Harmonet

Harmonet - dawkowanie

Jak stosować produkt Harmonet

Tabletki 1-21 zawierają substancje czynne (tabletki aktywne).

Tabletki należy przyjmować, zgodnie z kierunkiem strzałek podanym na opakowaniu, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowa przerwa w przyjmowaniu tabletek. Przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania należy rozpocząć następnego dnia po przerwie. Krwawienie z odstawienia pojawia się zwykle po 2-3 dniach od przyjęcia ostatniej aktywnej tabletki i może nie ustąpić przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek z następnego opakowania.

Jak rozpocząć stosowanie produktu Harmonet

Antykoncepcja hormonalna nie była stosowana w poprzednim miesiącu

Przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć w pierwszym dniu cyklu (tzn. pierwszego dnia krwawienia miesiączkowego).

Dopuszczalne jest rozpoczęcie przyjmowania tabletek w 2-7 dniu cyklu (np. rozpoczęcie w niedzielę), ale w tym przypadku należy przez pierwsze 7 dni przyjmowania produktu Harmonet stosować dodatkowe niehormonalne metody zapobiegania ciąży (np. prezerwatywa i środek plemnikobójczy).

Zmiana z innego złożonego doustnego produktu antykoncepcyjnego (ang. Combined Oral

Contraceptive, COC)

Przyjmowanie produktu Harmonet należy najlepiej rozpocząć następnego dnia po przyjęciu ostatniej aktywnej tabletki z dotychczasowego opakowania COC, ale nie później niż następnego dnia po zwykle stosowanej przerwie lub po okresie stosowania nieaktywnych tabletek dotychczasowego COC.

Zmiana z produktu zawierającego tylko progestagen (tabletki zawierające tylko progestagen, implant podskórny, wkładka domaciczna, iniekcja,)

− Przyjmowanie tabletek zawierających tylko progestagen można przerwać w dowolnym dniu; przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć następnego dnia.

− Przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć tego samego dnia, w którym usunięto implant zawierający tylko progestagen lub wkładkę domaciczną zawierającą tylko progestagen.

− Przyjmowanie produktu Harmonet należy rozpocząć w dniu planowanej kolejnej iniekcji zawierającej tylko progestagen.

We wszystkich opisanych przypadkach wskazane jest stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży przez pierwsze 7 dni przyjmowania produktu Harmonet.

Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży

Przyjmowanie produktu Harmonet można rozpocząć natychmiast. Dodatkowe zabezpieczenie antykoncepcyjne nie jest potrzebne.

Po porodzie

Bezpośredni okres po porodzie jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego stosowanie produktu Harmonet można rozpocząć nie wcześniej niż 28 dni po porodzie u kobiet niekarmiących piersią lub po poronieniu w drugim trymestrze ciąży. Zaleca się stosowanie dodatkowych metod antykoncepcyjnych w czasie pierwszych 7 dni przyjmowania produktu Harmonet. Jeżeli jednak doszło do stosunku płciowego, przed rozpoczęciem stosowania produktu Harmonet, należy wykluczyć ciążę lub zaczekać na wystąpienie pierwszego krwawienia miesiączkowego. Patrz również punkt 4.4 Zakrzepica oraz choroba zakrzepowo-zatorowa żył oraz punkt 4.6.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Ochrona antykoncepcyjna może ulec zmniejszeniu na skutek pominięcia aktywnych tabletek, szczególnie, gdy pominięcie wydłuża przerwę w ich przyjmowaniu.

− Jeżeli opóźnienie w przyjęciu jednej aktywnej tabletki jest mniejsze niż 12 godzin, to należy przyjąć ją możliwie jak najszybciej. Kolejne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze.

− Jeżeli opóźnienie w przyjęciu jednej aktywnej tabletki jest większe niż 12 godzin lub pominięto dwie lub więcej aktywntch tabletek, ochrona antykoncepcyjna może być zmniejszona. Ostatnią pominiętą tabletkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej, co może oznaczać przyjęcie dwóch tabletek tego samego dnia. Kolejne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Dodatkowo przez kolejnych 7 dni należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży.

Jeżeli ostatnią aktywną tabletkę przyjęto przed zakończeniem 7-dniowego okresu, w którym należy stosować niehormonalne metody zapobiegania ciąży, to kolejne opakowanie należy rozpocząć natychmiast, bez stosowanej zwykle 7-dniowej przerwy między opakowaniami. Zapobiegnie to wydłużeniu przerwy w przyjmowaniu tabletek, a zarazem zmniejszy ryzyko wystąpienia owulacji. Do czasu zakończenia drugiego opakowania produktu zazwyczaj nie występuje krwawienie z odstawienia, niemniej jednak w dniach, w których stosuje się tabletki może wystąpić plamienie lub krwawienie śródcykliczne. Jeżeli krwawienie z odstawienia nie wystąpi po zakończeniu drugiego opakowania, przed wznowieniem przyjmowania tabletek należy wykluczyć ciążę.

Postępowanie w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki

Jeżeli w ciągu 4 godzin od przyjęcia tabletki wystąpiły wymioty lub biegunka, to tabletka mogła nie zostać całkowicie wchłonięta. Należy przyjąć tabletki z zapasowego opakowania, jak to przedstawiono poniżej. Należy odnieść się do zaleceń z punktu „Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek”.

Pacjentka musi przyjąć potrzebną(e) aktywną(e) tabletkę(i) z zapasowego opakowania.

Jak opóźnić wystąpienie krwawienia

Aby opóźnić wystąpienie krwawienia należy pominąć przerwę i zacząć przyjmowanie tabletek z nowego opakowania. Czas opóźnienia krwawienia można wydłużyć dowolnie, nawet do zakończenia przyjmowania tabletek z drugiego opakowania. W tym czasie może wystąpić krwawienie śródcykliczne lub plamienie. Regularne przyjmowanie produktu Harmonet należy wznowić po zwykłej 7-dniowej przerwie w przyjmowaniu tabletek.

Harmonet - środki ostrożności

Specjalne ostrzeżenia

Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinny przyjmować tego produktu leczniczego.

Palenie papierosów zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, związanych ze stosowaniem COC. Ryzyko to wzrasta z wiekiem i ilością wypalanych papierosów i odnosi się szczególnie do kobiet w wieku powyżej 35 lat. Kobietom stosującym COC należy stanowczo zalecić niepalenie.

Zakrzepica oraz choroba zakrzepowo-zatorowa żył i tętnic

Przyjmowanie COC jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył i tętnic.

W przypadku jakiegokolwiek połączenia estrogenu z progestagenem należy ustalić taki sposób dawkowania, który będzie zawierał najmniejszą ilość estrogenu i progestagenu, która będzie skuteczna i zgodna z indywidualnymi potrzebami pacjentki.

Zakrzepica oraz choroba zakrzepowo-zatorowa żył

Stosowanie COC zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył.

Stosowanie jakiegokolwiek COC związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył w porównaniu do niestosowania tych produktów. Podwyższone ryzyko jest największe w pierwszym roku stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych. Jest ono jednak niższe niż ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył związanych z ciążą, które szacuje się na 60 przypadków na 100 000 kobieto-lat stosowania. W 1 do 2% przypadków żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe prowadzą do zgonu.

Badania epidemiologiczne wykazały, że częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej żył u kobiet stosujących doustną antykoncepcję o małej zawartości estrogenów (< 50 mikrogramów etynyloestradiolu) wynosi od 20 do 40 przypadków na 100 000 kobieto-lat stosowania (szacowane ryzyko zależy od progestagenu) w porównaniu z kobietami niestosującymi tego typu produktów, która wynosi od 5 do 10 przypadków na 100 000 kobieto-lat stosowania.

W badaniach epidemiologicznych stwierdzono podwyższone ryzyko zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył u kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol (przeważnie w dawce 30 mikrogramów) oraz progestagen w postaci gestodenu, w porównaniu do kobiet przyjmujących COC zawierające mniej niż 50 mikrogramów etynyloestradiolu oraz progestagen w postaci lewonorgestrelu. Jednakże dane z innych badań nie wykazały tego podwyższonego ryzyka.

Dla COC zawierających gestoden z 20 mikrogramów etynyloestradiolu (takich jak Harmonet) dane porównawcze nie są wystarczające do wysunięcia wniosku odnośnie ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył.

Dla COC zawierających 30 mikrogramów etynyloestradiolu w skojarzeniu z dezogestrelem lub gestodenem w porównaniu do produktów zawierających mniej niż 50 mikrogramów etynyloestradiolu i lewonorgestrel, całkowity względny współczynnik ryzyka zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowozatorowych żył został oszacowany w zakresie od 1,5 do 2,0. Częstość występowania zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył dla COC zawierających lewonorogestrel i mniej niż 50 mikrogramów etynyloestradiolu wynosi około 20 przypadków na 100 000 kobieto-lat stosowania. Dla COC zawierających 30 mikrogramów etynyloestradiolu w skojarzeniu z dezogestrelem lub gestodenem częstość ta wynosi około 30-40 przypadków na 100 000 kobieto-lat stosowania, co oznacza dodatkowe 10-20 przypadków na 100 000 kobieto-lat stosowania.

Wpływ względnego współczynnika ryzyka na liczbę dodatkowych przypadków może być większy w ciągu pierwszego roku stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych, kiedy to ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej żył w trakcie stosowania doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych jest najwyższe.

Dane epidemiologiczne nie wykazały niższego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej dla doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel lub gestoden w skojarzeniu z 20 mikrogramów etynyloestradiolu, w porównaniu do produktów zawierających 30 mikrogramów etynyloestradiolu.

Wszystkie powyższe informacje należy wziąć pod uwagę przy przepisywaniu produktu Harmonet oraz w przypadku podejmowania decyzji o wyborze rodzaju antykoncepcji.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zaburzeń zakrzepowo-zatorowych żył jest dodatkowo zwiększone u kobiet ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka w kierunku wystąpienia takich zaburzeń.

Przykładowe czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych żył to:

- otyłość,

- zabieg chirurgiczny lub uraz wiążący się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy,

- okres po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży,

- przedłużony okres unieruchomienia, - zaawansowany wiek.

Jeżeli jest to możliwe, przyjmowanie COC należy przerwać:

− na czas 4 tygodni przed i 2 tygodnie po planowanym zabiegu operacyjnym (związanym ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń zakrzepowych)

oraz

− podczas przedłużonego unieruchomienia.

Bezpośrednio po porodzie ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej jest większe, dlatego nie należy stosować COC wcześniej niż 28 dni po porodzie u kobiet niekarmiących piersią lub po poronieniu w drugim trymestrze ciąży.

Zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic

Stosowanie COC zwiększa ryzyko zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych tętnic. Odnotowano występowanie takich zaburzeń jak zawał mięśnia sercowego i incydenty mózgowonaczyniowe (udar niedokrwienny i krwotoczny, przemijający napad niedokrwienny). Informacje dotyczące zakrzepicy siatkówki, patrz punkt „Zaburzenia wzroku”.

Ryzyko wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych tętnic jest dodatkowo zwiększone u kobiet ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka w kierunku wystąpienia takich zaburzeń.

Przy przepisywaniu złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych kobietom z rozpoznanymi czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych tętnic należy zachować ostrożność.

Przykładowe czynniki ryzyka wystąpienia tętniczych zaburzeń zakrzepowych i zakrzepowozatorowych to: - palenie,

- nadciśnienie,

- hiperlipidemia,

- otyłość,

- zaawansowany wiek.

Stosowanie COC u kobiet chorujących na migrenę (szczególnie w przypadku migreny z aurą) może zwiększać ryzyko wystąpienia udaru (patrz Migrena/Ból głowy).

Zaburzenia wzroku

Istnieją doniesienia o przypadkach zakrzepicy siatkówki podczas stosowania COC, które mogą prowadzić do częściowej lub całkowitej utraty wzroku. W przypadkach, takich jak: zaburzenia widzenia, pojawienie się wytrzeszczu lub podwójnego widzenia, tarcza zastoinowa, zmiany naczyniowe siatkówki, stosowanie COC należy natychmiast przerwać i zbadać przyczynę wystąpienia tych stanów.

Ciśnienie krwi

Wśród kobiet stosujących COC obserwowano występowanie podwyższonego ciśnienia tętniczego.

Kobietom z nadciśnieniem, nadciśnieniem w wywiadzie lub chorobami związanymi z nadciśnieniem (w tym z zaburzeniami czynności nerek) zaleca się stosowanie innych metod antykoncepcyjnych. Jeżeli jednak COC jest stosowany, pacjentki należy poddać ścisłej obserwacji, a w przypadku znacznego podwyższenia ciśnienia konieczne jest przerwanie stosowania COC.

Stosowanie COC jest przeciwwskazane u kobiet z niekontrolowanym nadciśnieniem. Patrz punkt 4.3.

Nowotwór złośliwy narządów płciowych

Rak szyjki macicy

Najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia raka szyjki macicy jest przewlekłe zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego. Niektóre badania sugerują, że stosowanie COC jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia śródnabłonkowego lub inwazyjnego raka szyjki macicy u niektórych kobiet.

Jednakże nadal utrzymują się kontrowersje dotyczące związku przyczynowego tych chorób z zachowaniami seksualnymi oraz innymi czynnikami. W przypadku krwawienia z pochwy o niewyjaśnionej etiologii należy podjąć odpowiednie postępowanie diagnostyczne.

Rak piersi

Meta-analiza 54 badań epidemiologicznych wykazała, że istnieje nieco zwiększone ryzyko względne (RW=1,24) zachorowania na raka piersi u kobiet stosujących COC w porównaniu z kobietami niestosującymi doustnej antykoncepcji. Ryzyko to zmniejsza się stopniowo przez okres 10 lat od zaprzestania stosowania COC. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowego. Obserwowane zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi może być związane z wcześniejszym jego rozpoznaniem u kobiet przyjmujących COC (dzięki regularnej obserwacji pacjentek), z biologicznym działaniem tych produktów lub efektem obu zjawisk.

Ponieważ rak piersi rzadko występuje u kobiet w wieku poniżej 40 lat, wzrost liczby odnotowanych przypadków u kobiet przyjmujących obecnie lub w przeszłości COC jest niewielki w porównaniu do ryzyka wystąpienia raka piersi w ciągu całego życia. Rak piersi zdiagnozowany u kobiet, które kiedykolwiek przyjmowały COC jest przeważnie mniej zaawansowany klinicznie niż w przypadku kobiet, które nigdy nie stosowały doustnej antykoncepcji.

Nowotwór wątroby i (lub) zaburzenia czynności wątroby

W bardzo rzadkich przypadkach występowanie gruczolaków wątroby i niezmiernie rzadkich przypadkach pierwotnego raka wątrobowokomórkowego może być związane ze stosowaniem COC. Ryzyko zdaje się zwiększać wraz z długością stosowania COC. Pęknięcia gruczolaków mogą powodować krwotoki wewnątrzbrzuszne prowadzące do zgonu.

Wystąpienie zastoju żółci podczas stosowania COC jest bardzo prawdopodobne u kobiet z zastojem żółci w wywiadzie lub w czasie ciąży (cholestaza ciężarnych). W przypadku stosowania COC u tych pacjentek, należy poddać je ścisłej obserwacji i, w razie wystąpienia niepokojących objawów, należy przerwać stosowanie COC.

Odnotowano występowanie uszkodzeń komórek wątroby w trakcie stosowania COC. Wczesne zdiagnozowanie uszkodzenia komórek wątroby wywołanego stosowaniem leku, umożliwia zmniejszenie nasilenia działania hepatotoksycznego w przypadku szybkiego odstawienia produktu. W przypadku zdiagnozowania uszkodzenia komórek wątroby należy przerwać stosowanie COC, rozpocząć stosowanie niehormonalnych metod zapobiegania ciąży i skonsultować się z lekarzem prowadzącym.

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby niekiedy wymagają przerwania stosowania COC do czasu powrotu parametrów czynnościowych wątroby do wartości prawidłowych.

Migrena i (lub) ból głowy

Wystąpienie lub zaostrzenie migreny lub długotrwałe, ciężkie, nawracające bóle głowy, w postaci niewystępującej wcześniej, wymagają przerwania stosowania COC i zbadania przyczyny. Stosowanie COC u kobiet chorujących na migrenę (szczególnie w przypadku migreny z aurą) może zwiększać ryzyko wystąpienia udaru. Patrz punkt 4.3.

Odporność

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny egzogenne mogą wywołać lub zaostrzyć objawy obrzęku naczynioruchowego, zwłaszcza u kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym.

Środki ostrożności

Badania lekarskie

Przed rozpoczęciem stosowania COC należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe z pomiarem ciśnienia krwi łącznie. Należy wykonać wymaz Papanicolaou u pacjentek aktywnych seksualnie lub jeżeli są inne wskazania.

W trakcie przyjmowania COC należy powtarzać takie badania przynajmniej raz w roku.

Wpływ na metabolizm lipidów i węglowodanów

Zgłaszano przypadki zmniejszenia tolerancji glukozy u kobiet stosujących COC. Z tego względu kobiety ze zmniejszoną tolerancją glukozy lub chore na cukrzycę przyjmujące COC powinny być poddane ścisłej obserwacji. Patrz punkt 4.3.

U niewielkiego odsetka kobiet stosujących COC wystąpią niepożądane zmiany stężeń lipidów. Należy rozważyć stosowanie niehormonalnych metod zapobiegania ciąży u kobiet z niekontrolowaną dyslipidemią. W niewielkiej grupie kobiet stosujących COC może wystąpić trwała hipertrójglicerydemia. Zwiększone stężenie trójglicerydów w osoczu u kobiet stosujących COC może prowadzić do zapalenia trzustki i innych komplikacji.

Estrogeny zwiększają w osoczu stężenie lipoprotein o dużej gęstości (cholesterol HDL), podczas gdy wiele progestagenów powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL w osoczu. Niektóre progestageny mogą zwiększać stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) i utrudniać kontrolę hiperlipidemii. Wpływ doustnych złożonych produktów antykoncepcyjnych zależy od równowagi pomiędzy dawkami estrogenu i progestagenu oraz od całkowitej ilości progestagenu w produkcie. Ilość obydwu hormonów powinna być brana pod uwagę przy wyborze COC.

Kobiety leczone z powodu hiperlipidemii decydujące się na stosowanie COC należy poddać ścisłej obserwacji.

Krwawienia z dróg rodnych

U niektórych kobiet w trakcie przerwy w przyjmowaniu tabletek może nie wystąpić krwawienie z odstawienia. Jeżeli przed brakiem pierwszego krwawienia z odstawienia COC nie był przyjmowany zgodnie z zaleceniami lub jeśli nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia z odstawienia, produkt należy odstawić i stosować niehormonalne metody antykoncepcyjne, aż do momentu wykluczenia ciąży.

Niekiedy obserwuje się krwawienia śródcykliczne i (lub) plamienia, głównie podczas pierwszych trzech miesięcy stosowania COC. Jeżeli krwawienia utrzymują się lub nawracają, należy rozważyć etiologię niehormonalną i podjąć odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Jeżeli wykluczono zmiany patologiczne można wrócić do stosowania COC lub zmienić na inny produkt co może rozwiązać ten problem.

Po odstawieniu tabletek, u niektórych kobiet może nie wystąpić miesiączka (z możliwym brakiem owulacji lub skąpe miesiączkowanie), szczególnie gdy takie zaburzenia obserwowano także przed ich stosowaniem.

Depresja

Kobiety z depresją w wywiadzie, stosujące COC, należy poddać ścisłej obserwacji i w przypadku wystąpienia ciężkich objawów nawracającej depresji należy przerwać stosowanie produktu. W przypadku wystąpienia silnej depresji podczas stosowania COC należy zastosować inną metodę antykoncepcji w celu ustalenia, czy objawy depresji są związane z przyjmowaniem produktu.

Inne

Należy poinformować pacjentki o tym, że produkt ten nie chroni przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

W przypadku wystąpienia biegunki i (lub) wymiotów, stopień wchłaniania hormonów może być zmniejszony, co prowadzi do zmniejszonego ich stężenia w osoczu. Patrz punkty 4.2 i 4.5.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność COC została ustalona u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Stosowanie tych produktów przed wystąpieniem menstruacji nie jest wskazane.

Kobiety w podeszłym wieku

Złożone doustne produkty antykoncepcyjne nie są wskazane u kobiet po menopauzie.

Harmonet - przedawkowanie

Objawy przedawkowania doustnych produktów antykoncepcyjnych u dorosłych i dzieci mogą obejmować nudności, wymioty, tkliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, ospałość i (lub) znużenie, u kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia. Nie ma specyficznego antidotum, w razie konieczności należy podjąć leczenie objawowe.