produktu Divigel 0,1% z odpowiednią dawką progestagenu
przez odpowiedni czas, co najmniej przez 12–14 kolejnych dni w
miesiącu w celu przeciwdziałania stymulowanemu przez estrogen
rozrostowi błony śluzowej macicy.
Jeśli nie ma uprzedniego rozpoznania endometriozy, nie jest
zalecane dodatkowe stosowanie progestagenu u kobiet po usunięciu
macicy.
Sposób podawania
Dawkę produktu Divigel 0,1% nakłada się raz na dobę, na skórę
dolnego tułowia lub prawego, lub lewego uda naprzemiennie.
Powierzchnia nakładania powinna być 1 do 2-krotnie większa od
powierzchni dłoni. Divigel 0,1% nie powinien być nakładany na
piersi, na twarz lub na podrażnioną skórę lub do pochwy. Po
nałożeniu, żel należy pozostawić na kilka minut do wyschnięcia, a
miejsca nałożenia żelu nie należy myć przez jedną godzinę. Należy
unikać kontaktu żelu z oczami. Po nałożeniu żelu należy umyć
ręce.
U kobiet niestosujących HTZ lub w
przypadku kobiet przechodzących z innego produktu na złożoną HTZ
stosowaną w sposób ciągły, leczenie produktem Divigel 0,1% można
rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet zmieniających leczenie z
sekwencyjnej HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym, po
zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni).
Jeśli pacjentka zapomniała o
zastosowaniu jednej dawki, pominięta dawka powinna zostać nałożona
tak szybko, jak to możliwe, jeśli opóźnienie wynosi nie więcej niż
12 godzin. Jeśli nałożenie dawki jest opóźnione o ponad 12 godzin,
należy ją pominąć i kontynuować leczenie według dotychczasowego
schematu. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo
krwawienia i plamienia śródcyklicznego z dróg rodnych.
Divigel 0,1% - środki ostrożności
Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie
w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają
na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz
do roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka
stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w
przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu
przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski
poziom całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do
ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych
kobiet.
Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie
Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy
przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie
fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi)
należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i
ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest
przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj
dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy
poinformować o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki
o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach,
“Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią
diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z
obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych,
dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki.
Stany wymagające monitorowania
W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z
wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub
wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy
dokładnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą
nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia produktem Divigel 0,1%,
w szczególności zaś w poniższych przypadkach:
- mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub
endometrioza;
- wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń
zakrzepowo-zatorowych;
- czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych,
np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia;
- nadciśnienie tętnicze;
- zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak
wątroby);
- cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez;
- kamica pęcherzyka żółciowego;
- migrena lub (silne) bóle głowy;
- toczeń rumieniowaty układowy;
- rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie;
- padaczka;
- astma;
- otoskleroza;
- dziedziczny obrzęk naczynioruchowy.
Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia
Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia
przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:
- żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby;
- istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego
krwi;
- nawrót bólów głowy typu migrenowego;
- ciąża.
Rozrost i rak endometrium
• U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony
śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z
wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane
ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w
monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami
niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i
dawki estrogenów.Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać
zwiększone przez co najmniej 10 lat.
• Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie
przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28dniowy cykl lub ciągłe
leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen
u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega
nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów HTZ
zawierających wyłącznie estrogen.
• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić
nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli
nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie
stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia,
należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością
wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o
charakterze nowotworowym.
• Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem
progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej
transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy
rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej
u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy ze względu na
endometriozę, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska.
Rak piersi
Ogólne dowody sugerują, że zwiększone ryzyko raka piersi u
kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, a także
prawdopodobnie u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ,
zależy od czasu trwania leczenia HTZ.
Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i
progestagen:
- Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z jednego
randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego
„Women’s Health Initiative” (WHI) i z badań epidemiologicznych,
ryzyko raka piersi rośnie u kobiet stosujących złożoną HTZ
estrogenowo-progestagenową, co można zaobserwować po około 3
latach.
Leczenie wyłącznie estrogenami:
- Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka
piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie
estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości
niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które
było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone
produkty zawierające estrogen i progestagen.
Zwiększone ryzyko jest widoczne w ciągu kilku lat stosowania,
ale powraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku lat (maksymalnie
pięciu) po zaprzestaniu leczenia.
HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze
zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie
wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.
Rak jajnika
Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe
(przynajmniej 5-10 lat) stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ
wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika.
Niektóre badania, w tym badanie WHI, sugerują, że długotrwałe
stosowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieznacznie
mniejsze ryzyko.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
- Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie
zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
(ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.
Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku
stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.
- Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami
zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ
może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana
u tych pacjentek.
- Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to:
stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi
chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC > 30
kg/m 2 ), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń
rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz
nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg
ŻChZZ.
- Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po
zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w
zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku
długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się
tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem.
Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu
pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.
- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą
w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może
zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu
jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien
odsetek zaburzeń zakrzepowych).
Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które
współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to
ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka
C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana.
- U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie
przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku
korzyści do ryzyka stosowania HTZ.
- Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po
rozpoczęciu leczenia, należy produkt odstawić. Pacjentki należy
poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do
lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących
świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły
ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).
Choroba wieńcowa
Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań
klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia
sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba
wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i
progestagen lub wyłącznie estrogen.
Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i
progestagen
Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej
HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie
zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w
znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych
przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i
progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu
menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.
Leczenie wyłącznie estrogenami
Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały
zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy
stosujących wyłącznie estrogeny.
Udar niedokrwienny mózgu
Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i
progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie
1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko
względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od
wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko
udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu
u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem.
Inne stany
- Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów,
należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności
serca bądź nerek.
- Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej
terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z
hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas
leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie
stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia
trzustki.
- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej
tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących
hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z
białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub
radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną).
Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone
stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i
T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek
wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid
Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang.
Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do
zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów
płciowych.
Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie
czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia
stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina,
alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).
- Czasami może występować ostuda, w szczególności u
kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją
do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie
słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania
HTZ.
- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych.
Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w
wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia
HTZ w postaci produktów złożonych lub zawierających wyłącznie
estrogeny.
- Divigel 0,1% nie jest środkiem antykoncepcyjnym.
Dlatego jeśli pacjentka chce stosować antykoncepcję, należy zalecić
inną niehormonalną metodę antykoncepcji.
Produkt zawiera glikol propylenowy. Produkt leczniczy może
powodować podrażnienie skóry.
Divigel 0,1% - przedawkowanie
Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz
krwawienie z dróg rodnych. Liczne doniesienia dotyczące spożycia
przez małe dzieci dużych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych
zawierających estrogeny nie wskazują na występowanie ciężkich
objawów przedawkowania.
Ogólnie, estrogeny są dobrze tolerowane nawet w dużych dawkach.
Badania toksyczności ostrej nie wykazały ryzyka występowania
ostrych działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego spożycia
wielokrotności dziennej dawki terapeutycznej. U niektórych kobiet
mogą wystąpić nudności, wymioty oraz krwawienie z odstawienia.
Skutki przedawkowania to zazwyczaj tkliwość piersi, obrzęk w
obrębie brzucha lub miednicy, niepokój, rozdrażnienie. Objawy te
ustępują po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.
Przedawkowanie po podaniu przezskórnym jest mało prawdopodobne.
Nie istnieje swoiste antidotum, należy wdrożyć leczenie objawowe.
Żel należy zmyć.
Divigel 0,1% - przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą;
- Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka
piersi;
- Rozpoznanie, występowanie w przeszłości złośliwych nowotworów
estrogenozależnych. np. rak trzonu macicy;
- Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; y
Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy;
- Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie
(zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);
- Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór
białka C, białka S lub antytrombiny;
- Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe
tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego);
- Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do
czasu, gdy czynność wątroby nie powróci do normy;
- Porfiria.
Divigel 0,1% - działania niepożądane
W ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia może wystąpić
krwawienie śródmiesiączkowe, plamienie, tkliwość bądź powiększenie
piersi. Objawy te są zazwyczaj tymczasowe i ustępują w trakcie
kontynuacji leczenia. Działania niepożądane produktu odnotowano np.
w trzech badaniach klinicznych fazy III (n = 611 kobiet w grupie
ryzyka) i włączono do tabeli w przypadku, gdy zostały uznane za co
najmniej związane z leczeniem odpowiednio 50 μg lub 100 μg
estradiolu na dobę po podaniu na skórę.
Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i
narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych
uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu
leczniczego do obrotu.
Wystąpienie działań niepożądanych jest ogólnie spodziewane u 76%
pacjentek. W przeprowadzonych badaniach klinicznych u > 10%
pacjentek wystąpiły działania niepożądane: reakcje w miejscu
podania i ból piersi.
W poniższej tabeli przedstawione są działania niepożądane
związane z leczeniem estradiolem podawanym na skórę, zgodnie z
klasyfikacją układów i narządów:
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
Często (≥1/100 do
< 1/10)
|
Niezbyt często
(≥1/1 000 do < 1/100)
|
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1 000)
|
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych)
|
|
Nowotwory
łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
|
|
łagodny nowotwór
piersi, łagodny nowotwór błony śluzowej trzonu macicy
|
|
mięśniaki macicy
|
|
Zaburzenia układu immunologiczneg
o
|
|
nadwrażliwość
|
|
nasilenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego
|
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
obrzęk, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała
|
zwiększenie apetytu, hipercholesterolemia 1
|
|
|
|
Zaburzenia psychiczne
|
depresja, nerwowość, letarg
|
niepokój, bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia
koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia 1 ,
pobudzenie 1
|
|
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
bóle głowy, zawroty głowy
|
migrena, drętwienie, drgawki 1
|
|
|
|
Zaburzenia oka
|
|
zaburzenia widzenia, suchość oka 1
|
nietolerancja soczewek kontaktowych
|
|
|
Zaburzenia serca
|
|
kołatanie serca
|
|
|
|
Zaburzenia naczyniowe
|
uderzenia gorąca
|
nadciśnienie 1 , zapalenie żył powierzchniowych
1 ,
plamica 1
|
żylna choroba zakrzepowozatorowa (np. zakrzepica żył głębokich
kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna)
2
|
epizody niedokrwienne mózgu
|
|
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej i
|
|
duszność 1 , katar 1
|
|
|
|
Klasyfikacja układów i narządów
|
Często (≥1/100 do
< 1/10)
|
Niezbyt często
(≥1/1 000 do < 1/100)
|
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1 000)
|
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych)
|
|
śródpiersia
|
|
|
|
|
|
Zaburzenia
żołądka i jelit
|
nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe
|
zaparcie, niestrawność 1 , biegunka 1 ,
choroba odbytu 1
|
|
ból brzucha, wzdęcia (rozdęcie
brzucha)
|
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
|
|
zaburzenia czynności wątroby i zaburzenia przepływu żółci
|
żółtaczka cholestatyczna
|
|
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
|
|
trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci 1
, guzki skórne 1 , hirsutyzm 1 , rumień
guzowaty, pokrzywka
|
wysypka
|
kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk
|
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
|
zaburzenia stawów, skurcze mięśni
|
|
|
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
zwiększona częstość oddawania moczu i (lub) parcia na mocz,
nietrzymanie moczu 1 , zapalenie pęcherza moczowego
1 , przebarwienie moczu 1 , krwiomocz
1
|
|
|
|
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
nieregularne krwawienia pochwowe lub plamienie, upławy, choroby
sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ból i (lub)
napięcie piersi
|
powiększenie piersi, wrażliwość piersi, rozrost błony śluzowej
trzonu macicy, choroba macicy 1
|
bolesne miesiączkowanie , zespół napięcia przedmiesiączko
wego
|
|
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona
intensywność pocenia
|
zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
1 , astenia 1 , gorączka 1 , grypa
1 , złe samopoczucie 1
|
|
|
1) były zgłaszane w pojedynczych przypadkach w
badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n
= 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania
te są niezbyt częste czy rzadkie.
2) patrz punkt 4.3 i 4.4
Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem
leczenia estrogenami i progestagenami:
- Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne,
np. rak endometrium.
- Zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu.
- Choroba pęcherzyka żółciowego.
- Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień
wielopostaciowy.
- Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku
powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
Ryzyko raka piersi
U kobiet przyjmujących produkty złożone zawierające estrogen i
progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie
większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi.
- Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących
leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u
stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.
- Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt
4.4).
Poniżej przedstawiono wyniki największego, randomizowanego,
kontrolowanego placebo badania (badanie WHI) oraz największego
badania epidemiologicznego (MWS).
Badanie MWS (Million Women Study) – szacowane
dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania
|
Przedział wiekowy
(lata)
|
Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet niestosujących HTZ w okresie
5 lat*2
|
Wskaźnik ryzyka #
|
Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5
lat (95% przedział ufności)
|
|
Wyłącznie estrogenowa HTZ
|
|
50–65
|
9–12
|
1,2
|
1–2 (0–3)
|
|
Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ
|
|
50–65
|
9–12
|
1,7
|
6 (5–7)
|
|
*2 Na podstawie wyjściowych wskaźników zachorowalności w krajach
rozwiniętych #Ogólny wskaźnik ryzyka
Wskaźnik ryzyka nie jest stały, ale zwiększa się wraz ze
wydłużeniem czasu stosowania
Uwaga: Podstawowa zachorowalność na raka piersi różni się w
poszczególnych krajach UE, dlatego liczba dodatkowych przypadków
raka piersi także zmieni się proporcjonalnie.
|
Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach
stosowania
|
Przedział wiekowy
(lata)
|
Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w
okresie 5 lat
|
Wskaźnik ryzyka i
95% przedział ufności
|
Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5
lat (95% przedział ufności)
|
|
Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie)
(CEE)
|
|
50–79
|
21
|
0,8 (0,7–1,0)
|
−4 (−6–0)*3
|
|
Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane
estrogeny końskie
+ octan medroksyprogesteronu)**
|
|
50–79
|
17
|
1,2 (1,0–1,5)
|
+4 (0–9)
|
|
*3 Badanie WHI u kobiet z usuniętą
macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka
piersi
** Kiedy analizę ograniczono do
kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano
zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach
ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
|
Ryzyko raka endometrium
U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną
macicą.
Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000
kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ.
U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej
HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz
punkt 4.4).
W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki
estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach
epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych
przypadków na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.
Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez
co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W
badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ
(sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium
(wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]).
Ryzyko raka jajnika
Długotrwałe stosowanie wyłącznie estrogenowej lub złożonej
estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z nieznacznie
zwiększonym ryzykiem raka jajnika. W badaniu MWS 5 lat stosowania
HTZ skutkowało 1 dodatkowym przypadkiem na 2 500 kobiet stosujących
HTZ.
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem
rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy
żył głębokich lub zatorowości płucnej.
Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym
roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są
wyniki badań WHI:
Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach
stosowania
|
Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*
|
Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w
okresie 5 lat
|
Wskaźnik ryzyka &
95% przedział ufności
|
Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ
|
|
Doustna, wyłącznie estrogenowa HTZ*4
|
|
|
50–59
|
7
|
1,2 (0,6–2,4)
|
1 (−3–10)
|
|
Doustna złożona, estrogenowo-progestagenowa HTZ
|
|
|
50–59
|
4
|
2,3 (1,2–4,3)
|
5 (1–13)
|
|
*4 Badanie u kobiet z usuniętą macicą
|
|
Ryzyko choroby wieńcowej
Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania
złożonej estrogenowoprogestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat
(patrz punkt 4.4).
Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu
Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone
estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem
się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru
krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.
Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania.
Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z
wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega
zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru
niedokrwiennego*5 po 5 latach stosowania
|
Przedział wiekowy
(lata)
|
Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w
okresie 5 lat
|
Wskaźnik ryzyka &
95% przedział ufności
|
Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ
|
|
50–59
|
8
|
1,3 (1,1–1,6)
|
3 (1–5)
|
*5 brak rozróżnienia udaru
niedokrwiennego i krwotocznego
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest
zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to
nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania
niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie
181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Lek. Tomasz Budlewski
Komentarze