Oncaspar

Oncaspar - przeciwwskazania

• Zapalenie trzustki lub zapalenie trzustki w wywiadzie.

• Krwawienia związane z uprzednim zastosowaniem leczenia L-asparaginazą.

• Ciężkie reakcje alergiczne, takie jak: uogólniona pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk krtani, niedociśnienie czy inne ciężkie działania niepożądane.

Oncaspar - działania niepożądane

Poza reakcjami immunologicznymi na obce białko, leczenie pegaspargazą może prowadzić do zaburzeń w układach narządów, które wykazują wysoki poziom syntezy białek (zwłaszcza w wątrobie i trzustce). Ponieważ pegaspargaza jest głównie stosowana w terapii skojarzonej, często trudno jest odróżnić jej skutki niepożądane od wywoływanych przez inne leki.

Zakres działań niepożądanych pegaspargazy w dużym stopniu pokrywa się z działaniami asparaginazy. Dlatego ze względów bezpieczeństwa wymieniono również działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu asparaginazy, ale nie były jak dotąd obserwowane w związku z pegaspargazą.

Działania niepożądane są podzielone na grupy na podstawie częstości występowania wg MedDRA: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Pegaspargaza może powodować łagodną lub umiarkowaną mielosupresję wszystkich trzech linii komórkowych. Zazwyczaj nie wpływa to na przebieg terapii. Zaobserwowano odosobnione przypadki anemii hemolitycznej spowodowanej podawaniem pegaspargazy.

Z powodu zaburzenia syntezy białka, mogą się pojawić zaburzenia krzepnięcia krwi, zarówno w postaci krwawienia, jak i DIC lub zakrzepicy; ryzyko wystąpienia zakrzepicy wydaje się przeważać wraz z upływem czasu po przerwaniu leczenia.

Przyczyną takich działań niepożądanych, poza pegaspargazą, może być równoczesne stosowanie innych leków mielosupresyjnych lub sama choroba podstawowa.

Około połowa wszystkich ciężkich przypadków krwawień i zakrzepów dotyczy naczyń mózgowych i może na przykład powodować udar mózgu, napady padaczkowe, ból głowy lub utratę przytomności. W badaniu ALL-BFM 95, opisano zwiększone ryzyko zakrzepicy u dzieci z mutacjami czynnika V, opornością na aktywne białko C lub zmniejszonym stężeniem białka S, białka C lub antytrombiny III

(ATIII) w surowicy, leczonych niezmodyfikowaną asparaginazą. U tych pacjentów, w miarę możliwości, należy unikać wprowadzania cewnika do żyły centralnej, ponieważ może to jeszcze bardziej zwiększyć ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Jeśli to możliwe, w leczeniu indukcyjnym ostrej białaczki limfatycznej, cewnik do żyły centralnej należy wprowadzać wyłącznie po zakończeniu leczenia pegaspargazą.

Zaburzenia krzepnięcia krwi i fibrynolizę można wykrywać przy pomocy badań krwi, np. jako zmniejszenie stężenia fibrynogenu, czynnika IX, czynnika XI, antytrombiny III, białka C, plazminogenu oraz jako zwiększenie czynnika von Willebranda, inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, fragmentu protrombiny 1 i 2 oraz produktów rozpadu fibrynogenu (D-dimery). Małopłytkowość i posocznica zwiększają ryzyko krwawienia.

Konieczne jest systematyczne monitorowanie profilu krzepnięcia krwi. Fibrynogen może być zaliczany do parametrów układu pro- i antykoagulacyjnego. W przypadkach znacznego zmniejszenia stężenia fibrynogenu lub ATIII, selektywna substytucja wydaje się możliwa. ATIII podawana jest w infuzji, w dawce: 100 minus aktualna wartość w % x kg masy ciała. Fibrynogen podawany jest w postaci świeżo mrożonej plazmy w dawce 10 do 15 ml/kg masy ciała.

Zaburzenia układu nerwowego

Pegaspargaza może powodować zaburzenia czynności centralnego układu nerwowego, które zazwyczaj objawiają się w postaci pobudzenia, depresji, halucynacji, zdezorientowania i ospałości (lekkie zaburzenie przytomności), a rzadziej w postaci napadów padaczkowych i poważnego zaburzenia świadomości, łącznie ze śpiączką.

Zmiany w zapisie EEG mogą się pojawiać w postaci zmniejszonej aktywności fal Alfa oraz zwiększonej aktywności fal Theta i Delta.

Należy wykluczyć hiperamonemię jako prawdopodobną przyczynę. Bardzo rzadko opisywano lekkie drżenie palców rąk.

Rzadko może się pojawić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). W badaniach rezonansu magnetycznego charakteryzuje się on odwracalnymi (od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami chorobowymi i (lub) obrzękami, głównie w tylnej części mózgu. Do objawów RPLS głównie należą: podwyższone ciśnienie krwi, ataki, ból głowy, zmiany stanu psychicznego oraz ostre zaburzenie wzroku (głownie ślepota korowa lub jednoimienne niedowidzenie połowiczne). Istnieją doniesienia o pacjentach, u których rozwinął się RPLS podczas chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem pegaspargazy. Nie jest jasne czy w tych przypadkach RPLS był spowodowany zastosowaniem pegaspargazy, leku towarzyszącego czy też chorobami podstawowymi. RPLS leczy się objawowo.

Głównymi elementami stosowanego leczenia w tych przypadkach są leki przeciwnadciśnieniowe oraz leczenie napadów padaczkowych lekami przeciwdrgawkowymi. Zaleca się również przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leków immunosupresyjnych.

Zaburzenia żołądka i jelit

U około połowy pacjentów pojawiają się łagodne lub umiarkowane objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze brzucha, biegunka oraz utrata masy ciała.

Często występuje ostre zapalenie trzustki. Istnieją pojedyncze doniesienia o tworzeniu się torbieli rzekomych (do czterech miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku). W związku z tym, należy wykonywać odpowiednie badania (np. USG) do czterech miesięcy po zakończeniu leczenia pegaspargazą. Ponieważ nieznana jest dokładna patogeneza, można zalecić jedynie środki wspomagające leczenie.

Rzadko występuje krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki. Opisano jeden przypadek zapalenia trzustki z towarzyszącym ostrym zapaleniem ślinianki przyusznej związany z leczeniem asparaginazą. W pojedynczych przypadkach, zgłaszano krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki prowadzące do zgonu.

W literaturze istnieją dwa opisane przypadki zapalenia ślinianki przyusznej niezwiązane z zapaleniem trzustki. Po przerwaniu leczenia asparaginazą, dolegliwości te ustąpiły w ciągu kilku dni. W pracy autorstwa Chan et al. (2002), opisano czworo dzieci, które zachorowały na zapalenie ślinianki przyusznej po leczeniu z zastosowaniem asparaginazy.

Biegunka może być powodowana zaburzeniami funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki. Stężenie amylazy we krwi może zwiększyć się zarówno podczas, jak i po zakończeniu leczenia pegaspargazą. W takim przypadku należy przerwać leczenie pegaspargazą.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

U pacjentów, u których stosowane są schematy leczenia zawierające pegaspargazę może wystąpić ostra niewydolność nerek. Nie jest jasne czy w tych przypadkach powodem jest zastosowanie pegaspargazy, leków towarzyszących czy też choroba podstawowa.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Reakcje alergiczne mogą objawiać się na skórze. Opisano jeden przypadek martwicy toksycznorozpływowej naskórka (zespół Lyella) związany z asparaginazą.

Zaburzenia endokrynologiczne

Często obserwuje się zmiany czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki, które przeważnie objawiają się nieprawidłowym metabolizmem glukozy. Zgłaszano zarówno przypadki kwasicy cukrzycowej jak i hiperglikemii hiperosmolarnej, które zwykle leczy się z dobrym rezultatem egzogenną insuliną.

Jako możliwe przyczyny podaje się, z jednej strony zmniejszoną syntezę insuliny, spowodowaną zatrzymaniem syntezy białka, wywołanym pegaspargazą, a z drugiej strony zaburzone wydzielanie insuliny lub zmniejszenie liczby receptorów insulinowych.

Czynniki ryzyka dla hiperglikemii to: wiek > 10 lat, nadwaga oraz zespół Downa.

W związku z tym, podczas leczenia pegaspargazą zaleca się systematyczne badanie stężenia cukru w moczu i we krwi.

Zgłaszano pojedyncze przypadki wtórnej przejściowej niedoczynności tarczycy i zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej tyroksynę po zastosowaniu asparaginazy. Zgłoszono również niedoczynność przytarczyc.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Obserwowano zmiany stężenia lipidów we krwi (np. zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cholesterolu, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie frakcji VLDL i zmniejszenie stężenia LDL , zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej), w większości przypadków bez objawów klinicznych i bez potrzeby zmiany leczenia. Zmiany te mogą być również powodowane równoczesnym podawaniem steroidów. Jeśli wartości stężeń są znacznie zwiększone (np. trójglicerydy > 2000 mg/dl), zaleca się częste pomiary ze względu na zwiększone ryzyko zapalenia trzustki.

Regularnie występuje zwiększenie stężenia mocznika we krwi, który jest niezależny od dawki i niemal zawsze wskazuje na przednerkowe zaburzenia równowagi metabolicznej.

Może wystąpić zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia) oraz hiperamonemia.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podczas stosowania terapii zawierającej pegaspargazę mogą wystąpić infekcje. Niemożliwe jest stwierdzenie czy są one spowodowane zastosowaniem pegaspargazy, chorobą podstawową czy równocześnie podawanymi lekami.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

W 2 do 5 godzin po podaniu leku może wystąpić podwyższona temperatura ciała, która zwykle ustępuje samoistnie. Reakcjom alergicznym oraz zapaleniu trzustki często towarzyszy ból (ból stawów, ból pleców i ból brzucha). Rzadko obserwowano wysoką gorączkę zagrażającą życiu (hiperpireksja).

Zaburzenia układu immunologicznego

Mogą być wytwarzane przeciwciała specyficzne dla obcego białka, jakim jest pegaspargaza, które niezbyt często mogą powodować kliniczne reakcje alergiczne i prowadzić do dezaktywacji pegaspargazy.

Po podaniu pegaspargazy często obserwowano reakcje alergiczne, które mogą objawiać jako miejscowy rumień, pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy, ból w miejscu podania, gorączka, ból mięśni, duszność, skurcz oskrzeli, częstoskurcz serca, oraz obniżenie ciśnienia krwi do stopnia wstrząsu anafilaktycznego.

Prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych zwiększa się wraz z liczbą podanych dawek, aczkolwiek, w rzadkich przypadkach, reakcje alergiczne mogą wystąpić nawet po pierwszym podaniu pegaspargazy.

U niektórych pacjentów mogą się wytwarzać przeciwciała neutralizujące pegaspargazę bez towarzyszących klinicznych objawów nadwrażliwości. Jednakże przeciwciała te mogą prowadzić do mniej lub bardziej gwałtownej dezaktywacji, a więc i przyspieszonej eliminacji pegaspargazy („cicha dezaktywacja”). Zaleca się zatem sprawdzanie poziomu asparaginazy (szczegóły - patrz: Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) lub Test Aktywności Asparaginazy (MAAT) w informacji o produkcie). Wcześniejsze zastosowanie testów śródskórnych nie wyklucza ryzyka reakcji anafilaktycznych. W przypadku wystąpienia objawów alergicznych należy natychmiast przerwać podawanie leku. W zależności od tego jak ciężkie są objawy, zaleca się przeciwdziałanie poprzez podawanie leków antyhistaminowych, steroidów lub substancji stabilizujących czynność układu krążenia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zmiany wartości parametrów wątrobowych są bardzo częste. Często obserwuje się niezależne od dawki zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej i transaminaz w surowicy, stężenia LDH i bilirubiny w surowicy.

Często pojawia się stłuszczenie wątroby. Rzadko zgłaszano zastój żółci, żółtaczkę, martwicę komórek wątroby i niewydolność wątroby mogącą prowadzić do zgonu.

Zaburzenie syntezy białka może prowadzić do zmniejszenia stężenia białek w surowicy. Podczas leczenia u większości pacjentów obserwuje się niezależne od dawki zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Najczęściej dotyczy to frakcji alfa 2 i beta, natomiast frakcja alfa 1 pozostaje niezmieniona. Ponieważ stężenie albumin w surowicy jest istotne dla wiązania i transportu niektórych leków w organizmie, należy monitorować stężenie albumin w surowicy, zwłaszcza podczas stosowania terapii skojarzonych. Hipoalbuminemia może powodować obrzęki.

Obserwowano zmiany stężenia lipidów we krwi (np. zwiększenie lub zmniejszenie stężenia cholesterolu, zwiększenie stężenia trójglicerydów, zwiększenie frakcji VLDL i zmniejszenie stężenia LDL , zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej), w większości przypadków bez objawów klinicznych i bez potrzeby zmiany leczenia. Zmiany te mogą być również powodowane równoczesnym podawaniem kortykosteroidów.

Jeśli wartości stężeń są znacznie zwiększone (np. trójglicerydy > 2000 mg/dl), zaleca się dokładne monitorowanie ze względu na podwyższone ryzyko zapalenia trzustki.