Voriconazole Accord

Voriconazole Accord - dawkowanie

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takiejak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).

Stosowanie u dorosłych i podgrupy młodzieży (w "wieku odl2dol4łat o masie ciała > = 50 kg; w "wieku odl5dol7 łat niezałeżnie od masy ciała)

Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci worykonazolu (96 %; patrz punkt 5.2), możliwajest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania worykonazolu, gdyjestto klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

| Dożylnie | Doustnie

* Odnosi się do pacjentów w wieku 15 lat i starszych

Dostosowanie dawkowania

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczeniejest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona dol50 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia w zwiększonych dawkach, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

Fenytoinę można podawaćjednocześnie z worykonazolem,jeśli doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg dwa razy na dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Jeśli to możliwe należy unikaćjednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Jednakże,jeśli jest to konieczne doustna dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona z 200 mg do 350 mg dwa razy na dobę; oraz w przypadku zwiększenia dawki podtrzymującej u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ze 100 mg do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Efawirenz może być podawany jednocześnie z worykonazolem,jeżeli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg i podawana raz na 12 godzin, a dawka efawirenzu zmniejszona o 50%, tj .do 300 mg raz na dobę. W przypadku przerwania leczenia worykonazolem, należy wrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci (w wieku od2do< 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 łat o masie ciała < 50 kg).

Zalecany schemat dawkowaniajest następujący:

Uwaga: Ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u l l 2 dzieci z niedoborem odporności w wieku od2do< 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie terapii w schemacie dożylnym. Schemat doustny należy rozważyćjedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że dawka dożylna

8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc podana doustnie.

Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Biorąc pod uwagę przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od2do< 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej.

Zastosowanie leku u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Dostosowanie dawki

W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg).

Czas trwania terapii

Czas trwania terapii powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej reakcji pacjenta oraz być możliwie najkrótszy.

W celu prowadzenia długoterminowego leczenia, przekraczającego 6 miesięcy należy przeprowadzić ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie upacjentów w podeszłym "wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Stosowanie leku upacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.

Stosowanie upacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Niejest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów z ostrym uszkodzeniem wątroby wyrażającym się zwiększeniem wartości wyników testów czynności wątroby (A1AT, AspAT). Zaleca sięjednak monitorowanie, czy nie dochodzi do dalszego zwiększenia tych wartości.

U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).

Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C).

Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, worykonazol należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1,jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Voriconazole Accord powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

Voriconazole Accord - środki ostrożności

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Accord pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Zaburzenia sercowo - naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QT. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT,

• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,

• bradykardia zatokowa,

• objawowe arytmie,

• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2).U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona

dawka dobowa, na odstęp QT. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci w początkowym okresie terapii worykonazolem i pacjenci, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord, muszą być rutynowo monitorowani ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiego uszkodzenia wątroby. Kontrola taka powinna obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (zwłaszcza testy czynności wątroby oraz stężenie bilirubiny we krwi). Należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Voriconazole Accord,jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci,jak i u dorosłych.

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia

Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie czynności nerek

Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki

(np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych

(ang. Hematopoietic Stem Celi Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.

Reakcje niepożądane dotyczące skóry

U pacjentów leczonych worykonazolem rzadko obserwowano skórne reakcje złuszczające, takiej ak zespół Stevensa - Johnsona. Pacjenci, u których wystąpiła wysypka powinni być ściśle kontrolowani i

jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Accord należy przerwać.

Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było także z występowaniem reakcji fototoksycznych oraz pseudoporfirii. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania intensywnej lub długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Accord.

Leczenie długotrwałe

Przedstawione poniżej ciężkie działania niepożądane zaobserwowano w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Accord (patrz punkty 4.2 i 5.1):

Rak kolczystokomórkowy skóry został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fitotoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord. Zawsze, gdy leczenie produktem Voriconazole Accordjest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Accord.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększona aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Accord.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci,jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od2do< 12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W raziejednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikaćjednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane

korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych col2 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Rvfabutvna (induktor CYP450)

Podczasjednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikaćjednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikaćjednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.5 i 4.3).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu pojednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się.

Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczasjednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolemjest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC ₀ . _OT fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A41

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C _max oraz AUCr worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem,jeślijest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).

Tabletki produktu leczniczego Voriconazole Accord zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoboru Lapp laktazy czy złym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

Voriconazole Accord - przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu.

Nie istnieje znane antidotum na worykonazol.

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.