Beromun

Beromun - dawkowanie

Leczenie to powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach przez zespoły chirurgiczne z doświadczeniem w terapii mięsaków kończyn oraz w przeprowadzaniu zabiegów ILP, w warunkach bezpośredniej dostępności oddziału intensywnej terapii oraz metod ciągłego monitorowania wycieku produktu leczniczego do krążenia ogólnoustrojowego.

Dawkowanie Beromun:

Kończyna górna: dawka całkowita 3 mg na ILP

Kończyna dolna: dawka całkowita 4 mg na ILP

Melfalan:

Dawka melfalanu powinna zostać wyliczona według metody litrowo-objętościowej Wieberdinka (Wieberdink J., Benckhuysen C., Braat R.P., van Slooten E.A., Olthius G.A.A., „Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions”, Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905–910.), nie przekraczając maksymalnej wartości 150 mg.

13 mg/l objętości perfundowanej kończyny górnej

10 mg/l objętości perfundowanej kończyny dolnej

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Beromun u dzieci poniżej 18 roku życia nie została ustalona. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Należy zachować środki ostrożności przed zastosowaniem produktu leczniczego. W trakcie przygotowywania i podawania roztworu Beromun zaleca się użycie rękawiczek. W przypadku kontaktu proszku lub roztworu po rekonstytucji Beromun ze skórą lub błonami śluzowymi, należy przemyć je bieżącą wodą.

Aby dowiedzieć się więcej o przygotowywaniu roztworu przed podaniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Beromun powinien być podawany poprzez ILP w łagodnej hipertermii. Układ perfuzyjny (pompa perystaltyczna, oksygenator z wmontowanym zbiornikiem, wymiennik ciepła, łączące dreny) powinien zostać przygotowany przed zabiegiem operacyjnym i napełniony około 700 do 800 ml perfuzatu, o hematokrycie 0,25 do 0,30.

Należy wybrać taki obszar perfuzji aby odpowiednio objął tkanki zajęte chorobą (wykorzystywanymi dojściami są zewnętrzne biodrowe, wspólne udowe, udowo-podkolanowe, podkolanowe, pachowe i ramienne) i wprowadzić cewnik. Należy zapobiegać zewnętrznej utracie ciepła z kończyny poprzez założenie osłon termoizolacyjnych i stałe monitorowanie temperatury kończyny za pomocą sondy termistorowej wprowadzonej do tkanki podskórnej i mięśniowej. Ręka i stopa, jeśli nie są zajęte chorobą, powinny być zabezpieczone bandażem (opaską) Esmarcha. Na część proksymalną kończyny należy założyć opaskę uciskową.

Po podłączeniu kończyny do krążenia pozaustrojowego, należy ustalić przepływ na 35 do 40 ml/litr objętości kończyny/minutę oraz sprawdzić przeciek z kończyny do krążenia ogólnego używając do tego technik radiometrycznych (patrz punkt 4.4). Aby zapewnić stabilny przeciek z układu perfuzyjnego do krążenia ogólnego (gdy poziom radioaktywności w krążeniu ogólnym osiągnie plateau) i nieprzekraczający 10 %, może być konieczne dostosowanie prędkości przepływu i siły ucisku opatrunku uciskowego. Beromun powinien być podawany tylko wtedy, gdy przeciek jest mniejszy niż 10 %.

W chwili, gdy temperatura tkanki podskórnej w dystalnych częściach kończyny wzrośnie do > 38 ° C (lecz nie przewyższy 39 ° C), a pH płynu perfuzyjnego znajdzie się w zakresie 7,2–7,35, należy wstrzyknąć Beromun w postaci bolusa do cewnika tętniczego krążenia perfuzyjnego. Po 30 minutach perfuzji samym produktem Beromun należy podać melfalan w postaci bolusa do zbiornika rezerwuarowego krążenia perfuzyjnego, lub też powoli do cewnika tętniczego krążenia perfuzyjnego. Następnie należy podnieść temperaturę do > 39 ° C (lecz nie powyżej 40 ° C), kierując się pomiarami z dwóch różnych lokalizacji w okolicy guza. Czas trwania perfuzji po dołączeniu melfalanu powinien wynosić 60 minut. Tak więc całkowity czas perfuzji powinien wynosić 90 minut.

Po zakończeniu perfuzji płyn perfuzyjny powinien zostać odprowadzony do zbiornika

rezerwuarowego. Jednocześnie do krążenia perfuzyjnego należy podać płyn płuczący, który powinien krążyć z tą samą prędkością przepływu 35–40 ml/litr objętości kończyny/minutę. Płukanie należy kontynuować aż do uzyskania klarownego, czysto różowego koloru perfuzatu (patrz punkt 4.4).

W każdym przypadku, gdy to możliwe, należy dokonać chirurgicznego usunięcia pozostałości guza. W razie konieczności powtórny zabieg ILP może być wykonany po upływie 6–8 tygodni od pierwszego zabiegu ILP (patrz punkt 4.4).

Beromun - środki ostrożności

ILP powinna być wykonywana w wyspecjalizowanych ośrodkach przez zespoły chirurgiczne posiadające doświadczenie w leczeniu mięsaków kończyn i zabiegach ILP, z dostępem do oddziału intensywnej opieki i aparatury zapewniającej stałe monitorowanie przecieku leku do krążenia ogólnego. Produktu Beromun nie wolno podawać do krążenia ogólnego.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego melfalanu przed rozpoczęciem zabiegu ILP.

Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego i dalsza mechaniczna wentylacja powinna być prowadzona zgodnie ze standardami. Ważne jest utrzymanie stałego poziomu znieczulenia w celu zapobieżenia dużym wahaniom ciśnienia tętniczego krwi, co może wpłynąć na przeciek pomiędzy krążeniem ogólnym i obiegiem perfuzyjnym.

Podczas zabiegu ILP zalecane jest monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego i ciśnienia tętniczego. Ponadto należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi, diurezę i zapis

elektrokardiograficzny w ciągu pierwszych 24 do 48 godzin po zabiegu ILP lub dłużej, jeśli istnieją wskazania. Można rozważyć założenie cewnika Swana-Ganza w celu monitorowania ciśnienia w tętnicy płucnej i ciśnienia zaklinowania podczas ILP i w okresie pooperacyjnym.

Profilaktyka i leczenie gorączki, dreszczy i innych grypopodobnych objawów związanych z stosowaniem produktu Beromun polega na podaniu przed zabiegiem ILP paracetamolu (doustnie lub w czopku) lub innego leku przeciwbólowego/przeciwgorączkowego.

Jako profilaktykę wstrząsu stosuje się maksymalne nawodnienie pacjenta przed, podczas i po zabiegu perfuzji. Zapewnia to optymalne warunki hemodynamiczne i dużą diurezę, zwłaszcza po zabiegu perfuzji i pozwala na szybkie wypłukanie ewentualnych pozostałości tazonerminy. Dodatkowe płyny infuzyjne (krystaloidy i roztwory koloidów) powinny być podane w celu zwiększenia objętości krwi krążącej w przypadku znaczącego spadku ciśnienia tętniczego. Preferowane są koloidy i dekstrany, ponieważ dłużej pozostają one w krwioobiegu. Dodatkowo w razie potrzeby można stosować leki wazopresyjne np. można rozważyć stosowanie dopaminy w czasie zabiegu ILP jak również w okresie pooperacyjnym. W przypadku ciężkiego wstrząsu przed końcem zabiegu ILP, należy przerwać perfuzję kończyny i zastosować odpowiednią terapię.

W celu zminimalizowania ryzyka przecieku perfuzatu do krążenia ogólnego, szybkość przepływu perfuzji nie powinna przekraczać 40 ml/litr objętości kończyny/minutę. Potencjalny przeciek powinien być mierzony za pomocą radioaktywnie znakowanych albumin lub erytrocytów podawanych do obiegu perfuzji z odpowiednimi pomiarami w celu ciągłego monitorowania przecieku radioaktywności do krążenia ogólnego. Dostosowanie szybkości przepływu i siły ucisku może być wymagane do osiągnięcia stałej wielkości przecieku (radioaktywność w krążeniu ogólnym osiąga poziom stały) nie przekraczającego 10%. Perfuzja powinna zostać zakończona, jeśli skumulowany przeciek do krążenia ogólnego wynosi > 10%. W takich przypadkach, należy wykonać standardowy zabieg płukania, używając przynajmniej 2 litrów dekstranu 70 podanego dożylnie lub innego płynu o podobnym działaniu.

Po zakończeniu zabiegu ILP należy wykonać standardowe procedury płukania, używając dekstranu 70 podanego dożylnie lub innego płynu o podobnym działaniu. Po perfuzji kończyny dolnej należy zużyć

3 do 6 litrów, a po perfuzji kończyny górnej 1 do 2 litrów. Perfuzje podkolanowe i ramienne nie wymagają więcej płynu niż 1 litr. Płukanie należy kontynuować aż do uzyskania czystego (różowego, przezroczystego) płynu z wypływu żylnego.

Należy dokonywać pomiarów w celu upewnienia się, że czas trwania zmniejszonej podaży tlenu do kończyny był tak krótki jak to możliwe (maksymalnie 20 minut).

W każdym przypadku, gdy to możliwe, należy dokonać chirurgicznego usunięcia pozostałości guza. W razie konieczności powtórny zabieg ILP może być wykonany po upływie 6–8 tygodni od pierwszego zabiegu ILP.

Jeśli wskazane jest wykonanie drugiego ILP, lekarz powinien wziąć pod uwagę wielkość przecieku podczas poprzedniego ILP.

Maksymalna dawka tolerowana (MDT) tazonerminy do ILP wynosi 4 mg, co stanowi 10-krotną ogólnoustrojową MDT. Dlatego też w przypadku znaczącego przecieku tazonerminy do krążenia ogólnego, można spodziewać się poważnych działań niepożądanych. Podczas ILP podawano inne produkty TNF α w dawkach większych niż 6 mg, ale uznano, że te dawki są niedopuszczalne ze względu na miejscową toksyczność.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z substancjami kardiotoksycznymi (np. z antracyklinami), ponieważ istnieje możliwość, że tazonermina może nasilać ich działania kardiotoksyczne, jak obserwowano w 13-tygodniowych nieklinicznych badaniach toksykologicznych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków o silnym działaniu hipotensyjnym (patrz punkt 4.5).

W trakcie zabiegu ILP oraz w bezpośrednim okresie pooperacyjnym stosuje się szereg rutynowych metod terapeutycznych. Należy do nich podawanie standardowych leków anestetycznych, przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, płynów dożylnych, leków przeciwzakrzepowych oraz wazopresyjnych. Nie ma dowodów, by którykolwiek z tych leków wpływa na działania farmakodynamiczne tazonerminy. Dotychczas nie obserwowano istotnych interakcji, jednak zawsze należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności ogólnej, na przykład gorączki, arytmii serca, wstrząsu (niedociśnienia), zespołu ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), należy podjąć ogólne leczenie podtrzymujące, a pacjenta natychmiast przetransportować do oddziału intensywnej terapii i monitorować. Zalecane są środki zwiększające objętość krwi krążącej i leki obkurczające naczynia. Może być konieczna sztuczna wentylacja w przypadku rozwoju ARDS. Należy stale monitorować czynność nerek i wątroby. Mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne, w szczególności leukopenia, trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia.

Obserwowano nieliczne przypadki zespołu ciasnoty przedziałów międzypowięziowych, charakteryzującego się bólem, obrzękiem i objawami neurologicznymi oraz uszkodzeniem mięśni zaatakowanej kończyny u pacjentów leczonych produktem BEROMUN. Dlatego należy monitorować

pacjentów podczas pierwszych trzech dni po ILP. W przypadku diagnozy zespołu ciasnoty przedziałów międzypowięziowych, należy rozważyć następujące leczenie:

Nacięcie powięzi wszystkich przedziałów mięśniowych zajętej kończyny,

Forsowna diureza i alkalizacja moczu, jeśli uszkodzeniu mięśni towarzyszy zwiększenie stężenia mioglobiny w surowicy krwi i moczu.

Ten produkt leczniczy zawiera do 77 mg (3,3 mmol) sodu w zalecanej dawce. Ilość tę należy brać pod uwagę u pacjentów na diecie z ograniczonym spożyciem sodu.

Opakowanie produktu leczniczego zawiera gumę lateksową, która może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Beromun - przedawkowanie

Gdy lek zostanie przypadkowo przedawkowany, należy natychmiast zakończyć zabieg ILP oraz przepłukać kończynę używając co najmniej 2 litrów dekstranu 70 we wlewie dożylnym lub płynu o podobnym działaniu (patrz także punkt 4.4).

Jeśli wystąpią objawy toksyczności ogólnej, na przykład gorączka, zaburzenia rytmu serca, wstrząs (niedociśnienie), zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS) należy podjąć ogólne środki zapobiegawcze i natychmiast umieścić pacjenta w oddziale intensywnej terapii i monitorować. Zalecane są płyny zwiększające objętość krwi krążącej oraz substancje obkurczające naczynia. Jeśli rozwinie się zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, może być wymagane sztuczne oddychanie wspomagane. Powinno się dokładnie monitorować czynność nerek i wątroby. Mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne, w szczególności leukopenia, trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia.

Obecnie nie jest dostępna specyficzna odtrutka na tazonerminę. Leczenie z użyciem przeciwciała anty-TNF α nie jest zalecane.

Więcej informacji na temat przedawkowania melfalanu znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego melfalanu.