Voricostad

Voricostad - dawkowanie

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).

Zaleca się, aby produkt Voricostad był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez od 1 do 3 godzin.

Produkt Voricostad jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg. Ponadto, inne podmioty wprowadzają do obrotu worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej , 40 mg/ml.

Nie wszystkie moce muszą znajdować się w obrocie.

Stosowanie u dorosłych i młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała > = 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat, niezależnie od masy ciała)

Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej produktu leczniczego Voricostad dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci (96%; patrz punkt 5.2) możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania, gdy jest to klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

*Odnosi się do pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

Dostosowanie dawkowania

Jeśli pacjent nie toleruje dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, dożylna dawka powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę dożylnie, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Efawirenz może być podawany jednocześnie z worykonazolem, jeżeli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. W przypadku przerwania leczenia worykonazolem należy wrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)

Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

Uwaga: Ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie terapii od podawania dożylnego, natomiast podanie doustne należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.

Zastosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Dostosowanie dawkowania

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mykologicznej na leczenie (patrz punkt 4.4).

Czas leczenia dożylnego nie powinien przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). W celu prowadzenia długoterminowego leczenia przekraczającego 6 miesięcy należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować doustną postać worykonazolu, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej worykonazolu na doustną (patrz punkt 5.2).

Worykonazol ulega hemodializie z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielką lub umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh), otrzymujących worykonazol zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).

Nie badano stosowania produktu Voricostad u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Voricostad u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (AP) lub stężenie bilirubiny całkowitej > 5 razy przekraczające wartości górnej granicy normy).

Podanie produktu Voricostad wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynnościowych wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka, u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby lek należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt Voricostad wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Voricostad - środki ostrożności

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu Voricostad pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Czas trwania leczenia

Leczenie w postaci dożylnej nie powinno przekraczać 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QT. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

? wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT,

? kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,

? bradykardia zatokowa,

? istniejące objawowe zaburzenia rytmu serca,

? jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak: hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy monitorować i w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt

4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QT. U

żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).

Reakcje związane z wlewem

Podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu obserwowano reakcje związane z wlewem, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych, w czasie stosowania worykonazolu obserwowano niezbyt częste przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby (w tym kliniczne zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi możliwymi do określenia czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjentów otrzymujących produkt Voricostad należy dokładnie kontrolować pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badania aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem Voricostad oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny korzyści i ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki badań czynności wątroby nie zmieniają się.

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników badań czynności wątroby należy przerwać leczenie produktem Voricostad, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.

Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Reakcje niepożądane dotyczące wzroku

Stwierdzano występujące przez dłuższy okres zdarzenia niepożądane ze strony oka i obejmowały one zamglone widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego i tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Reakcje niepożądane ze strony nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem Voricostad obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem prawdopodobnie będą jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia zaburzeń czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT)) powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia produktem Voricostad. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.

Reakcje niepożądane ze strony skóry

U pacjentów leczonych produktem Voricostad rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. Pacjenci, u których wystąpiła wysypka, powinni być ściśle kontrolowani i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem Voricostad należy przerwać.

Ponadto leczenie produktem Voricostad było związane z występowaniem reakcji fototoksycznych i pseudoporfirii. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali intensywnej lub długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w trakcie leczenia produktem Voricostad oraz stosowali takie środki, jak odzież ochronną i preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF).

Leczenie długotrwałe

Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voricostad, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt Voricostad (patrz punkty 4.2 i 5.1):

Rak kolczystokomórkowy skóry został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła

0 wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksyczności należy skonsultować się z innymi specjalistami i pacjenta skierować do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Voricostad. Zawsze, gdy leczenie produktem Voricostad jest kontynuowane, mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry należy zaprzestać stosowania produktu Voricostad.

Niezakaźne zapalenie okostnej i zwiększone stężenie fluorków i fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po transplantacji. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości i wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Voricostad po uzyskaniu konsultacji innych specjalistów.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny. Należy unikać jednoczesnego podawania worykonazolu i fenytoiny, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Ryfabutyna (induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania worykonazolu i ryfabutyny, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.5 i 4.3).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ przewiduje się, że worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności, związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidowe leki przeciwbólowe (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl) należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badanie kliniczne wykazało, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie średniej wartości AUC0_< ? fentanylu, może być konieczne częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).

Długo działające opioidowe leki przeciwbólowe (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych opioidowych leków przeciwbólowych (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax i AUCt worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu mogących wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).

Voricostad - przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jedną reakcję niepożądaną, mianowicie 10-minutowy światłowstręt. Nie jest znana odtrutka na worykonazol.

Worykonazol ulega hemodializie z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.