Atriance - dawkowanie
Nelarabina przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego i
musi być podawana pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu
leków cytotoksycznych.
Dawkowanie
U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie
dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami
stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem
wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem
hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu (patrz
punkt 4.4).
Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi, w tym liczbę
płytek (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej)
Zalecana dawka nelarabiny u dorosłych wynosi 1500 mg/m
2 , podawana dożylnie w ciągu dwóch godzin, w dniu 1.,
3. i 5., i powtarzana co 21 dni.
Dzieci i młodzież
Dzieci i młodzież (w wieku 21 lat i poniżej)
Zalecana dawka nelarabiny u dzieci i młodzieży wynosi 650 mg/m
2 , podawana dożylnie w ciągu jednej godziny, przez 5
kolejnych dni, powtarzana co 21 dni.
W badaniach klinicznych u pacjentów w wieku od 16 do 21 lat
stosowano zarówno dawkę 650 mg/m 2 jak i dawkę 1500 mg/m
2 . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obu
schematów były podobne. W przypadku leczenia pacjentów z tej grupy
wiekowej lekarz prowadzący powinien rozważyć, który schemat jest
odpowiedni.
Dostępne są ograniczone dane z zakresu farmakologii klinicznej
dotyczące pacjentów w wieku poniżej 4 lat (patrz punkt 5.2).
Modyfikacja dawki
Stosowanie nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia
pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub
większego wg. klasyfikacji National Cancer Institute Common
Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). W przypadku
wystąpienia innych działań toksycznych, w tym toksyczności
hematologicznej, opcjonalnie można opóźnić zastosowanie kolejnych
dawek.
Pacjenci w podeszłym wieku
Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych
nelarabiną była niewystarczająca, aby określić czy u tych pacjentów
reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów (patrz
punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u
osób z zaburzeniami czynności nerek. Nelarabina i
9-β-D-arabinofuranosylguanina (ara-G) są częściowo wydalane przez
nerki (patrz punkt 5.2). Brak wystarczających danych do
sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z
nerkowym klirensem kreatyniny Cl cr poniżej 50 ml/min.
Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych nelarabiną
należy starannie obserwować, czy nie występują u nich objawy
toksyczności.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u
pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować
ostrożność podczas leczenia tych pacjentów.
Sposób podawania
Nelarabiny nie można rozcieńczać przed podaniem. Odpowiednią
dawkę nelarabiny należy wprowadzić do worków infuzyjnych z
polichlorku winylu (PVC) lub z kopolimeru etylen/octan winylu (EVA)
albo do szklanych pojemników i następnie podać w postaci wlewu
dożylnego trwającego dwie godziny u dorosłych lub jedną godzinę u
dzieci i młodzieży.
Atriance - środki ostrożności
NEUROLOGICZNE ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE
Podczas stosowania nelarabiny zgłaszano ciężkie zaburzenia
neurologiczne. Zdarzenia te obejmowały zaburzenia stanu
psychicznego, w tym nasiloną senność, zaburzenia ze strony
ośrodkowego układu nerwowego, w tym drgawki, oraz neuropatię
obwodową o różnym nasileniu - od drętwienia i parestezji do
osłabienia motorycznego i porażenia. Zgłaszano również przypadki
związane z demielinizacją oraz wstępujące neuropatie obwodowe o
przebiegu podobnym do zespołu GuillainBarré.
Zaburzenia te nie zawsze ustępowały całkowicie po odstawieniu
nelarabiny. Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłą obserwację
pacjenta, czy nie występują zaburzenia neurologiczne, a stosowanie
nelarabiny musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych
objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg.
klasyfikacji NCI CTCAE.
Neurotoksyczność jest toksycznością ograniczającą możliwą do
zastosowania dawkę nelarabiny. Zaleca się ścisłą obserwację
pacjentów leczonych nelarabiną, czy nie występują objawy
toksyczności neurologicznej.
Częste objawy neurotoksyczności związanej ze stosowaniem
nelarabiny obejmują senność, dezorientację, drgawki, ataksję,
parestezje, niedoczulicę. Ciężka toksyczność neurologiczna może
objawiać się w postaci śpiączki, stanu padaczkowego, demielinizacji
lub wstępującej neuropatii o przebiegu podobnym do zespołu
Guillain-Barré (patrz punkt 4.8).
U pacjentów leczonych uprzednio lub aktualnie chemioterapią
dokanałową, albo leczonych uprzednio napromienianiem czaszki i
kręgosłupa, ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych jest
zwiększone (patrz punkt 4.2 - Modyfikacja dawki) i dlatego nie jest
zalecane jednoczesne stosowanie chemioterapii dokanałowej i (lub)
napromieniania czaszki i kręgosłupa.
Immunizacja z użyciem szczepionki zawierającej żywe
drobnoustroje potencjalnie może spowodować zakażenie u osoby z
upośledzoną odpornością. Dlatego nie jest zalecane stosowanie
immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe
drobnoustroje.
Z leczeniem nelarabiną związane były leukopenia, małopłytkowość,
niedokrwistość i neutropenia (w tym neutropenia z gorączką). Należy
regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek
(patrz punkty 4.2 i 4.8).
U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie
dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami
stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem
wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem
hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu.
Pacjenci w podeszłym wieku
Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, leczonych
nelarabiną w trakcie badań klinicznych, była niewystarczająca aby
określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u
młodszych pacjentów. Analiza danych wykazała, że częstość
neurologicznych zdarzeń niepożądanych zwiększa się wraz z wiekiem
pacjentów, zwłaszcza u osób w wieku 65 lat i powyżej.
Rakotwórczość i mutagenność
Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nelarabiny. Jednakże
wiadomo, że nelarabina ma działanie genotoksyczne w stosunku do
komórek ssaków (patrz punkt 5.3).
Ostrzeżenie dotyczące zawartości sodu
Ten produkt leczniczy zawiera 1,725 mg/ml (75 mikromoli) sodu.
Należy o tym pamiętać w przypadku pacjentów stosujących dietę z
kontrolą podaży sodu.
Atriance - przedawkowanie
Nie odnotowano żadnego przypadku przedawkowania.
W badaniach klinicznych stosowano nelarabinę w dawce do 75 mg/kg
(około 2250 mg/m 2 ) codziennie przez 5 dni u jednego
pacjenta z grupy dzieci i młodzieży, w dawce do 60 mg/kg (około
2400 mg/m 2 ) codziennie przez 5 dni u 5 dorosłych
pacjentów i w dawce do 2900 mg/m 2 u kolejnych dwóch
dorosłych pacjentów, w dniach 1., 3. i 5.
Objawy
Przedawkowanie nelarabiny może prawdopodobnie spowodować ciężką
neurotoksyczność (w tym porażenie i śpiączkę), mielosupresję i
potencjalnie może prowadzić do zgonu. Podczas stosowania dawki 2200
mg/m 2 podawanej w dniach 1., 3. i 5. co 21 dni, u 2
pacjentów wystąpiła istotna wstępująca neuropatia czuciowa 3.
stopnia. W badaniu MRI u 2 pacjentów stwierdzono cechy procesu
demielinizacji w obrębie rdzenia szyjnego.
Postępowanie
Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania nelarabiny.
Należy zastosować leczenie podtrzymujące, zgodnie z zasadami dobrej
praktyki klinicznej.
Atriance - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek
substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Atriance - działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa w kluczowych badaniach klinicznych podczas
stosowania zalecanych dawek nelarabiny u dorosłych (1500 mg/m
2 ) i u dzieci (650 mg/m 2 ) określono na
postawie danych uzyskanych odpowiednio od 103 dorosłych pacjentów i
84 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Najczęściej występujące
zdarzenia niepożądane to: zmęczenie; zaburzenia żołądka i jelit;
zaburzenia hematologiczne, zaburzenia układu oddechowego;
zaburzenia układu nerwowego i gorączka. Neurotoksyczność jest
toksycznością ograniczającą możliwą do zastosowania dawkę
nelarabiny (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo
często (≥1/10), często (≥1/100 do
< 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000),
nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych
danych).
Zdarzenie(a) niepożądane
|
Dorośli
(1500 mg/m 2 )
N=103 (%)
|
Dzieci
(650 mg/m 2 )
N=84 (%)
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
|
|
Zakażenie (w tym, ale nie wyłącznie, posocznica, bakteriemia,
zapalenie płuc, zakażenie grzybicze)
|
bardzo często: 40 (39)
|
bardzo często: 13 (15)
|
|
|
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
|
|
Zespół rozpadu guza (patrz również Dane z programu stosowania
leku w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang.
compassionate use ) i badań nie kluczowych)
|
często: 1 (1)
|
nie dotyczy
|
|
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
|
|
Neutropenia z gorączką
|
bardzo często: 12 (12)
|
często: 1 (1)
|
Neutropenia
|
bardzo często: 83 (81)
|
bardzo często: 79 (94)
|
Leukopenia
|
często: 3 (3)
|
bardzo często: 32 (38)
|
Małopłytkowość
|
bardzo często: 89 (86)
|
bardzo często: 74 (88)
|
Niedokrwistość
|
bardzo często: 102 (99)
|
bardzo często: 80 (95)
|
|
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
|
|
Hipoglikemia
|
nie dotyczy
|
często: 5 (6)
|
Hipokalcemia
|
często: 3 (3)
|
często: 7 (8)
|
Hipomagnezemia
|
często: 4 (4)
|
często: 5 (6)
|
Hipokalemia
|
często: 4 (4)
|
bardzo często: 9 (11)
|
Anoreksja
|
często: 9 (9)
|
nie dotyczy
|
|
|
Zaburzenia psychiczne
|
|
Stan dezorientacji
|
często: 8 (8)
|
często: 2 (2)
|
|
|
Zaburzenia układu nerwowego
|
|
Napady drgawkowe (w tym drgawki, napady typu „grand mal”, stan
padaczkowy)
|
często: 1 (1)
|
często: 5 (6)
|
Niepamięć
|
często: 3 (3)
|
nie dotyczy
|
Senność
|
bardzo często: 24 (23)
|
często: 6 (7)
|
Obwodowe zaburzenia neurologiczne (czuciowe i ruchowe)
|
bardzo często: 22 (21)
|
bardzo często: 10 (12)
|
Zdarzenie(a) niepożądane
|
Dorośli
(1500 mg/m 2 )
N=103 (%)
|
Dzieci
(650 mg/m 2 )
N=84 (%)
|
Niedoczulica
|
bardzo często: 18 (17)
|
często: 5 (6)
|
Parestezje
|
bardzo często: 15 (15)
|
często: 3 (4)
|
Ataksja
|
często: 9 (9)
|
często: 2 (2)
|
Zaburzenia równowagi
|
często: 2 (2)
|
nie dotyczy
|
Drżenia
|
często: 5 (5)
|
często: 3 (4)
|
Zawroty głowy
|
bardzo często: 22 (21)
|
nie dotyczy
|
Ból głowy
|
bardzo często: 15 (15)
|
bardzo często: 14 (17)
|
Zaburzenia smaku
|
często: 3 (3)
|
nie dotyczy
|
|
|
|
Zaburzenia oczu
|
|
|
Niewyraźne widzenie
|
często: 4 (4)
|
nie dotyczy
|
|
|
|
Zaburzenia naczyniowe
|
|
|
Niedociśnienie tętnicze
|
często: 8 (8)
|
nie dotyczy
|
|
|
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i
śródpiersia
|
|
|
Wysięk opłucnowy
|
często: 10 (10)
|
nie dotyczy
|
Świszczący oddech
|
często: 5 (5)
|
nie dotyczy
|
Duszność
|
bardzo często: 21 (20)
|
nie dotyczy
|
Kaszel
|
bardzo często: 26 (25)
|
nie dotyczy
|
|
|
|
Zaburzenia żołądka i jelit
|
|
|
Biegunka
|
bardzo często: 23 (22)
|
często: 2 (2)
|
Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej
|
często: 8 (8)
|
często: 1 (1)
|
Wymioty
|
bardzo często: 23 (22)
|
często: 8 (10)
|
Ból brzucha
|
często: 9 (9)
|
nie dotyczy
|
Zaparcia
|
bardzo często: 22 (21)
|
często: 1 (1)
|
Nudności
|
bardzo często: 42 (41)
|
często: 2 (2)
|
|
|
|
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
|
|
|
Hiperbilirubinemia
|
często: 3 (3)
|
często: 8 (10)
|
Zwiększenie aktywności aminotransferaz
|
nie dotyczy
|
bardzo często: 10 (12)
|
Zdarzenie(a) niepożądane
|
Dorośli
(1500 mg/m 2 )
N=103 (%)
|
Dzieci
(650 mg/m 2 )
N=84 (%)
|
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej
|
często: 6 (6)
|
nie dotyczy
|
|
|
|
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
|
|
|
Osłabienie siły mięśniowej
|
często: 8 (8)
|
nie dotyczy
|
Ból mięśni
|
bardzo często: 13 (13)
|
nie dotyczy
|
Bóle stawów
|
często: 9 (9)
|
często: 1 (1)
|
Ból pleców
|
często: 8 (8)
|
nie dotyczy
|
Bóle kończyn
|
często: 7 (7)
|
często: 2 (2)
|
Rabdomioliza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we
krwi (patrz dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu)
|
rzadko: nie dotyczy
|
rzadko: nie dotyczy
|
|
|
|
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
|
|
|
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
|
często: 2 (2)
|
często: 5 (6)
|
|
|
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
|
|
|
Obrzęki
|
bardzo często: 11 (11)
|
nie dotyczy
|
Zaburzenia chodu
|
często: 6 (6)
|
nie dotyczy
|
Obrzęki obwodowe
|
bardzo często: 15 (15)
|
nie dotyczy
|
Gorączka
|
bardzo często: 24 (23)
|
często: 2 (2)
|
Ból
|
bardzo często: 11 (11)
|
nie dotyczy
|
Zmęczenie
|
bardzo często: 51 (50)
|
często: 1 (1)
|
Osłabienie
|
bardzo często: 18 (17)
|
często: 5 (6)
|
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
W populacji dorosłych pacjentów zgłoszono dodatkowo jeden
przypadek postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii
potwierdzonej w badaniu biopsyjnym.
U pacjentów leczonych nelarabiną zgłaszano przypadki zakażeń
oportunistycznych, czasem zakończonych zgonem.
Zaburzenia układu nerwowego
Zgłaszano również przypadki związane z demielinizacją i
wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu
Guillain-Barré.
U jednego pacjenta z grupy dzieci i młodzieży nastąpił zgon z
powodu neurologicznego zdarzenia niepożądanego w postaci stanu
padaczkowego.
Dane z badań NCI/programu stosowania leku w wyjątkowych
przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use)
i badań klinicznych I fazy
Oprócz reakcji niepożądanych stwierdzonych w kluczowych
badaniach klinicznych istnieją również dane uzyskane od 875
pacjentów uczestniczących w badaniach NCI/programie stosowania leku
w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (694
pacjentów) i badaniach klinicznych I fazy (181 pacjentów).
Zaobserwowano następujące dodatkowe reakcje niepożądane:
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i
polipy)
Zespół rozpadu guza - 7 przypadków (patrz punkty 4.2 i 4.4)
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu
Następujące działania niepożądane zidentyfikowano w trakcie
stosowania nelarabiny po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do
obrotu. Dane obejmują zarówno przypadki zgłoszone spontanicznie ,
jak i ciężkie zdarzenia niepożądane z toczących się badań
klinicznych.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko Rabdomioliza, zwiększona aktywność fosfokinazy
kreatynowej we krwi
Atriance - ciąża i karmienie piersią
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Zarówno mężczyźni jak i kobiety aktywne seksualnie powinni
stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia nelarabiną i
przynajmniej przez trzy miesiące od zakończenia terapii.
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania nelarabiny u
kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie,
w tym wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie
jest znane, jednakże stosowanie produktu w okresie ciąży może
prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości i wad rozwojowych u
płodu.
Nelarabiny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to
bezwzględnie konieczne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie
leczenia nelarabiną, należy poinformować ją o ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do
mleka u ludzi. Nie badano czy nelarabina przenika do mleka u
zwierząt. Jednakże, ze względu na ryzyko ciężkich działań
niepożądanych u niemowląt, należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Wpływ nelarabiny na płodność u ludzi nie jest znany. Z uwagi na
działanie farmakologiczne leku możliwe jest wystąpienie
niepożądanego wpływu na płodność. Należy omówić z pacjentami
zagadnienie planowania rodziny.
Atriance - prowadzenie pojazdów
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność
prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
U pacjentów leczonych nelarabiną istnieje ryzyko wystąpienia
senności w trakcie leczenia i przez kilka dni po leczeniu. Należy
ostrzec pacjentów o możliwości niekorzystnego wpływu senności na
zdolność wykonywania czynności złożonych, takich jak prowadzenie
pojazdów.
Komentarze