Atazanavir Teva - dawkowanie
Dawkowanie
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii
zakażenia HIV.
Dorośli: zalecana dawka produktu Atazanavir
Teva kapsułki wynosi 300 mg, raz na dobę z rytonawirem w dawce
100 mg, raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako
środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru.
Dzieci i młodzież
Dzieci (od 6 do mniej niż 18 lat): U dzieci dawkę
produktu Atazanavir Teva kapsułki ustala się zależnie od masy
ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna
przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu
Atazanavir Teva muszą być podawane z rytonawirem w czasie
posiłku.
Tabela 1.: Dawka produktu
Atazanavir Teva kapsu ł ki z
rytonawirem u dzieci (od 6 do 18 lat)
Masa cia ł a (kg)
Jednorazowa dawka dobowa Jednorazowa dawka dobowa
Atazanavir Teva rytonawiru a
od 15 do mniej niż 20150 mg100
b od 20 do mniej niż 40200 mg100 co najmniej 40300
mg100
|
a Rytonawir w postaci kapsu
ł ek, tabletek lub roztworu do
picia.
b U dzieci o masie ciała od 15 do 20 kg,
które nie mogą połknąć kapsułek ani tabletek rytonawiru, można
stosować rytonawir roztwór do picia, w dawce nie mniejszej niż 80
mg i nie większej niż 100 mg.
Dostępne dane nie uzasadniają stosowania produktu Atazanavir
Teva w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru u dzieci ważących
mniej niż 15 kg.
Dzieci (poniżej 6 lat): Nie określono dotychczas
bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego
Atazanavir Teva u dzieci w wieku od 3 miesi
ęc y do 6 lat. Aktualne dane przedstawiono
w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Produktu leczniczego Atazanavir Teva nie należy stosować u dzieci w
wieku poniżej 3 miesięcy, ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza
biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych
mózgu.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: nie ma
konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych
hemodializie nie zaleca si ę stosowania
produktu Atazanavir Teva i rytonawiru.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby: Atazanavir Teva
z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniem czynności
wątroby. Atazanavir Teva z rytonawirem powinien być stosowany z
zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniem
czynności wątroby. Produktu Atazanavir Teva nie wolno stosować u
pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności
wątroby.
Ciąża i okres poporodowy
W drugim i trzecim trymestrze ciąży:
Atazanavir Teva w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może
nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy
działanie atazanawiru lub całego schematu może być osłabione z
powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone
oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek w ciąży, można
rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug
Monitoring ) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.
Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na
atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o
których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np.
tenofowir lub antagoniści receptora H 2 ).
• Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru lub
antagonisty receptora H 2 , można rozważyć zwi
ę kszenie dawki produktu Atazanavir Teva do
400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia
leku.
• Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir
Teva z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno
tenofowir, jak i antagonistę receptora H 2 .
W okresie poporodowym:
Po mo ż liwym zmniejszeniu ekspozycji na
atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir
może zwiększyć się w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po
porodzie.Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle obserwować w
kierunku wystąpienia działań niepożądanych.
W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie
są takie same, jak dla pacjentek nie
będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego
stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na
ekspozycję na atazanawir.
Sposób podawania : stosować doustnie. Kapsułki należy
połykać w całości.
Atazanavir Teva - przedawkowanie
D oś wiadczenie z ostrym przedawkowaniem
atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali
jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących
działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej
ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną
zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej
(niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności
wątroby) lub wydłużenie odstępu PR.
Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na
postępowaniu objawowym oraz kontroli podstawowych czynności
życiowych, elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego
pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty
atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie
żołądka. Można podać aktywowany węgiel, aby wspomóc usuwanie niewch
ł oni ę tego leku.
Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania atazanawiru.
Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże
się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była
przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.
Atazanavir Teva - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję
pomocniczą.
Stosowanie u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością
wątroby.
Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Teva z symwastatyną
lub lowastatyną jest przeciwwskazane.
Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z produktem
Atazanavir Teva, podawanym jednocześnie z małą dawką
rytonawiru.
Stosowanie inhibitora PDE5, syldenafilu, w leczeniu tylko
płucnego nadciśnienia tętniczego jest przeciwwskazane .Skojarzone
stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.
Produktu Atazanavir Teva z rytonawirem nie wolno stosować z
lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i
mają wąski indeks terapeutyczny (np. kwetiapina, alfuzosyna,
astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl,
triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w
przypadku pozajelitowego podania midazolamu, ), alkaloidy z grupy
ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina,
ergonowina, metyloergonowina) .
Atazanawiru nie wolno stosować z preparatami zawierającymi ziele
dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )
Atazanavir Teva - działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu
bezpiecze ń stwa
Pod względem bezpieczeństwa stosowania, atazanawir był oceniany
w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w
kontrolowanych badaniach klinicznych, u 1806 doros
ł ych pacjentów otrzymujących atazanawir w
dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania
leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania
leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i
rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu
trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania
leczenia wynoszącym 108 tygodni).
Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej
bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia
atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy
otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do
tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i
rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.
U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na
dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz
na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo
często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami
leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy
NRTIs były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U
pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z
rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki
wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w
okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
b.
Tabelaryczny wykaz
dzia ł a ń niepo
żąda
nych
Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o
dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i
doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania
działań niepożądanych określona jest według następujących ustaleń:
bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często
(≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo
rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej
częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia układu niezbyt często: nadwrażliwość
immunologicznego:
Zaburzenia metabolizmu i niezbyt często: cukrzyca
a , hiperglikemia a,b , zmniejszenie
odżywiania: masy ciała, zwiększenie masy ciała,
jadłowstręt, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne: niezbyt często: depresja,
dezorientacja, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwyk
ł e sny
Zaburzenia uk ł adu
nerwowego: cz ęs to: bóle g
ł owy;
niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, niepamięć,
zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka: cz ęs to: za
ż ó ł cenie
twardówki
Zaburzenia serca: niezbyt często: torsades de
pointes a
rzadko: wydłużenie odstępu QTc
a , obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często: nadciśnienie
tętnicze
Zaburzenia uk ł adu
oddechowego, niezbyt cz ęs to: duszno
ść klatki piersiowej i
śródpiersia:
Zaburzenia żołądka i jelit:
Zaburzenia w ą troby i dróg
żółciowych:
często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności,
dyspepsja;
niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej
żołądka, wzdęcie, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w
jamie ustnej
często: żółtaczka;
niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa a
, zastój
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
żółci a ; rzadko: hepatosplenomegalia, zapalenie
woreczka żółciowego a
często: wysypka;
niezbyt często: rumień wielopostaciowy a,b ,
toksyczne wykwity skórne a,b , zespół wysypki polekowej
z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) a,b , obrzęk
naczynioruchowy a , pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko:
zespół Stevensa-Johnsona a,b , wysypka
pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń
krwionośnych
Z aburzenia mięśniowo-szkieletowe niezbyt często:
zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; i tkanki łącznej:
rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg niezbyt często: kamica
nerkowa a , krwiomocz, białkomocz, moczowych:
częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek;rzadko: ból nerek
Zaburzenia uk ł adu
rozrodczego i niezbyt cz ęs to:
powi ę kszenie gruczo
ł ów sutkowych u piersi: mężczyzn
(ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w często: zespół
lipodystrofii b , zmęczenie; miejscu podania:
niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie,
gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu
a Te dzia
ł ania niepo
żąda ne zosta
ł y stwierdzone w trakcie obserwacji
po wprowadzeniu leku do obrotu, a nie stwierdzono ich w badaniach
klinicznych atazanawiru. Częstości oszacowano na podstawie
obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów
poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych,
kontrolowanych i innych dost ę
pnych badaniach klinicznych (n = 2321).
b. W celu uzyskania
dokładniejszych danych patrz punkt c. Opis wybranych działań
niepożądanych.
c. Opis wybranych działań niepożądanych
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem
odporności na początku stosowania złożonej terapii
przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą
wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny
oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób
autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak
czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się
ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z
ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną
przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu
przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral
therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest
nieznana.
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe było związane z
redystrybucją tkanki tłuszczowej w organizmie pacjentów zakażonych
wirusem HIV (lipodystrofia), włączając utratę podskórnej tkanki
tłuszczowej obwodowej i w obrębie twarzy, zwiększenie ilości
tłuszczu wewnątrz jamy brzusznej i trzewiach, przerost piersi i
odkładanie się tłuszczu na powierzchni grzbietowo- szyjnej (kark
bawoli).
Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego łączy
się z występowaniem zaburzeń metabolicznych, takich jak
hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę,
hiperglikemia i zwiększenie stężenia kwasu mlekowego w
surowicy.
Wysypka i zespoły związane
W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą
wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się
plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od małego do
umiarkowanego.
Podczas stosowania produktu atazanawir zgłaszano występowanie
zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego,
toksycznych wykwitów skórnych oraz zespo ł
u wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi
(DRESS).
Nieprawid ł
ow oś ci w badaniach
laboratoryjnych
W grupie pacjentów stosuj ą cych
schematy leczenia zawieraj ą ce
atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej
opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było
zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej
głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej
(niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Stopień 3
lub 4 zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej zanotowano u 37%
(6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300
mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres
średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w
surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. Wśród
wcześniej nie leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w
dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą
czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia
bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów.
Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu
klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2%
pacjentów otrzymuj ą cych schematy leczenia
zawieraj ą ce atazanawir i więcej niż jeden
lek z grupy NRTIs były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
(7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej/
aminotransferazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (AlAT/SGPT)
(5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%),
zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy
asparaginianowej/ aminotransferazy glutamino –
szczawianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy
(3%).
U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne
zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu
stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny ca
ł kowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3
do 4.
d. Dzieci i m ł
odzie ż
W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 18 lat
średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil
bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do
obserwowanego u doros ł ych. U dzieci
stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia
pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących
atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było
zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień
3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.
e.
Inne szczególne
populacje
Pacjenci ze
współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i
(lub) C
177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400
mg raz na dobę i 97 spośród
655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na
dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, było zakażonych
równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze
współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie
aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów
bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano
różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u
pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby.
Częstość wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub
zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze
współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru
porównywanych innych schematów leczenia.
Zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu
leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie
stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby
należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21
309/e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi
odpowiedzialnemu.
Komentarze