Busilvex - dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod
nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu
kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu
krwiotwórczego.
Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem klasycznego
zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego
(HPCT).
Dawkowanie u dorosłych
Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu:
- w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w
2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza
podanie łącznie 16 dawek,
- a następnie
podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z
zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką
produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt
4.5).
Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-17
lat) Zalecane dawki produktu Busilvex:
Rzeczywista masa ciała (kg)
|
Busilvex – dawka w mg/kg
|
< 9
|
1,0
|
9 do < 16
|
1,2
|
16 do 23
|
1,1
|
> 23 do 34
|
0,95
|
> 34
|
0,8
|
Następnie podaje się:
-
cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4)
lub
- melfalan w
pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy
podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej
dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5).
Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2
godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16
dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym
przeszczepem komórek macierzystych (HPCT).
Pacjenci otyli
Dorośli
U pacjentów otyłych należy rozważyć
dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała
(ang. adjusted ideal body weight, AIBW).
Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal
body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla
mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet
(kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).
Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała
(AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x
(rzeczywista masa ciała – IBW)
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy nie jest zalecany do
stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała:
Masa (kg)/(m 2 pc.) > 30kg/m 2 pc. do
uzyskania większej ilości danych na ten temat.
Pacjenci z niewydolnością
nerek
Nie prowadzono badań u chorych z
niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w
umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się
modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.
Zaleca się jednak ostrożność podczas
stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Pacjenci z niewydolnością
wątroby
Badania produktu Busilvex oraz busulfanu
nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością
wątroby.
Szczególnie u chorych z ciężką
niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt
4.4).
Pacjenci w podeszłym
wieku
Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23)
skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu
dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat,
dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa
stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie
jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki
(patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Środki ostrożności, które należy podjąć
przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Busilvex przed podaniem należy
rozcieńczyć. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5
mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik
umieszczony w żyle centralnej.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania
produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu
Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym
(bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych.
Każdy chory powinien otrzymać premedykację
lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie
opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.
Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12
godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu
Busilvex.
Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i
młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny,
jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4
i 4.5).
Przed pierwszą dawką produktu Busilvex
należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według
stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres
terapii.
Busilvex - środki ostrożności
Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i
schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego,
występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka
granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek
skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia
należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych
i liczbą płytek krwi.
Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych
(przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy
rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W
zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek
krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik
stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4
dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u
100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach,
odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu
(średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni).
Trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca
przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98%
pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl)
występowała u 69% pacjentów.
U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów
średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10
9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i
18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym
przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 10 9
/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów.
Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0g/dl) występowała u 100%
pacjentów.
U dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie terapeutycznego
stężenia leku może być uzasadnione w indywidualnych przypadkach,
szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt
5.2).
Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty
powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w
stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem
komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd
niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością
u tego typu pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby
Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u
pacjentów z niewydolnością wątroby.
Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy
zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym
zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej
niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania
hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność
aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w
okresie 28 dni po przeszczepieniu.
Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie
może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex. Pacjenci, którzy
byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej
cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek
macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt
4.8).
Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub
w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze
względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt
4.5).
W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady
serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych
z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie
monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex
(patrz punkt 4.8).
W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden
przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności
oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową
związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia
tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może
powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego,
które mogą sumować się z działaniami innych środków
cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze
strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej
radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8).
Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową
kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie
drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku
podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami
w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę
przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań
dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem Busilvex
odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków
przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II
fazy (patrz punkt 4.5).
Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia
wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi
busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do
Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on
Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia
(ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek
przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na
białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń
cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że
busulfan ma działanie białaczkogenne.
Płodność
Busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym
produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie
leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli
możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na
ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia
produktem Busilvex. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki
oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed
menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem
pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność
jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak
plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik
dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża
płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
Busilvex - przedawkowanie
Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja
szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również
powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego,
wątroby, płuc i przewodu pokarmowego.
Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż
przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy
braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do
przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan
hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie
podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch
doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak
więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku
przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez
sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu.
Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi
także do zwiększenia ekspozycji na DMA. U ludzi podstawowe
powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania
niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w
obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami
niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W
przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki
podtrzymujące.
Busilvex - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciąża (patrz punkt 4.6).
Busilvex - działania niepożądane
Działania niepożądane u dorosłych
Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań
klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką
toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu
oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu
kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje
ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang.
Graftversus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio
związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i
śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego
stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego.
Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię:
leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w
autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas
trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla
przeszczepień autologicznych i allogenicznych.
Zaburzenia układu immunologicznego:
Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw
gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy
allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD.
Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61),
natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej
GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano,
jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną
zgonu była w 3 przypadkach.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów
choroby zakaźnej, z czego 83%
(33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie
płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za
zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów.
Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako
przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów
opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u
1%.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje
hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia
kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103
pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po
przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2
pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach
autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny
(n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami
hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym
HVOD.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia:
W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego
pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową
niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu
śródmiąższowego zwłóknienia płuc.
Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z
pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje
toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za
oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu
przeszczepienia.
Zaburzenia układu immunologicznego:
Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw
gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach
allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD.
Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28),
natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD
zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden
z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z
neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55).
Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24%
pacjentów.
Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD)
obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień
autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani
nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich
przypadkach.
Działania niepożądane, u dorosłych i u dzieci i młodzieży
występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano
poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości
występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości
występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w
następujący sposób: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100, <
1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1 000, < 1/100) lub częstość
nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
Układ narządów
|
Bardzo często
|
Często
|
Niezbyt często
|
Częstość nieznana
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
|
|
| |
Zaburzenia krwi i
|
Neutropenia
|
|
| |
układu chłonnego
|
Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna Niedokrwistość
Pancytopenia
|
|
|
|
Zaburzenia układu immunologicznego
|
Reakcja alergiczna
|
|
| |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
Brak łaknienia
Hiperglikemia
Hipokalcemia
Hipokaliemia
Hipomagnezemia
Hipofosfatemia
|
Hiponatremia
|
| |
Zaburzenia
psychiczne
|
Lęk
Depresja
Bezsenność
|
Splątanie
|
Majaczenie
Nerwowość
Omamy
Pobudzenie
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
Bóle głowy
Zawroty głowy
|
|
Drgawki
Encefalopatia Krwotok mózgowy
|
|
Zaburzenia oka
|
|
|
|
Zaćma
Ścieńczenie rogówki Zaburzenia soczewek
***
|
Zaburzenia serca
|
Tachykardia
|
Zaburzenia rytmu Migotanie przedsionków
Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Zapalenie osierdzia
|
Skurcze dodatkowe komorowe
Bradykardia
|
|
Zaburzenia naczyniowe
|
Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie
tętnicze
Zakrzepica Rozszerzenie naczyń
|
|
Zakrzepica tętnicy
udowej Zespół nieszczelności naczyń włosowatych
|
|
Zaburzenia układu oddechowego,
klatki piersiowej i śródpiersia
|
Duszność
Krwawienie z nosa
Kaszel
Czkawka
|
Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe
Astma
Niedodma
Wysięk opłucnowy
|
Hipoksja
|
|
Zaburzenia
żołądka i jelit
|
Zapalenie jamy ustnej
Biegunka
Ból brzucha
Nudności
Wymioty
Niestrawność
|
Krwawe wymioty
Niedrożność
Zapalenie przełyku
|
Krwotok z przewodu pokarmowego
|
|
|
Wodobrzusze
Zaparcie Dyskomfort w okolicy odbytu
|
|
|
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
Hepatomegalia
Żółtaczka
|
Choroba żylno-okluzyjna wątroby *
|
| |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
|
Wysypka
Świąd
Łysienie
|
Łuszczenie skóry
Rumień
Zaburzenia pigmentacji
|
| |
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
|
Bóle mięśniowe
Ból pleców
Bóle stawowe
|
|
| |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
Dyzuria
Oliguria
|
Krwiomocz
Umiarkowana niewydolność nerek
|
| |
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
|
|
|
|
Przedwczesna menopauza Niewydolność jajników**
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
Osłabienie
Dreszcze
Gorączka Ból w klatce piersiowej Obrzęk
Obrzęk uogólniony
Ból
Ból lub zapalenie w
Miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
|
|
| |
Badania diagnostyczne
|
Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia
bilirubiny Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie aktywności
fosfatazy
alkalicznej Zwiększenie masy
ciała
Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężenia
kreatyniny
|
Zwiększenie stężenia mocznika Obniżenie frakcji wyrzutowej
|
| |
* choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i
młodzieży. ** raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu
dożylnego
*** raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu stosowanego
doustnie
Komentarze