Adriblastina R.D.

Adriblastina R.D. - dawkowanie

Droga podania: dożylna, do pęcherza moczowego, dotętnicza.

Doksorubicynę podaje się zazwyczaj w postaci wlewów dożylnych. Wskazane może być również podawanie dopęcherzowe i dotętnicze. Roztwór doksorubicyny jest nieaktywny po podaniu doustnym, nie powinien być także podawany domięśniowo lub dokanałowo.

Podanie dożylne (iv.)

Całkowita dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi).

Doksorubicynę należy podawać we wlewie dożylnym w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy przez okres nie krótszy niż 3 minuty i nie dłuższy niż 10 minut w celu ograniczenia ryzyka zakrzepicy lub wynaczynienia pozażylnego. Nie zaleca się podawania produktu w szybkich wstrzyknięciach dożylnych (bolus) ze względu na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi.

Schematy ze standardową dawką początkową

W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecana standardowa dawka początkowa w jednym cyklu u dorosłych wynosi 60-90 mg/m² powierzchni ciała. Całkowita dawka początkowa w jednym cyklu może zostać podana w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej w ciągu 3 kolejnych dni lub w 1. i 8. dniu cyklu. W przypadku prawidłowego ustępowania objawów toksycznego działania produktu (dotyczy to zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej) każdy cykl leczenia należy powtarzać co 3-4 tygodnie. Wykazano, że skuteczne jest również podawanie doksorubicyny według schematu 10-20 mg/m² pc. raz na tydzień. W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o potencjalnie podobnej toksyczności zalecana dawka w jednym cyklu wynosi od 30 do 60 mg/m² pc.

Leczenie uzupełniające u pacjentek z rakiem piersi

W dużym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach Narodowego Projektu Leczenia

Uzupełniającego Raka Piersi i Jelita (ang. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-15 z udziałem pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania z przerzutami do węzłów chłonnych (patrz punkty 4.8 i 5.1) stosowano schemat leczenia skojarzonego AC (doksorubicyna 60 mg/m² pc. i cyklofosfamid 600 mg/m² pc.), podawanego dożylnie w 1. dniu każdego z 21-dniowych cyklów leczenia. Zastosowano cztery cykle.

Modyfikacje dawki

Niewydolność wątroby

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z następującymi wynikami badań biochemicznych w osoczu:

− bilirubina od 1,2 do 3 mg/dl: 50% zalecanej dawki początkowej

− bilirubina > 3 mg/dl: 25% zalecanej dawki początkowej

Doksorubicyny nie należy podawać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Inne szczególne populacje 

Można rozważyć zastosowanie zredukowanych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami u pacjentów, którzy byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii, dzieci, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów otyłych lub pacjentów z naciekami nowotworowymi w szpiku kostnym.

Podanie dopęcherzowe

Produkt ADRIBLASTINA R.D. można stosować dopęcherzowo w leczeniu powierzchownych guzów pęcherza moczowego lub w ramach profilaktyki w celu zapobiegania nawrotom po resekcji przezcewkowej. Podanie dopęcherzowe nie jest właściwe w leczeniu guzów inwazyjnych, które penetrują do warstwy mięśniowej ściany pęcherza moczowego. Zaleca się podanie we wlewce dopęcherzowej dawki 30–50 mg w 25–50 ml roztworu soli fizjologicznej. W przypadku wystąpienia miejscowej toksyczności (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego) dawkę należy podać w 50– 100 ml roztworu soli fizjologicznej. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca.

Produkt ADRIBLASTINA R.D. należy podawać we wlewce za pomocą cewnika i utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. Po dopęcherzowym podaniu wlewki pacjent powinien zmieniać pozycję ciała (obracać się), w celu zapewnienia odpowiedniego kontaktu błony śluzowej pęcherza moczowego z roztworem. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjenta należy poinformować, aby nie przyjmował żadnych płynów w okresie 12 godzin przed wlewem. Pacjenta należy również poinformować, aby pod koniec wlewu opróżnił pęcherz.

Podanie dotętnicze

W celu zapewnienia wysokiej aktywności miejscowej przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności układowej produkt ADRIBLASTINA R.D. może być podawany dotętniczo. Ze względu na fakt, że ten sposób podania jest potencjalnie niebezpieczny i może prowadzić do rozsianej martwicy perfundowanej tkanki, podanie dotętnicze powinni wykonywać wyłącznie lekarze posiadający odpowiednie doświadczenie w stosowaniu tej techniki. 

Pacjenci mogą otrzymywać wlew do głównej tętnicy wątrobowej w dawce 30 do 150 mg/m² pc. w odstępach czasu od 3 tygodni do 3 miesięcy, przy czym wyższe dawki mogą być podawane wyłącznie przy zapewnieniu jednoczesnej zewnątrzustrojowej eliminacji. Produkt ADRIBLASTINA R.D. w mniejszych dawkach można podawać jednocześnie z olejem jodowanym.

Adriblastina R.D. - środki ostrożności

Produkt ADRIBLASTINA R.D. powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego.

Leczenie produktem ADRIBLASTINA R.D. można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia.

Klirens układowy produktu ADRIBLASTINA R.D. jest zmniejszony u pacjentów otyłych (> 130% prawidłowej masy ciała).

Czynność serca

Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się zdarzeniami wczesnymi (ostrymi) lub późnymi.

Zdarzenia wczesne (ostre)

Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takich jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T. Opisywano także tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Działania te zazwyczaj nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną.

Zdarzenia późne

Opóźniona kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późniejszej fazie leczenia produktem ADRIBLASTINA R.D. lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano także powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki w dolnych partiach ciała, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne produktu ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA R.D. należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowana z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.

Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1%–2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m² pc., powoli wzrasta przy zwiększeniu całkowitej dawki skumulowanej do 450–550 mg/m² pc. Przy dawkach większych niż 450–550 mg/m² pc. ryzyko zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie; dlatego też nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m² pc.

Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowonaczyniowa, wcześniejsza lub stosowana równocześnie radioterapia na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab). Nie należy podawać antracyklin, w tym doksorubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. Upacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni i lek może utrzymywać się w krwiobiegu do 27 tygodni. Dlatego należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 27 tygodni od zakończenia podawania trastuzumabu, jeżeli jest to możliwe. W przypadku zastosowania antracyklin przed upływem tego czasu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Kardiotoksyczność po zastosowaniu produktu ADRIBLASTINA R.D. może wystąpić także przy mniejszych dawkach skumulowanych niezależnie od tego, czy występują czynniki ryzyka, czy też nie.

Dzieci i młodzież są szczególnie narażone na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności po podaniu produktu ADRIBLASTINA R.D. U kobiet ryzyko to może być większe niż u mężczyzn. Zaleca się okresowe wykonywanie kontrolnych badań serca w celu monitorowania tych działań.

Prawdopodobnie toksyczność produktu ADRIBLASTINA R.D. i innych antracyklin lub antracenedionów sumuje się.

Toksyczność hematologiczna 

Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych ADRIBLASTINA R.D. może powodować supresję szpiku. Przed każdym cyklem leczenia produktem ADRIBLASTINA R.D. oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem. Głównym hematologicznym działaniem toksycznym produktu ADRIBLASTINA R.D. jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działanie toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów w większości przypadków wraca do normy do dnia 21. Może także wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiej supresji szpiku należą gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka 

U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane jednocześnie ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, jednocześnie z radioterapią, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1–3 lata.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego 

Produkt ADRIBLASTINA R.D.może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia. 

U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, otrzymujących polichemioterapię składającą się z doksorubicyny i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy. Może prowadzić to do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych.

Czynność wątroby 

Główną drogą eliminacji produktu ADRIBLASTINA R.D. jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA R.D. oraz w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny produkt może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jego ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek. Nie należy podawać produktu ADRIBLASTINA R.D. pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Działania w miejscu wstrzyknięcia

W wyniku wstrzyknięcia do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.

Wynaczynienie

Wynaczynienie produktu ADRIBLASTINA R.D. podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas podawania dożylnego produktu ADRIBLASTINA R.D. wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew.

Zespół lizy guza

Produkt ADRIBLASTINA R.D. może indukować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu produktu (zespół lizy guza). Po leczeniu początkowym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Inne 

Produkt ADRIBLASTINA R.D. może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby).

Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, w trakcie stosowania produktu ADRIBLASTINA R.D. zgłaszano powikłania, takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowozatorowe, w tym zatorowość płucna, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.

Produkt ADRIBLASTINA R.D. zawiera laktozę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z nietolerancją niektórych cukrów.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące innych dróg podania produktu leczniczego

Droga dopęcherzowa 

Podanie produktu ADRIBLASTINA R.D. drogą dopęcherzową może spowodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak zaburzenia oddawania moczu, wielomocz, częste oddawanie moczu w nocy, bolesne i przerywane oddawanie moczu, krwiomocz, uczucie dyskomfortu w okolicy pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).

Droga dotętnicza 

W przypadku miejscowego leczenia przerzutów do wątroby można podać produkt ADRIBLASTINA R.D. do tętnicy wątrobowej (przezcewnikowa embolizacja tętnicza). Podanie dotętnicze może spowodować (oprócz toksycznych działań układowych podobnych do obserwowanych po podaniu dożylnym doksorubicyny) owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie spowodowane refluksem leków do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie przewodów żółciowych z powodu indukowanego lekiem stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Wykorzystanie tej drogi podania leku może doprowadzić do rozległej martwicy perfundowanej tkanki.

Adriblastina R.D. - przedawkowanie