Cytosar - dawkowanie
Droga podania: dożylna, podskórna.
CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego
podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może
być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym lub
podskórnie.
W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki
produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w
postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką
inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i
nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po
szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają
podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych
różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów
podania produktu.
Jeżeli produkt CYTOSAR jest podawany w dużych dawkach, nie wolno
stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz
punkt 4.4).
Podanie dożylne
Standardowe dawki
Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki
nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami
przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę
w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1.do 7.) lub 100 mg/m2
pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1.do 7.).
Duże dawki
Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we
wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin
przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w
monoterapii.
Podanie podskórne
Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od
wskazania i zastosowanego schematu leczenia.
CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz
chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi
wytycznymi.
Zgodność farmaceutyczna
Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi
produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy
przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0
mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2
mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml.
Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem.
Dzieci i młodzież
Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u
dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i
młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach
postępowania.
Cytosar - środki ostrożności
CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z
doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów.
Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku
wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą
czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na
leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich
pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym
działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności
szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie
działania toksyczne to:
nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy
ustnej i zaburzenia czynności wątroby.
Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć
stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych
działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i
rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi
informacjami.
Działanie hematologiczne
CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień
nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie
należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z
wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się
ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy
czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie
oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często
przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi
obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub
dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania
czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50
000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej
1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej
może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając
najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania leku.
Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po
wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy
zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie
śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń
związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem
zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem
trombocytopenii).
Reakcje anafilaktyczne
Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne.
Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego
zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał
resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu
produktu CYTOSAR.
Stosowanie dużych dawek
Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu
CYTOSAR donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych
uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc. Wymienione
powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania
produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały:
−
|
zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku
obejmujące zmiany
osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę,
|
−
|
ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną
jelit prowadzącą do zapalenia
otrzewnej,
|
−
|
posocznicę,
|
−
|
ropień wątroby,
|
−
|
obrzęk płuc,
|
−
|
uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią,
|
−
|
martwicę jelit,
|
−
|
martwicze zapalenie jelita grubego,
|
−
|
ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie
rogówki i krwotoczne zapalenie
|
spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez
profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu.
Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie,
niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu produktu na płuca,
zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.
Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu
nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko
rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku
płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii.
Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi
dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania
pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki
kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć
związek z zastosowanym schematem leczenia.
U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po
zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny,
daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie
ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami
cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii;
konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć
nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.
Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do
złuszczania skóry. Pełne wyłysienie spotykano częściej, gdy leczono
dużymi dawkami, niż po zastosowaniu standardowych schematów
leczenia produktem CYTOSAR. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie
należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy.
Ten środek konserwujący może wywoływać zespół śmiertelnych zaburzeń
oddechowych („gasping syndrome”) u wcześniaków. Do rekonstytucji
produktu najczęściej stosuje się pozbawiony konserwantów 0,9%
roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań; podaje się go natychmiast po
przygotowaniu.
Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dużych dawek dożylnych u
pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się
utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej
nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie.
Standardowe schematy dawkowania
W przypadku pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami
cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość
brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim
wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i
małopłytkowością. U pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na
leczenie zachowawcze (nieoperacyjne). Wśród dzieci z ostrą
białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu
konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi
produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego
wstępującego porażenia zakończonego zgonem.
Czynność wątroby i nerek
Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w
wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie
narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami
produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności
i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z
zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo badać szpik
kostny, czynności wątroby i nerek.
Zespół rozpadu guza
Tak jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać
hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek
nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego
we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki
farmakologiczne.
U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami
występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki.
Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na
infekcje
Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z
osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym
cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu.
Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi
szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki;
jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.
U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły
w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i
zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków
produkt był dobrze tolerowany.
Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo, jak i dożylnie
w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego
wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej
życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny dożylnie i
dokanałowo, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego.
Cytosar - przedawkowanie
Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie
przedawkowania produktu CYTOSAR.
Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także
antybiotykoterapię.
Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we
wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo
znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia
OUN i śmiertelności.
Cytosar - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Cytosar - działania niepożądane
Działania niepożądane mogą wystąpić u ponad 10% leczonych
pacjentów.
Obserwowano rzadkie przypadki ciężkich wysypek skórnych ze
złuszczaniem naskórka.
Donoszono o bolesnym zaczerwienieniu skóry i powstawaniu
pęcherzy na rękach i podeszwach stóp, podczas podawania
cytarabiny.
Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów
i narządów MedDRA Częstości występowania działań niepożądanych
zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (>
1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100),
rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10
000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia serca
|
|
Bardzo często
Niezbyt często
|
kardiomiopatia1,2
zapalenie osierdzia
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
Bardzo często
|
zahamowanie czynności szpiku kostnego3:
leukopenia4, neutropenia, niedokrwistość,
małopłytkowość5, megaloblastoza, zmniejszenie liczby
retikulocytów
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
Często do bardzo często
|
zaburzenia czynności móżdżku i mózgu, w tym zmiany osobowości,
senność i śpiączka1, drgawki
zawroty głowy, zapalenie nerwów, toksyczne
|
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
|
uszkodzenie nerwów, ból
ból głowy
neuropatia (ruchowa i czuciowa, po stosowaniu produktu w
skojarzeniu z daunorubicyną i asparaginazą1)
|
Zaburzenia oka
|
|
Bardzo często1
|
zapalenie spojówek (może wystąpić z wysypką), krwotoczne
zapalenie spojówek, działanie toksyczne na rogówkę (zaburzenia
rogówki)
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
|
Bardzo często
Niezbyt często
Bardzo rzadko
|
ostre zaburzenia oddychania1,6
ból gardła
duszność, śródmiąższowe zapalenie płuc1, obrzęk
płuc1
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
|
Często
Niezbyt często do często
Niezbyt często
Bardzo rzadko
Częstość nieznana
|
nudności, wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie błony
śluzowej jamy ustnej i odbytu
ból brzucha (częstość zależna od dawki)
zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, zapalenie trzustki,
krwawienie z przewodu pokarmowego
owrzodzenie przewodu pokarmowego (w tym odma śródścienna jelit
prowadząca do zapalenia otrzewnej1, martwica
jelit1, martwicze zapalenie okrężnicy1
niedrożność porażenna jelit, zapalenie jamy ustnej
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
Rzadko
|
zatrzymanie moczu, zaburzenie czynności nerek
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
|
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Częstość nieznana
|
wysypka skórna (ciężka tylko po dużych dawkach),
łysienie7, erytrodermia, pokrzywka, świąd
owrzodzenie skóry
ciężkie wysypki skórne ze złuszczaniem się naskórka
1, piegi, krwawienia z błon śluzowych
wybroczyny, złuszczanie skóry
bolesne zaczerwienienie i tworzenie się pęcherzy na
|
|
rękach i podeszwach stóp (zespół erytrodyzestezji
dłoniowo-podeszwowej)
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i
tkanki łącznej
|
|
Rzadko
|
ból stawów
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
|
Często
Częstość nieznana
|
jadłowstręt
hiperurykemia (patrz punkt 4.4)
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
|
zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze,
saprofityczne), w tym śmiertelne, posocznica
zapalenie tkanki podskórnej
zapalenie płuc
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
Często
Rzadko
|
gorączka
ból w klatce piersiowej, podrażnienie lub zakrzepowe zapalenie
żył w miejscu podania produktu
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
|
Niezbyt często
Bardzo rzadko
|
reakcje anafilaktyczne, obrzęk alergiczny
zespół cytarabinowy8
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
|
Często
Rzadko
Bardzo rzadko
|
zaburzenia czynności wątroby, uszkodzenie wątroby ze
zwiększeniem bilirubinemii1
żółtaczka
ropień wątroby1
|
1
Wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek.
2
Po zastosowaniu doświadczalnym dużych dawek cytarabiny i
cyklofosfamidu jako przygotowanie do przeszczepu szpiku kostnego,
obserwowano przypadki kardiomiopatii prowadzącej do zgonu. Mogą one
zależeć od schematu leczenia.
3
Ponieważ cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej
podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość,
megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych
zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co
więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii
rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej.
4
Po 5 dniach nieprzerwanego wlewu dożylnego lub doraźnych
wstrzyknięć produktu w dawce 50–600 mg/m2 pc.,
zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo.
Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu
podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby
krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z
maksymalnym obniżeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do
krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około
12. dnia. Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych
osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do
szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10
dni.
5
Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z
maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem.
Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego
zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości
wyjściowe.
6
Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko
postępującej do obrzęku płuc i znacznej kardiomegalii u 16 z 72
pacjentów, po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w
leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten
doprowadził do zgonu.
7
Całkowite wyłysienie obserwuje się częściej po leczeniu dużymi
dawkami niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia
cytarabiną.
8
Opisano tzw. zespół cytarabinowy. Charakteryzuje się gorączką,
bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej,
wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym
samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania
produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu
lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle
ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie
kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną.
Cytosar - ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży.
CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach
zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt można podać kobietom ciężarnym
lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu
stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla
matki i płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić
stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.
Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny
(stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami)
rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były
wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze
zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni
do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno
niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu
żołądkowo-jelitowego.
Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza, gdy płód był
narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze
ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz
zniekształcenia kończyn i ucha.
Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość,
małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię,
zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie
noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in
utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.
U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę.
Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych
obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne -
trisomię - w tkance kosmówkowej.
Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami
cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze
ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas
stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku
dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie
rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko
uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie
obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem
CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży.
Karmienie piersią
Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu CYTOSAR.
Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu
CYTOSAR do mleka ludzkiego. W związku z tym, iż istnieje
potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u
noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę,
należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać
stosowanie produktu biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla
matki.
Cytosar - prowadzenie pojazdów
Cytarabina może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn z powodu działań niepożądanych (np. zaburzeń
czynności mózgu, zawrotów głowy).
Komentarze