Simvastatin FP

Simvastatin FP - dawkowanie

Zakres dawkowania wynosi od 5 mg do 80 mg, podawane raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni; maksymalna dawka wynosi 80 mg raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano oczekiwanego działania terapeutycznego po zastosowaniu niższych dawek i gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować właściwą dietę w celu obniżenia stężenia cholesterolu, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem leczniczym Simvastatin FP. Zazwyczaj dawką początkową jest 10-20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci u których konieczne jest  znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%)  mogą rozpocząć od dawki 20 mg do 40 mg raz na dobę, wieczorem.  Jeśli konieczna jest zmiana dawki należy ją przeprowadzić tak,  jak opisano wyżej.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Simvastatin FP wynosi 40 mg na dobę, wieczorem. U tych pacjentów symwastatynę należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia obniżające stężenie lipidów (np. LDL-afereza) lub jeśli takie metody są niedostępne lub niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

U pacjentów z wysokim ryzykiem  wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa z hiperlipidemią lub bez) zalecaną dawką początkową produktu leczniczego Simvastatin FP jest 20 mg do 40 mg raz na dobę, podawane wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. W razie konieczności zmiany dawkowania należy postępować jak opisano powyżej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Symwastatyna  jest skuteczna w monoterapii i w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Zalecaną dawkę należy przyjmować nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

U pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z fibratami — z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt 4.3) lub fenofibratu — dawka produktu leczniczego Simvastatin FP nie powinna przekraczać 10 mg na dobę.  U pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatin FP dawka produktu leczniczego Simvastatin FP nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Niewydolność nerek

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania.

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)

U dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat  (chłopcy wg skali Tannera faza II i powyżej oraz dziewczęta co najmniej 1 rok po wystąpieniu pierwszej miesiączki) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę wieczorem. Dzieci i młodzież przed leczeniem symwastatyną powinny stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia symwastatyną.

Zalecana dawka wynosi od 10 mg do 40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosować indywidualnie do oczekiwanego wyniku, według zaleceń do leczenia pediatrycznego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zwiększenie lub zmniejszenie dawek powinno odbywać się w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u pacjentów przed okresem pokwitania są ograniczone.

Simvastatin FP - środki ostrożności

Miopatia/Rabdomioliza

Symwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może sporadycznie wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością   lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia przyjmuje czasem postać rabdomiolizy bez lub z ostrą niewydolnością nerek  spowodowaną  mioglobinurią, Odnotowano  bardzo rzadkie przypadki zgonów z tego powodu. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależy  od przyjmowanej dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego z udziałem 41 413 pacjentów leczonych symwastatyną, z których ponad  24 747  (około 60%) zostało włączonych do badania o średnim okresie obserwacji co najmniej 4 lat, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy podawaniu dawek odpowiednio: 20, 40 i 80 mg na dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą   i nie otrzymywali leków powodujących  interakcje z symwastatyną.

W badaniach klinicznych, w których pacjenci z zawałem serca w wywiadzie byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 lat), częstość występowania miopatii wynosiła 1% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących 20 mg na dobę.

Około połowa przypadków miopatii występowała w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego następnego roku leczenia wynosiła około 0,1%. (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg niż u pacjentów stosujących inne statyny o podobnej skuteczności obniżania stężenia LDL-C. W związku z powyższym dawka symwastatyny wynosząca 80 mg powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i narażonych na duże ryzyko powikłań krążeniowych, u których nie udało się osiągnąć celów leczenia za pomocą niższych dawek oraz jeśli istnieje duże prawdopodobieństwo, że korzyści takiego postępowania przewyższą potencjalne zagrożenia. U pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg, u których konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego wchodzącego w interakcje z symwastatyną, powinno się zastosować niższą dawkę symwastatyny lub inną statynę o słabszych zdolnościach do wchodzenia w interakcje międzylekowe (patrz poniżej: Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkty 4.2, 4.3 i 4.5)).

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy  oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności innych czynników mających prawdopodobny wpływ na wzrost aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy ponownie oznaczyć aktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkę symwastatyny, powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiego zgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do  wyjaśnienia  bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

·         Zaawansowany wiek (65 lat i więcej)

·         Płeć żeńska

·         Zaburzenia czynności nerek

·         Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy

·         Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego

·         Wystąpienie w przeszłości toksycznego działania  statyn lub fibratów na mięśnie

·         Nadużywanie alkoholu.

W  powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści leczenia są większe od związanego z nim ryzyka. Zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.  Jeżeli w przeszłości  u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową) nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Jeżeli podczas leczenia  u pacjenta otrzymującego statyny  wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli  aktywność  CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie  górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową. W przypadku  podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, lek należy odstawić.

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.

Częstość występowania miopatii była większa w przypadku pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe badanie aktywności CK, w celu zdiagnozowania przedklinicznej postaci miopatii. Niemniej jednak, nie jest pewne, że takie monitorowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem  chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia  choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 [takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), nefazodon], a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także przy jednoczesnym stosowaniu  amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Ryzyko wystąpienia miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się  podczas jednoczesnego  stosowania kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5.)

W przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem (patrz punkty 4.3 i 4.5). W razie konieczności zastosowania itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny lub telitromycyny, należy odstawić symwastatynę na czas leczenia wyżej wymienionymi lekami. Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną innych, słabszych inhibitorów CYP3A4: flukonazolu, werapamilu, diltiazemu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać spożywania soku grapefruitowego podczas leczenia symwastatyną.

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami z wyjątkiem fenofibratu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem jednocześnie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię.

Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg na dobę w skojarzeniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Pacjenci, którzy przyjmują inne leki wywierające umiarkowanie hamujący wpływ na aktywność CYP3A4 w skojarzeniu z symwastatyną, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, mogą być narażeni na zwiększone ryzyko miopatii.

Zgłaszano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (?1 g/dobę), których podawanie w monoterapii również może spowodować miopatię.

Lekarze, którzy rozważają skojarzoną terapię symwastatyną z niacyną (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (?1 g/dobę) lub z produktami zawierającymi niacynę, powinni dokładnie ocenić stosunek  potencjalnych korzyści do zagrożenia oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki obu leków.

Podczas analizy wyników trwających badań klinicznych, niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo stwierdził wyższą niż oczekiwana częstość występowania miopatii u Chińczyków otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg z kwasem nikotynowym/laropiprantem w dawce 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia Chińczyków symwastatyną (szczególnie w dawce 40 mg lub większej) oraz niacyną (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (?1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Ponieważ ryzyko wystąpienia miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, u Chińczyków nie zaleca się stosowania symwastatyny w dawce 80 mg w połączeniu z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (?1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (?1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę.

Jeśli jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i symwastatyny jest konieczne, wówczas pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 4.5.). Należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Wpływ leczenia na czynność wątroby

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę odnotowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po przerwaniu lub zakończeniu podawania symwastatyny u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz powracała zazwyczaj powoli do wartości wyjściowych.

Przed rozpoczęciem leczenia a następnie w razie wystąpienia wskazań klinicznych zaleca się przeprowadzenie badań oceniających czynność wątroby. Pacjenci, u których zwiększono dawkę symwastatyny do 80 mg, powinni zostać poddani dodatkowym badaniom czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania zwiększonej dawki, 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. W takim przypadku należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenia, a następnie wykonywać je częściej. Należy przerwać leczenie symwastatyną, jeżeli  utrzymuje się stałe zwiększenie  aktywności aminotransferaz, a zwłaszcza gdy osiągnie ono trzykrotność górnej  granicy wartości uznanej za prawidłową i będzie się utrzymywać. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić z mięśni, w związku z czym zwiększenie aktywności AlAT towarzyszące zwiększeniu aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej: Miopatia/rabdomioliza)

Należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.

Tak jak w przypadku innych substancji czynnych zmniejszających stężenie lipidów w surowicy, odnotowano umiarkowane (nie przekraczające trzykrotności górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych symwastatyną. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, nie towarzyszyły im żadne inne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów leczonych niektórymi statynami, w tym symwastatyną, szczególnie podczas długotrwałego stosowania, opisywano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta istnieje podejrzenie wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zostało ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych u młodzieży: chłopców wg skali Tannera faza II i powyżej oraz dziewcząt co najmniej 1 rok po wystąpieniu pierwszej miesiączki. Zasadniczo, u pacjentów leczonych symwastatyną profil występowania działań niepożądanych był podobny do otrzymujących placebo.

Dawki większe niż 40 mg nie były w tej populacji badane. W tym kontrolowanym badaniu, nie występowało mierzalne działanie  na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców i dziewcząt ani też nie odnotowano żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Dziewczętom należy doradzić odpowiednie metody zapobiegania ciąży podczas stosowania symwastatyny (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku < 18 lat, bezpieczeństwo i skuteczność leczenia przez okres > 48 tygodni nie było badane i efekty długotrwałego działania na dojrzewanie fizyczne, intelektualne oraz płciowe nie są znane.

Symwastatyna nie  była badana u pacjentów poniżej 10 lat ani u pacjentów niedojrzałych płciowo i dziewcząt przed wystąpieniem pierwszej miesiączki.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Simvastatin FP - przedawkowanie

Dotychczas odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. W przypadku przedawkowania nie istnieje specyficzne leczenie. Zalecane jest wtedy leczenie objawowe i podtrzymujące.