Xorucin

Xorucin - dawkowanie

Leczenie doksorubicyną należy rozpoczynać pod nadzorem lub po konsultacji z lekarzem mającym duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Z powodu ryzyka śmiertelnej kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem.

Produkt Xorucin jest podawany przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego przez nie krócej niż 3 do 5 minut. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia poza żyłę, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanki.

(Informacja dotycząca zalecanych rozpuszczalników, patrz punkt 6.6).

Szybkość podawania zależy od rozmiaru żyły i dawkowania. Nie zaleca się podawania leku w bezpośrednich wstrzyknięciach dożylnych ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi (patrz punkt 4.4).

Podanie dożylne

Dawkowanie doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, ogólnego stanu i wcześniejszego leczenia pacjenta.

Istnieje kilka schematów dawkowania: zalecana dawka to 60-75 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie (i.v.) w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych podawanych przez 2-3 kolejne dni z 21-dniowymi przerwami. Pacjentom z zaburzeniami czynności szpiku kostnego podaje się mniejszą dawkę.

Jeżeli doksorubicyna podawana jest w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dawkowanie powinno być zmniejszone do 30-60 mg/m² powierzchni ciała, w cyklach co 3 tygodnie.

U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku), alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień.

W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, żeby całkowita dawka skumulowana doksorubicyny (włączając pochodne leki takie jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m² powierzchni ciała. Maksymalna całkowita dawka nie powinna przekroczyć 400 mg/m² powierzchni ciała, a czynność serca powinna być monitorowana u pacjentów ze współistniejącą chorobą serca otrzymujących naświetlanie śródpiersia i (lub) serca, u pacjentów wcześniej leczonych lekami alkilującymi lub jednocześnie leczonych potencjalnie kardiotoksycznymi środkami oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z nadciśnieniem tętniczym od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku osłabionej czynności wątroby dawkowanie powinno zostać zmniejszone zgodnie z poniższą tabelą:

> 50 µmol/l ¼ normalnej dawki

Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

W przypadkach niewydolności nerek z GFR mniejszym niż 10 ml/min, należy podać 75% wyliczonej dawki.

Dzieci

Dawkowanie u dzieci

Dawkowanie u dzieci powinno być zmniejszone, z powodu zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności, zwłaszcza późnej toksyczności. Należy spodziewać się toksycznego działania na szpik, z nadirem pomiędzy 10 a 14 dniem po rozpoczęciu leczenia. Maksymalna dawka skumulowana u dzieci wynosi 400 mg/m².

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Podanie do pęcherza moczowego

Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może być stosowane w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego lub w profilaktyce nawrotu po resekcji przezcewkowej (ang. TUR- transurethral resection). Zalecana dawka doksorubicyny w leczeniu podaniem do pęcherza moczowego powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30-50 mg w 25-50 ml soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu), na jedną wlewkę. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Wlewka powinna pozostawać w pęcherzu przez 1-2 godzin. W tym czasie pacjent powinien zmieniać pozycje ciała obracając się o 90° co 15 minut. Aby uniknąć niepożądanego rozcieńczania roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby powstrzymał się od spożywania jakichkolwiek płynów przez 12 godzin przed wlewką (to powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może zostać powtórzona w odstępach od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy jest stosowana terapeutycznie, czy profilaktycznie.

Xorucin - środki ostrożności

Doksorubicynę należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty doświadczonego w stosowaniu chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną pacjenci powinni powrócić do zdrowia po ostrych zatruciach spowodowanych uprzednim leczeniem cytotoksycznym (takich jak zapalenie jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia i uogólnione zakażenia).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xorucin, zalecane jest przeprowadzenie następujących badań (jak często badania są wykonywane, będzie to zależało od ogólnego stanu pacjenta, zastosowanej dawki i jednoczesnego stosowania innych leków):

zdjęcie rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie elektrokardiograficzne (EKG), regularne monitorowanie czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory - ang. left ventricular ejaculation fraction, LVEF - przez np. EKG, badanie echokardiograficzne i angiografii izotopowej wielobramkowej), codzienna ocena jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany w błonie śluzowej, badania krwi: hematokryt, płytki krwi, liczba białych krwinek w rozmazie, AlAT, AspAT, LDH, bilirubina, kwas moczowy.

Kontrola podczas leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby przy zastosowaniu standardowych badań takich jak oznaczanie AspAT, AlAT, ALP i bilirubiny, jak również czynności nerek. Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Analiza LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca powinna być przeprowadzona w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrola ta powinna być wykonana przed rozpoczęciem leczenia i po podaniu każdej dawki skumulowanej około 100 mg/m².

Czynność serca

Ryzykiem związanym z leczeniem antracyklinami jest kardiotoksyczność, która może występować w postaci zdarzeń wczesnych (tj. kardiotoksyczność ostra) lub późnych (tj. kardiotoksyczność późna).

Działania niepożądane wczesne (tj. kardiotoksyczność ostra): wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany segmentu ST-T (zmiany odcinka ST lub załamka T). Donoszono także o częstoskurczach, w tym przedwczesnych pobudzeniach komorowych i częstoskurczach komorowych, bradykardii, jak również bloku przedsionkowo-komorowym i blokach odnóg pęczka Hisa. Te objawy wskazują głównie na przemijającą ostrą toksyczność. Spłaszczenie i poszerzenie poza normalne limity zespołu QRS, może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną przez chlorowodorek doksorubicyny. Z reguły u pacjentów z prawidłową wartością LVEF (=50%) i 10% zmniejszenie całkowitej wartości lub zmniejszenie poniżej

50% progu wskazuje na zaburzenia serca i w takiej sytuacji należy starannie rozważyć leczenie chlorowodorkiem doksorubicyny.

Działania niepożądane późne (tj. kardiotoksyczność późna): kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie w przebiegu terapii doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia, ale donoszono także o jeszcze późniejszych zdarzeniach, kilka miesięcy do roku po zakończeniu leczenia. Późna kardiomiopatia ujawnia się przez zmniejszenie LVEF i (lub) objawy subiektywne i obiektywne zastoinowej niewydolności serca, takie jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny (opadowy), kardiomegalia (powiększenie serca) i hepatomegalia (powiększenie wątroby), oliguria

(skąpomocz), wodobrzusze, wysięk do opłucnej i rytm cwałowy serca. Donoszono o podostrych działaniach niepożądanych, takich jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowaną przez antracykliny i stanowi działanie toksyczne ograniczające wielkość skumulowanej dawki tego leku.

Czynność serca powinna być oceniona przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i musi być monitorowana podczas terapii w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie LVEF podczas cyklu leczenia z natychmiastowym przerwaniem leczenia doksorubicyną przy pierwszych objawach zaburzenia czynności. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię izotopową wielobramkową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena zmian kardiologicznych z zastosowaniem badań EKG albo MUGA albo ECHO jest szczególnie zalecana u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Należy powtarzać oznaczenie LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.

Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1% do 2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m² powoli zwiększa się do całkowitej dawki skumulowanej

450-550 mg/m². Później ryzyko rozwinięcia się zastoinowej niewydolności serca znacznie się zwiększa i dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m². Jeśli u pacjenta występują inne potencjalne czynniki ryzyka kardiotoksyczności (choroby sercowo-naczyniowe, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia na śródpiersie/okolice serca i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych ze zdolnością hamowania kurczliwości serca, w tym cyklofosfamid i 5-fluorouracyl), kardiotoksyczność wywołana doksorubicyną może wystąpić po mniejszych dawkach skumulowanych i dlatego czynność serca powinna być dokładnie monitorowana.

Jest prawdopodobne, że toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna.

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest układ wątrobowo-żółciowy. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy powinno być poddane ocenie przed i podczas leczenia doksorubicyną. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny mogą mieć wolniejszy klirens leku ze zwiększeniem ogólnej toksyczności. U tych pacjentów zalecane są niższe dawki leku (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni przyjmować doksorubicyny (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

Toksyczność hematologiczna

Doksorubicyna może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8). Profile hematologiczne powinny być oceniane przed i w trakcie każdego cyklu leczenia doksorubicyną, włącznie z liczbą białych krwinek w rozmazie (ang. white blood cell - WBC). Zależna od dawki przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności hematologicznej i najczęściej występującego ostrego działania toksycznego ograniczającego wielkość dawki tego leku. Leukopenia i neutropenia osiągają nadir pomiędzy 10 a 14 dniem po podaniu leku; liczba białych krwinek i (lub) neutrofili powraca, w większości przypadków, do prawidłowych wartości do dnia 21. Należy rozważyć zmniejszenie dawki doksorubicyny lub wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi podaniami, jeśli wyniki badań krwi nie są prawidłowe. Mogą także wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Klinicznymi konsekwencjami ciężkiej mielosupresji są: gorączka, zakażenia, posocznica/sepsa, wstrząs septyczny, krwotok, hipoksja tkanki lub zgon.

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w skojarzeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata.

Działanie rakotwórcze, mutagenne i wpływ na płodność

W badaniach in vitro i in vivo doksorubicyna była genotoksyczna i wykazywała działanie mutagenne.

U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w trakcie podawania leku, doksorubicyna może powodować brak miesiączki (patrz punkt 4.8). Owulacja i menstruacja powrócą po zakończeniu leczenia, chociaż może także wystąpić przedwczesna menopauza.

Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Oligospermia i azoospermia mogą być trwałe; jednakże obserwowano, że liczba plemników w niektórych przypadkach powracała do prawidłowych wartości. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie i leczeni doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Podanie do pęcherza moczowego

Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny może powodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (tj. bolesne i utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, nocne oddawanie moczu, pieczenie w cewce moczowej, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego). Szczególną uwagę należy zwrócić w przypadku problemów z cewnikiem (tj. zwężenie cewki moczowej spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego). Podanie dopęcherzowe jest przeciwwskazane dla guzów, które wnikają w pęcherz (poza T1). Dopęcherzowa metoda podania leku nie powinna być stosowana u pacjentów z inwazyjnymi nowotworami penetrującymi ścianę pęcherza moczowego, zakażeniami układu moczowego, stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

Radioterapia

Specjalna uwaga wymagana jest u pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani radioterapii, radioterapia jest u nich stosowana równocześnie lub u których radioterapia jest planowana. Pacjenci tacy są w grupie szczególnego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości napromienionej skóry (tzw. „dawka zapamiętana” ang. recall phenomenon) w razie stosowania produktu Xorucin. Przy tym połączeniu donoszono o wystąpieniu ciężkiej, niekiedy śmiertelnej hepatoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsza radioterapia śródpiersia zwiększa kardiotoksyczne działanie doksorubicyny. Zwłaszcza w tym przypadku nie wolno przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m².

Leczenie przeciwnowotworowe

Doksorubicyna może nasilać toksyczne działania terapii przeciwnowotworowych. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatoksyczności 6-merkaptopuryny. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w trakcie stosowania doksorubicyny zgłaszano powikłania takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną (w niektórych przypadkach śmiertelną) (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Szczepionki

Ten produkt leczniczy nie jest ogólnie zalecany w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi przeciwko polio.

Inne

U pacjentów otyłych (tj. > 130% idealnej masy ciała) ogólnoustrojowy klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).

Doksorubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza)

(patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Pacjentów należy poinformować, że wydalany mocz może być zabarwiony na czerwono, zwłaszcza w pierwszej próbce po podaniu leku, ale nie jest to powodem do niepokoju.

Kłucie i pieczenie w miejscu podania może oznaczać niewielki stopień wynaczynienia. Jeśli podejrzewa się wynaczynienie lub wynaczynienie wystąpi, należy przerwać wstrzykiwanie leku i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Chłodzenie przez 24 godziny tego miejsca może zmniejszyć dyskomfort. Pacjentów należy uważnie obserwować przez kilka tygodni. Może być konieczna interwencja chirurgiczna (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

Produkt Xorucin zawiera parahydroksybezoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (także późne) i wyjątkowo skurcz oskrzeli.

Xorucin - przedawkowanie

Ostre przedawkowanie może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (zwłaszcza leukopenii i trombocytopenii), zazwyczaj w następnych 10-14 dniach po przedawkowaniu, toksycznego działania na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostrych zaburzeń czynności serca, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje podanie dożylne antybiotyków, przetoczenie granulocytów i trombocytów oraz objawowe leczenie dolegliwości przewodu pokarmowego i serca. Należy rozważyć umieszczenie pacjenta w jałowym pomieszczeniu i zastosowanie hemopoetycznych czynników wzrostu.

Pojedyncze dawki 250 mg i 500 mg doksorubicyny okazały się śmiertelne.

Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowaną dawką przekraczającą 550 mg/m² zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, które należy leczyć standardowymi metodami. Późna niewydolność serca może wystąpić w ciągu 6 miesięcy po przedawkowaniu.