Advagraf - dawkowanie
Advagrafjest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do
stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga
starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony
personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać
zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający
doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz
postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.
Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza
zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub
przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy
zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do
odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości
reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej
immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w
ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien
otrzymywaćjeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu
dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego
takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się
wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz
punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt
zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku
we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa
ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.
Dawkowanie
Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych
należy traktować wyłączniejako wskazówkę. W początkowym okresie
pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowojednocześnie z innymi
lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności
od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie
produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie
klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz
monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, ?Monitorowanie
stężenia leku"). W razie wystąpienia klinicznych objawów
odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.
U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po
przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo
wartość AUC0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była
odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek
o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia
leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym
skutecznym stężeniem takrolimusujest porównywalna dla obu postaci
farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerkijak i
wątroby. W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i
częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu
w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, by upewnić się, że
ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po
przeszczepieniujest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest
substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf
może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we
krwi.
W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać
immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia
doustnego.
Profilaktyka
odrzucania przeszczepu nerki
Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg
mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano.
Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu
chirurgicznego.
Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po
przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawićjednoczesne
stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować Advagraf w
monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą
spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i
konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki.
Profilaktyka
odrzucania przeszczepu wątroby
Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg
mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano.
Podawanie należy rozpocząć od ok. 12do 18 godzin po zakończeniu
zabiegu chirurgicznego.
Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po
przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawićjednoczesne
stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować Advagraf w
monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może
spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i
konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
Zmiana leczenia
produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf
U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest
zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy
na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę,
podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg).
Advagraf należy przyjmować rano.
U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie produktem
Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie
produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej
pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na
takrolimus (AUC0_24) w przypadku stosowania produktu Advagrafjest o
około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf.
Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu
we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0-24) dla
produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Jeżeli zmienia się
leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf,
należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi
przed zmianą leczenia i w ciągu 2
tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować
najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie
konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową
ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność,
że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała
utrzymana.
Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem
Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną
na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca
sięjednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie
produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia
cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W
przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi
należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem
rozpoczyna się po upływie 12do 24 godzin po odstawieniu
cyklosporyny. Po zmianie leczenia na stosowanie takrolimusu należy
w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi,
ponieważjej klirens może ulegać zmianie.
Leczenie w
odrzucaniu przeszczepu alogenicznego
W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu,
uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono
krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/ poliklonalnych. W razie
stwierdzenia objawów działania toksycznego, takichjak ciężkie
działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne
zmniejszenie dawki produktu Advagraf.
Leczenie w odrzucaniuprzeszczepu alogenicznego
poprzeszczepieniu nerek lub wątroby W przypadku zmiany z
leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem
Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od
doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu
nerek i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po
przeszczepieniu serca
U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu
Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg
mc./dobę podawanej raz na dobę, rano.
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po
przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia
klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po
przeszczepieniach płuc, trzustki lubjelita, produkt Prograf
stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce
początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów
po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg
mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniujelita w doustnej dawce
początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę.
Monitorowanie stężenia
leku
Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o
indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u
poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego
skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnychjest kilka
metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej
krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi
u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną
metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w
pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność
między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi
(C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0-24) dla produktów
Advagraf i Prograf jest podobna.
Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy
monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze
skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24
godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed
podaniem kolejnej dawki. Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego
skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po
przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia
podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi
należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia
produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania
dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w
przypadku jednoczesnego podawania substancji, które
mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt
4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb
klinicznych. Takrolimusjest substancją o małym klirensie, dlatego
dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni
zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku.
Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości
pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze
stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy
uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej
najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół
utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby
oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym
okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia
podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie
5 ng/ml dol5 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub
sercem.
Szczególne
populacje Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być
konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego
skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie
docelowym.
Zaburzenia czynności nerek
Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne
takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego niejest konieczne
dostosowywanie dawki. Takrolimus majednak potencjalne działanie
nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie
czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie
stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz
monitorowanie ilości wydalanego moczu).
Rasa
W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać
stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych
najmniejszych skutecznych stężeń leku.
Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki
niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych
stężeń leku.
Pacjenci w podeszłym 'wieku
Obecnie brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania
dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i
skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej
18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie
można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
Sposób
podawania
Advagrafjest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do
stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki
produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o
przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po
wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, by nie połknął
środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w
całości, popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu
uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy
przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub
po upływie 2do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy
przyjąć tak szybkojak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy
przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.
Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu
leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem
można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka
Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania
roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około V5zalecanej dawki
doustnej w danym wskazaniu.
Advagraf - środki ostrożności
Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym
nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę
produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub
przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający
takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym
odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań
niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub
zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien
otrzymywaćjeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z
odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu
zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny
odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty
transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).
Produktu leczniczego Advagraf nie należy stosować u dzieci w
wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące
bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności.
Dane kliniczne o stosowaniu Advagraf w postaci kapsułek o
przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu
alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi
produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie sąjeszcze
dostępne.
Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu
Advagraf w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców
alogenicznych przeszczepów serca.
W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo
monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan
neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo,
elektrolity (szczególnie potas), próby czynnościowe wątroby i
nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz
oznaczenia stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych
klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym
leczeniu immunosupre syj nym.
Jeżelijednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje,
które mogą wywoływać interakcje (patrz punkt 4.5) - zwłaszcza -
silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir,
boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol,
telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak
ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu
we krwi aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać
podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.
W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania
produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego
(Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko wystąpienia
interakcji prowadzących zarówno do zmniejszenia stężenia
takrolimusu we krwijak i zmniejszenia działania leczniczego
takrolimusu (patrz punkt 4.5).
Należy unikaćjednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu
oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u
pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2
i 4.5).
Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków
moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym
działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko
wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Leki immunosupresyjne
mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie
leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać
stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane
drobnoustroje.
Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się
podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo
monitorować stężenie takrolimusu.
Zaburzenia
serca
U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano
przerost komór serca lub przegrody, opisywanychjako kardiomiopatie
i mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. W
większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały,
gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele
większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników
zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono
stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów,
nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia,
przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy
wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu,
powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echo
serca lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo
po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie
wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki
produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem
immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odcinek QT, ale w
chwili obecnej brak wyraźnych dowodów na to, że powoduje
częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy
zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub
podejrzewa się zespół wrodzonego wydłużenia odcinka QT.
Zaburzenia
limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia
limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz
punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami
immunosupresyjnymi, takimijak przeciwciała przeciwlimfocytarne
(np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia
zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie
stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV
(ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń
limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed
rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie
badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się
dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej
reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction,
EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się
miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie
limfoproliferacyjne lub chłoniaka.
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków
immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia raka wtórnego
(patrz punkt 4.8).
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków
immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia
złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło
słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie
odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim
wskaźniku filtra ochronnego przed promieniowaniem UV.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem
Advagraf, zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych
(bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Zalicza
się do nich również zakażenie wirusem BK i związana z nim
nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca
wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal
leucoencephalopathy - PML). Zakażenia te często wynikają z
dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić
do stanów ciężkich lub śmiertelnych, dlatego w diagnostyce
różnicowej pogorszenia czynności nerek lub objawów neurologicznych
u pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod
uwagę powyższe zakażenia.
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej
odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible
encephalopathy syndrome, PRES). Jeżeli u pacjentów
przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól
tylnej odwracalnej encefalopatii, takiejak: ból głowy, zaburzenia
stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać
badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI).
Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego
ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz
natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu.
Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie
powraca do zdrowia.
Aplazja czysto
czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia - PRCA)
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia
aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili
występowanie czynników ryzyka PRCA, takichjak zakażenie
parwowirusem B19, choroba podstawowa lubjednoczesne przyjmowanie
leków wywołujących PRCA.
Szczególne
populacje
Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy
kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np.
ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko
układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies - PRA)) jest
ograniczone.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może
zachodzić konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
Substancje
pomocnicze
Advagraf kapsułki zawiera laktozę. Pacjenci, u których rzadko
występuje nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lappa lub
upośledzone wchłanianie glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować
tego produktu leczniczego.
Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego
Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje
uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek
ryzyka i ciężkiej nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu
Advagraf.
Advagraf - przedawkowanie
Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka
przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego
objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty,
zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu
mocznikowego we krwi, kreatyniny w surowicy i aktywności
aminotransferazy alaninowej.
Brak swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania
należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności
organizmu i leczenie objawowe.
Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu,jego słabą
rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z
erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie
można usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z
bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub
hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie. W
przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być
płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takichjak węgiel
aktywowany),jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu
produktu.
Advagraf - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne
makrolidy.
Advagraf - działania niepożądane
Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze
stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu
na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów
leczniczych.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących
u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie
czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia,
nadciśnienie tętnicze i bezsenność.
Częstość występowania objawów niepożądanych określono w
następujący sposób: bardzo często (> =1/10); często (od >
=1/100 do < 1/10); niezbyt często (od> =l/1000 do <
1/100); rzadko (od > =1/10 000
do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W
obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy
niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.
Zakażenia i zarażenia
pasożytnicze
Podobniejak w przypadku innych silnie działających leków
immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często
zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego,
grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec
nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione,jak i
miejscowe.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem
Advagraf, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z
zakażeniem wirusem BK,jak również przypadki postępującej
wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem
wirusem JC.
Nowotwory łagodne,
złośliwe i nieokreślone
U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje
zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze
stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz
złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych
związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry.
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie
mieszczące się w normie
wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza niezbyt
często: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie
mieszczące się w normie
parametry krzepnięcia krwi i krwawienia rzadko: plamica
zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia
nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza,
niedokrwistość
hemolityczna
Zaburzenia układu
immunologicznego
U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje
alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia
endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm
Zaburzenia metabolizmu
i odżywiania
bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia
często: anoreksja, kwasica metaboliczna, inne zaburzenia
elektrolitowe, hiponatremia,
zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego
we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie
apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia,
zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia niezbyt
często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia,
hiperfosfatemia
Zaburzenia
psychiczne
bardzo często: bezsenność
często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy
niepokoju, omamy,
zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju,
koszmary senne
niezbyt często: zaburzenia psychotyczne
Zaburzenia układu
nerwowego
bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe
często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia
świadomości, neuropatia
obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia,
trudności w pisaniu
encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego
i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania,
porażenie i niedowład, amnezja wzmożone napięcie nużliwość
mięśni
schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt
zaćma
ślepota
niezbyt często:
rzadko:
bardzo rzadko:
Zaburzenia
oka
często:
niezbyt często: rzadko:
Zaburzenia ucha i
błędnika
szumy uszne niedosłuch
nerwowo-czuciowa głuchota zaburzenia słuchu
Zaburzenia
serca
często:
niezbyt często:
rzadko:
bardzo rzadko:
choroba niedokrwienna serca, tachykardia
niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca pochodzenia
komorowego i zatrzymanie czynności serca, zaburzenia rytmu serca
pochodzenia nadkomorowego, kardiomiopatie, nieprawidłowy wynik
badania EKG, przerost komór, kołatanie serca, nieprawidłowe tętno i
częstość akcji serca wysięk osierdziowy nieprawidłowy
echokardiogram
często:
niezbyt często: rzadko:
bardzo rzadko:
Zaburzenia
naczyniowe
bardzo często: nadciśnienie
często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne,
niedociśnienie pochodzenia
obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych niezbyt
często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk
opłucnowy, kaszel,
zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa
niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu
oddechowego, astma
rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i
jelit
bardzo często: biegunka, nudności
objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty,
bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i
jelit, krwotok z żołądka lubjelit, owrzodzenie i perforacja żołądka
i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej,
zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z
oddawaniem wiatrów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce
ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej,
zwiększona aktywność amylazy we krwi, porażenna niedrożnośćjelita,
refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka
torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego
często:
niezbyt często:
rzadko:
Zaburzenia wątroby i
dróg żółciowych
bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności
wątroby
często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie
komórek wątroby i zapalenie
wątroby, zastój żółci i żółtaczka rzadko: wenookluzyjna
choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej
bardzo rzadko: niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne
pocenie
niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na
światło
rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół
Lyella)
bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia
mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból
kończyn
niezbyt często: zaburzenia stawów
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
bardzo często: zaburzenie czynności nerek
często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek,
toksyczna nefropatia,
martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania
moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt
często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz
bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza
moczowego
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z
macicy
Zaburzenia ogólne i
stany w miej scu podania
gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie,
obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała,
zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy
ciała
zmniejszenie masy ciała, objawy grypopodobne, zwiększenie
aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zdenerwowanie, złe
samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce
piersiowej, nietolerancja temperatury
upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie
ruchliwości, pragnienie
zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej
często:
niezbyt często:
rzadko:
bardzo rzadko:
Urazy, zatrucia i
powikłania po zabiegach
często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu
Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym
nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę
produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub
przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający
takrolimus. W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania
przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
Komentarze